Применение для профилактики и лечения воспалительных заболеваний органов малого таза и урогенитального хламидиоза

Е.А. Ушкалова
Москва

Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) относятся к числу наиболее широко распространенных патологий в современном мире. Этим термином объединяют целый спектр воспалительных заболеваний верхнего отдела женского репродуктивного тракта, в т. ч. числе различные комбинации эндометрита, сальпингита, тубо-овариального абсцесса и тазового перитонита [1, 2]. Обычно ВЗОМТ развивается как инфекция, восходящая с шейки матки или влагалища. В большинстве случаев ВЗОМТ присутствует сальпингит [1].

Установить точную частоту и распространенность, а также диагностировать ВЗОМТ трудно в связи с частым отсутствием симптомов и разнообразием клинической картины. В США ВЗОМТ ежегодно являются причиной 2,5 млн визитов к врачу, 200 тыс госпитализаций и 100 тыс хирургических вмешательств [3]. Острый эпизод ВЗОМТ ежегодно регистрируется более чем у 1 млн американских женщин. У подростков новые случаи ВЗОМТ встречаются с частотой 2,5 % в год [4]. В России женщины с ВЗОМТ составляют 60–65 % амбулаторных гинекологических больных и до 30 % – госпитализированных [5]. В развивающихся странах ВЗОМТ обусловливают до 94 % заболеваемости, связанной с инфекциями, передающимися половым путем, частота которых, по данным ВОЗ, достигла в 1999 г. 340 млн случаев [6].

ВЗОМТ имеют полимикробную этиологию, в структуре которой преобладают возбудители, передаваемые половым путем – Neisseria gonorrhoeae (25–50 %) и Chlamydia trachomatis (25–30 %) [7]. У женщин с ВЗОМТ также выделяются Peptococcus, Peptostreptococcus, Bacteroides,Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae и другие грамотрицательные бактерии, Streptococcus agalactiae, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium и Ureaplasma urealyticum [7, 8].

Основные факторы, способствующие и защищающие от возникновения ВЗОМТ, указаны в таблице 1.

Таблица 1. Факторы, способствующие изащищающие от возникновения ВЗОМТ [9].

Факторы	Комментарии
Возраст	Риск наиболее высок в подростковом возрасте в связи с повышенной чувствительностью переходного эпителия шейки матки
Сексуальная активность	Частота заболевания выше у лиц с высокой сексуальной активностью и большим количеством половых партнеров, а также не пользующихся постоянно барьерными контрацептивными методами
Инвазивные процедуры	Риск повышается при проведении таких терапевтических процедур, как дилатация и выскабливание, индуцированный аборт
Внутриматочные устройства	Более высокая частота ВЗОМТ отмечена у женщин, пользующихся внутриматочными устройствами, однако причинно-следственная связь остается окончательно не установленной. Новые гормональные внутриматочные контрацептивы представляются более безопасными
Пероральные контрацептивы	Прогестины обладают протективным эффектом в отношении гонококковой инфекции. Несмотря на повышенный риск инфицирования C. trachomatis, восходящая инфекция у применяющих пероральные контрацептивы наблюдается реже
Бактериальный вагиноз	Отмечена высокая степень ассоциации между бактериальным вагинозом и ВЗОМТ
Орошения	Повышение риска
Социально-экономические факторы	Нищета, ограниченный доступ к медицинской помощи и лечению повышают риск

Особая роль среди этиологических факторов ВЗОМТ, особенно у подростков и женщин молодого возраста, отводится C. Trachomatis. Этот патоген в настоящее время вышел на первое место среди всех возбудителей заболеваний, передающихся половым путем, причем частота урогенитального хламидиоза (УГХ) постоянно растет. Так, по данным ВОЗ, в 1989 г. в мире было зарегистрировано 50 млн случаев УГХ, в 1995 г. – 89 млн, а в 1999 г. – 92 млн [6, 10]. В США ежегодно регистрируется примерно 500 тыс. новых случаев этой инфекции, однако, по оценке Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), истинная частота УГХ в стране составляет 3–4 млн случаев [11]. Это связано с тем, что у 75–80 % инфицированных женщин и 50 % мужчин наблюдается бессимптомное течение заболевания [10, 11].

В России регистрация УГХ началась в 1994 г. С тех пор официальные статистические данные свидетельствуют о ежегодном удвоении числа случаев впервые установленной хламидийной инфекции [12]. Результаты опроса специалистов здравоохранения свидетельствуют о том, что в Пермской области распространенность УГХ колеблется от 5 до 50 %; в Тверской области он выявляется у 5,5 % практически здоровых лиц, а у пациентов с жалобами, обратившихся за медицинской помощью, – в 40 % случаев; в Санкт-Петербурге инфицировано от 12 до 18 женщин % [13]. Согласно официальной статистике, заболеваемость УГХ в России в 2–3 раза выше, чем гонореей [14].

C. trachomatis выявляется у 65 % женщин с симптомами цервицита или уретрита [15], у 57 % – страдающих бесплодием [10] и у 87 % – с невынашиванием беременности [10]. При отсутствии специфического лечения примерно у 40 % женщин с УГХ развиваются ВЗОМТ [11], которые в свою очередь приводят к серьезным осложнениям. К их числу относятся бесплодие, эктопическая беременность, преждевременные роды и инфекции новорожденных. Пациентки с диагнозом ВЗОМТ в 6 раз чаще, чем в популяции, страдают эндометриозом и в 10 раз чаще – хроническим болевым синдромом. Частота внематочной беременности при ВЗОМТ в 10 раз превышает таковую у женщин в целом [16]. Бесплодие после одного острого эпизода ВЗОМТ наблюдается примерно в 10 % случаев [1]. При каждом последующем эпизоде риск осложнений повышается. Так, хроническая боль в тазу наблюдается у 12 % женщин, перенесших 1 эпизод заболевания, у 30 % – перенесших 2 эпизода и у 67 % – перенесших 3 и более эпизодов [2] Повторные эпизоды ВЗОМТ ассоциируются с 4–6-кратным повышением риска необратимого повреждения труб [17]. Ежегодные экономические затраты, связанные с ВЗОМТ, составляют в США 4,2 млрд долл. [18].

Таким образом, широкое распространение урогенитальной хламидийной инфекции и ВЗОМТ, их серьезные последствия для здоровья матери и ребенка диктуют необходимость активного выявления и лечения больных женщин и их половых партнеров. С целью предотвращения отдаленных последствий ВЗОМТ терапию следует начинать как можно раньше [19, 20]. Большое значение для профилактики ВЗОМТ имеет выявление и лечение гонореи и УГХ. Следует отметить, что отрицательные результаты эндоцервикального скрининга не исключают возможность инфицирования N. gonorrhoeae и C. trachomatis верхних отделов репродуктивного тракта [2].

Большинство больных ВЗОМТ могут лечиться в амбулаторных условиях, поскольку примерно в 60 % случаев наблюдается субклиническое течение заболевания, в 36 % – легкое или среднетяжелое и лишь в 4 % – тяжелое [1]. Основаниями для госпитализации женщин с ВЗОМТ являются [2]:

невозможность исключения патологии, требующей неотложного хирургического вмешательства, например острого аппендицита;

беременность;

отсутствие ответа на пероральную антимикробную терапию или неспособность больной выполнять или переносить амбулаторный пероральный режим лечения;

тяжесть состояния, тошнота, рвота, высокая температура;

тубо-овариальный абсцесс или подозрение на него;

иммунодефицит

Спектр действия антибактериальных препаратов или их комбинаций, назначаемых для лечения ВЗОМТ, должен включать большинство потенциальных возбудителей и, прежде всего C. trachomatis и N. gonorrhoeae. В рекомендациях CDC предлагаются два режима терапии (парентеральные) для госпитализированных больных ВЗОМТ и два режима (преимущественно пероральные) для амбулаторных пациенток (табл. 2). Эффективность пероральных и парентеральных режимов была продемонстрирована во многих рандомизированных исследованиях. Работ по непосредственному сравнению пероральных и парентеральных режимов не проводилось. В случаях, когда лечение начинают с парентерального введения антибиотиков, через 24 часа после улучшения состояния пациентку можно переводить на пероральную терапию.

Таблица 2. Режимы лечения ВЗОМТ [2]

Режимы		Основные препараты	Дополнительные препараты
Для госпитализированных больных	A	Цефотетан 2 г в/в каждые 12 часов или цефокситин 2 г в/в каждые 6 часов *	Доксициклин 100 мг в/в или внутрь каждые 12 часов **
	B	Клиндамицин 900 мг в/в каждые 8 часов	Нагрузочная доза гентамицина 2 мг/кг в/в или в/м, затем поддерживающая доза 1,5 мг/кг каждые 8 часов (или однократная поддерживающая доза 7 мг/кг)
Для амбулаторных больных	A	Офлоксацин 400 мг внутрь 2 раза в сутки или левофлоксацин 500 мг внутрь в течение 14 дней	Метронидазол 500 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 14 дней
	B	Цефтриаксон 250 мг в/м однократно или цефокситин однократно 2 г в/м одновременно с однократной дозой пробеницида 1 г внутрь или другой цефалоспорин III поколения (например, цефтизоксим или цефотаксим)	Доксициклин 100 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 14 дней ± метронидазол 500 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 14 дней

* Поскольку в России цефотетан и цефокситин не используются, их рекомендуют заменять другими препаратами с сильной антианаэробной активностью, в частности, ингибиторозащищенными пенициллинами.
** Доксициклин по возможности следует назначать внутрь, так как инфузия препарата болезненна. Биодоступность доксициклина одинакова при пероральном и внутривенном введении. При тубоовариальном абсцессе часто вместе с доксициклином для усиления антианаэробной активности используют клиндамицин или метранидазол.

В нескольких недавних исследованиях была показана эффективность азитромицина в лечении инфекций верхних отделов репродуктивного тракта, однако эксперты считают, что еще недостаточно доказательных данных для его включения в режимы терапии ВЗОМТ В то же время азитромицин рассматривается в качестве основного препарата для лечения УГХ и является эффективным средством профилактики ВЗОМТ.

В течение многих лет стандартной терапией УГХ считался недельный курс доксициклина, однако этот режим терапии имеет существенные недостатки. Прежде всего, озабоченность вызывает недостаточная приверженность пациентов лечению [21]. Во-вторых, широкое многолетнее применение тетрациклинов привело к росту устойчивости к ним возбудителей распространенных заболеваний. Кроме того, тетрациклины противопоказаны многим категориям больных, например, детям и беременным и кормящим грудью женщинам.

Азитромицин лишен вышеперечисленных недостатков доксициклина. Важно подчеркнуть, что для лечения УГХ его можно применять в однократной дозе (1 г), эффективность которой была доказана не менее чем в 3 сравнительных клинических исследованиях с 7-дневным курсом доксициклина (по 100 мг 2 раза в сутки), в которых участвовали от 86 до 510 пациентов [22–24]. Эффективность азитромицина по результатам клинических исследований составила 91–97 % [25].

Непосредственное сравнение однократной дозы азитромицина и недельного курса лечения доксициклином у больных с хламидийными инфекциями проводилось еще, по крайней мере, в 7 рандомизированных исследованиях [26–32], в которых также была продемонстрирована сопоставимуа эффективность этих режимов. В мета-анализе клинических исследований показано, что однократная доза азитромицина не уступает недельному курсу доксициклина и по показателю эрадикации возбудителя (94,9 против 95,9 %) [33].

В России Сумамед (азитромицин) успешно применяется в течение многих лет как для лечения острого неосложненного УГХ (1 г однократно), так и для лечения осложненного, длительно протекающего УГХ в курсовой дозе 3 г (по 1 г с интервалом в 7 дней на протяжении трех последовательных недель). 

Большее удобство применения азитромицина для больных и возможность контроля за приемом однократной дозы со стороны медицинского персонала позволяют обеспечить практически 100 %-ное соблюдение режима лечения [34]. К преимуществам азитромицина перед доксциклином относятся также лучший профиль побочных эффектов, возможность применения у подростков и беременных женщин. Более того, согласно результатам фармакоэкономического исследования, проведенного CDC в США, более высокая стоимость азитромицина по сравнению с доксициклином компенсируется снижением затрат, связанных с ВЗОМТ, хронической болью в тазу, эктопической беременностью и бесплодием Применение азитромицина у женщин с отсутствием симптомов заболевания, но положительными результатами теста на хламидии позволяло сэкономить в 4 раза больше средств по сравнению со стоимостью лечения. Азитромицин являлся затратно-эффективной альтернативой доксициклину в случае, если приверженность терапии последним не превышала 80 % [35].

Меньшая частота побочных эффектов азитромицина по сравнению с эритромицином (препарат выбора для терапии хламидийной инфекции при беременности) и удобство его применения в однократной дозе способствуют тому, что все большее число врачей назначают его беременным женщинам с неосложненным УГХ [21]. Результаты Кокрановского обзора позволяют считать, что однократная доза препарата лучше переносится беременными, чем 7–14-дневный курс лечения эритромицином [36], однако в клинических рекомендациях азитромицин рассматривается как альтернативное средство в период гестации. Эксперты считают, что необходимо проведить длительные крупномасштабные исследования, направленные на изучение безопасности азитромицина у данной категории больных Азитромицину рекомендуют отдавать предпочтение перед доксициклином у пациентов, которые испытывают трудности с соблюдением режима лечения, прежде всего у подростков [2]

Таким образом, в настоящее время азитромицин является препаратом выбора для лечения УГХ у небеременных женщин и альтернативным средством для лечения этого заболевания в период беременности. Он также играет важную роль в профилактике ВЗОМТ.

Перспективным представляется включение Сумамеда в схемы лечения ВЗОМТ в связи с регистрацией в России лекарственной формы для парентерального введения Этот препарат активен в отношении основных возбудителей заболевания, обеспечивает быстрое создание терапевтической концентрации в очаге воспаления, а также оказывает иммуномодулирующее действие, повышающее неспецифическую иммунологическую реактивность организма. Наличие у Сумамеда лекарственных форм для перорального и  парентерального введения позволяет использовать ступенчатую терапию, что, в свою очередь, способствует снижению экономических затрат и повышению качества жизни больной в период лечения.

Имеющиеся данные позволяют предположить, что результаты дальнейших исследований позволят расширить показания к применению в гинекологии.

РЕФЕРАТ

Применение азитромицина для профилактики и лечения воспалительных заболеваний органов малого таза и урогенитального хламидиоза

Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) относятся к числу наиболее широко распространенных патологий. Особое значение среди этиологических факторов ВЗОМТ, особенно у подростков и женщин молодого возраста, принадлежит урогенитальному хламидиозу (УГХ). При отсутствии специфического лечения примерно у 40 % женщин с УГХ развиваются ВЗОМТ, которые, в свою очередь, приводят к серьезным осложнениям, таким как бесплодие, эктопическая беременность, преждевременные роды и инфекции новорожденных. Рассматриваются современные подходы к лечению ВЗОМТ и УГХ. Подчеркивается, что, наряду с доксициклином, азитромицин является основным препаратом для лечения УГХ у небеременных женщин, что делает его эффективным средством профилактики ВЗОМТ. К преимуществам азитромицина перед доксициклином относятся большее удобство применения и лучший профиль безопасности. У беременных женщин с хламидийной инфекцией азитромицин может быть альтернативой эритромицину.

Литература
1.       Westrom L, Eschenbach D. Pelvic inflammatory disease. In: Holms KK, Mardh P, Sparling PF et al, eds Sexually Transmitted Diseases, 3rd edn. Chap 58, pp 783–810. New York, USA, McGraw Publishers, 1999.
2.       Centers for Disease Control and Prevention Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines. MMWR 2002;51(RR-6):48–52.
3.       2001 UpToDate.www.uptodate.com,Vol. 9
4.       Cromwell PF, Risser WL, Risser JM. Prevalence and incidence of pelvic inflammatory disease in incarcerated adolescents. Sex Transm Dis 2002;29:391–96.
5.       Савельева Г.М., Антонова Л.В. Острые воспалительные заболевания внутренних половых органов женщин.  М., 1987, 160 с.
6.       Donovan B. Sexually transmissible infections other than HIV. Lancet 2004;363:545–56.
7.       Гомберг М.А. Современное лечение неосложненной урогенитальной хламидийной инфекции // Клиническая микробиология и антимикробная терапия. 2000. № 2 (17).
8.       Eissa MAH, Cromwell PF. Diagnosis and Management of Pelvic Inflammatory Disease in Adolescents. J Pediatr Health Care 2003;17:145–47.
9.       Patel DR. Management of pelvic inflammatory disease in adolescents. Indian J Pediatr 2004;71:845–47.
10.    Прилепская В.Н., Абуд И.Ю. Хламидийная инфекция в акушерстве и гинекологии // РМЖ. 1998. № 5.
11.    Marra F, Marra CA, Patrick DM. Cost effectiveness analysis of azithromycin and doxycycline for Chlamydia trachomatis infection in women: A Canadian perspective. Inf Dis Med Microbiol 1997;8:202–08.
12.    Мавров И.И. Оценка эффективности доксициклина моногидрата при лечении больных мочеполовым хламидиозом // Consilium-Medicum 2004. T. 6. № 7.
13.    Васильев М.М. Диагностика и лечение урогенитальной хламидийной инфекции. 20/06/2004.http://urology.com.ua/modules.php?name=News&file=article&sid=592
14.    Машкиллейсон, Гомберг М.А., Соловьев А.М. К проблеме урогенитального хламидиоза // Заболевания, передающиеся половым путем. 1995. № 5. С. 28–33.
15.    Kent GP, Harrison HR, Dphil MD, et al. Screening for Chlamydia trachomatis infection in a sexually transmitted disease clinic: comparison of diagnostic tests with clinical and historical risk factors. Sex Transm Dis 1988;15:51–56.
16.    Buchan H, Vessey M, Goldacre M, Fairweather J. Morbidity following pelvic inflammatory disease. Br J Obstet Gynaecol 1993;100:558–62.
17.    Hillis SD, Owens LM, Marchbanks PA, Amsterdam LF, MacKenzie WR. Recurrent chlamydial infections increase the risks of hospitalization for ectopic pregnancy and pelvic inflammatory disease. Am J Obstet Gynecol 1997;176:103–07.
18.    Pletcher J, Slap G. Pelvic inflammatory disease. Pediatr Rev 1998;19:363–67.
19.    Beigi RH, Wiesenfeld HC. Pelvic inflammatory disease: new diagnostic criteria and treatment. Obstet Gynecol Clin North Am 2003;30:777–93.
20.    Ross JD. Pelvic inflammatory disease: how should it be managed? Curr Opin Infect Dis 2003;16:37–41.
21.    Adimora AA. Treatment of Uncomplicated Genital Chlamydia trachomatis Infections in Adults. Clin Infect Dis 2002;35:S183–86.
22.    Martin DH, Mroczdowski TF, Dalu Z, et al. A controlled trial of a single dose of azithromycin for the treatment of chlamydial urethritis and cervicitis. N Engl J Med 1992;327:921–25.
23.    Thorpe EM, Stamm WE, Hook EW, et al. Chlamydial cervicitis and urethritis: single dose treatment compared with doxycycline for seven days in community based practises. Genitourin Med 1996;72:93–97.
24.    Nilsen A, Halsos A, Johansen A, et al. A double blind study of single dose azithromycin and doxycycline in the treatment of chlamydial urethritis in males. Genitourin Med 1992;68:325–27.
25.    Weber JT, Johnson RE. New treatments for Chlamydia trachomatis genital infection. Clin Infect Dis 1995;20(suppl. 1):66–71.
26.    Steingrimsson et al. J Antimicrob Chemother 1990;25(suppl. A):109–14.
27.    Whatley et al. Int J STD & AIDS 1991;2:248–51.
28.    Hammerschlag et al. Ped Pharmacol Ther 1993;122:961–65.
29.    Lauharanta et al. J Antimicrob Chemother 1993;31(suppl. E):177–83.
30.    Lister et al. J Antimicrob Chemother 1993;31(suppl. E):185–92.
31.    Steingrimsson et al. Sex Trans Dis 1994;21;43–46.
32.    Stamm et al. JAMA 1995;274:545–49.
33.    Lau C-Y, Qureshi AK. Azithromycin versus doxycycline for genital Chlamydial infections: A meta-analysis of randomised clinical trials. Sex Transm Dis 2002;29:497–502.
34.    Petitta ABS, Hart SM, Bailey EM. Economic Evaluation of Three Methods of Treating Urogenital Chlamydial Infections in the Emergency Department. Pharmacotherapy 1999;19:648–54.
35.    Haddix AC, Hillia SD, Kassler WJ. The cost effectiveness of azithromycin for chlamydia trachomatis infections in women. Sex Transm Dis 1995;22:274–80.
36.    Brocklehurst P, Rooney G. Interventions for treating genital chlamydia trachomatis infection in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD000054.

Сумамед® -