Опубликовано в журнале:
Клиническая фармакология и терапия »» 2004.05

Азитромицин (Сумамед): лекарственная форма для внутривенного введения

А.И.Синопалыников, И.А.Гучев
Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, г. Москва,
Военный госпиталь, г. Смоленск

АЗИТРОМИЦИН — полусинтетический 15-членный азалид, полученный путем изменения агликонового кольца эритромицина. В результате химической модификации препарат приобрел свойства, отличающие его от эритромицина, а именно, кислотоустойчивость, наибольшую степень проникновения в ткани, минимальное влияние на моторику желудочно-кишечного тракта.

Механизм действия

Механизм действия азитромицина, как и других макролидов, а также линкосамидов и стрептограмина В (так называемая MLSB группа антибиотиков) заключается в обратимом связывании с различными доменами каталитического пептидил-трансферазного центра 50S субъединицы рибосом чувствительных микроорганизмов. В результате этого нарушаются процессы транслокации и транспептидации, преждевременно отщепляется растущая тРНК-полипептидная цепочка и прекращается сборка белковой молекулы. Обычно макролиды описываются как бактериостатические антибиотики, однако в определенных условиях, зависящих от концентрации препарата, размеров инокулюма, рН среды и других факторов, может наблюдаться бактерицидное действие азитромицина в отношении Haemophilus influenzae.

Постантибиотический и суб-МПК эффекты. Эффективность азитромицина зависит не только от бактерицидного/бактериостатического действия, но и от постантибиотического (ПАЭ) и суб-МПК эффектов. Клинически значимый ПАЭ антибиотика отмечен в отношении Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae и Legionella pneumophila [1,2]. Суб-МПК эффект заключается в подавлении роста микроорганизмов при воздействии антибиотика в концентрации ниже МПК. Показано, в частности, что данный эффект приводит к утрате отдельными штаммами стрептококков, стафилококков и гемофильной палочкой адгезивных свойств, являющихся фактором вирулентности.

Неантибактериальная активность. Уникальность макролидов состоит в том, что их терапевтическая эффективность определяется не только прямым антибактериальным действием, но и влиянием на систему неспецифической противоинфекционной защиты. Возможное клиническое значение имеет взаимодействие антибиотиков с фагоцитами, в результате которого уменьшается активность свободнорадикального окисления и выделение провоспалительных цитокинов, активируются хемотаксис, фагоцитоз и киллинг. Кроме того, макролиды обладают мембраностабилизирующей активностью, улучшают мукоцилиарный клиренс и уменьшают секрецию слизи.

Одним из основных механизмов иммуномодулирую-щего действия является изменение факторов вирулентности возбудителей. Антибиотики, ингибирующие синтез белка, вызывают изменение клеточной мембраны, характеризующееся уменьшением экспрессии белков с антифагоцитарными функциями (М-протеин), что способствует повышению фиксации СЗ компонента на бактериальной стенке, снижению потребности в опсонинах и улучшению фагоцитоза. С другой стороны, и фагоциты влияют на активность антибактериальных препаратов. Они секретируют вещества, обладающие бактерицидным действием и увеличивающие клеточную проницаемость. В результате наблюдается синергизм с препаратом и усиливается бактерицидный эффект лизоцима.

Ферменты, секретируемые фагоцитами, например, лизоцим, разрушают микроорганизм и при низких значениях рН. По-видимому, наблюдаемое in vitro снижение активности макролидов при закислении окружающей антибиотик среды (интерстиций, бронхиальный секрет, жидкость, выстилающая поверхность альвеол) не влечет за собой столь значимого снижения активности in vivo именно в результате этого феномена [3].

Спектр активности

Лекарственная форма азитромицина для внутривенного введения применяется при лечении внебольничных инфекций, вызванных чувствительными штаммами микроорганизмов: Chlamydophila pneumoniae (МПК90 0,25 мг/л), Chlamydia trachomatis (0,5 мг/л), Н. influenzae (2,0 мг/л), L. pneumophila (0,5 мг/л), Moraxella catarrhalis (<0,25 мг/л), Mycoplasma pneumoniae (<0,1 мг/л), М. hominis (4,0 мг/л), Neisseria gonorrhoeae (0,06 мг/л), Staphylococcus aureus (метициллиночувствительный — 1,0 мг/л) и 5. pneumoniae (<0,125 мг/л) и др.

Фармакодинамический эффект азитромицина различается в зависимости от вида микроорганизма. Так, антигемофильная активность антибиотика зависит от концентрации в очаге инфекции; в отношении же грамположительных возбудителей фармакодинамическая модель описывается как время-зависимая.

Резистентность

Механизмы резистентности

Модификация мишени действия в микробной клетке. Энзиматическая модификация локуса связывания макролидов в микробной клетке и снижение сродства к антибиотику в результате мутации в 23s субъединице рРНК — механизмы, определяющие наиболее высокие и клинически значимые уровни устойчивости. В процессе реализация этого механизма резистентности под действием метилазы (аденозин-№-метилтрансферазы) происходит диметилирование пептидил-трансферазы 23s субъединицы рРНК, обеспечивающей посттрансляционные информационные изменения в 50S субъединице рибосомы. В результате 14-, 15- и 16-членные макролиды, линкосамиды и стрептограмин В теряют способность к связыванию с рибосомами (MLSв-фенотип резистентности), а микроорганизм приобретает высокий уровень устойчивости (МПК>32-64 мг/л). Способностью к развитию MLSв-фенотипа резистентности обладают S. aureus, M. pneumoniae и S. pneumoniae.

Активное выведение из микробной клетки. Активное выведение препарата из микробной клетки осуществляют несколько транспортных систем. Данный механизм определяется способностью большинства грамположительных бактерий синтезировать белок, присоединяющийся к макролидам и способствующий их выведению из бактериальной клетки (М-фенотип резистентности). В результате формируется устойчивость к 14- и 15-членным макролидам, но менее выраженная (МПК 1-32 мг/л), чем при метилировании рибосом, и нередко преодолеваемая высокими концентрациями антибиотиков. Активное выведение макролидов из микробной клетки характерно для S. pneumoniae, S. pyogenes, Staphylococcus epidermidis, S. aureus.

Точечные мутации. Недавно выявленный у S. pneumoniae, Mycobacterium spp., Brachyspira hyodysenteriae, Propionobacterium spp., Bordetella pertussis, H. influenzae, Helicobacterpylori механизм устойчивости к макролидам, линкосамидам и стрептограмину В определяется точечными мутациями в V домене 23 S рРНК и генах, кодирующих синтез рибосомальных белков. Этот механизм обусловливает формирование разнообразных комбинаций резистентности вплоть до устойчивости к 16-членным макролидам и стрептограмину В при сохраненной чувствительности к 14-, 15-членным макролидам, кетолидам и линкосамидам, или умеренную устойчивость к макролидам и высокую — к кетолидам. Имеется также сообщение о мутациях в рибосомах, что ведет к развитию резистентности к линкосамидам, но повышению чувствительности к макролидам.

Инактивация. Инактивация осуществляется посредством ферментативного расщепления лактонового кольца антибиотика эстеразами, которые могут вырабатываться S. aureus, Enterobacteriaceae, Enterococcus spp. Клиническое значение данного механизма устойчивости невелико.

Эпидемиология резистентности Устойчивость микроорганизмов к азитромицину в основном (>90%) определяется двумя механизмами: активным выведением препарата из микробной клетки и модификацией мишени его действия. Результатом реализации первого механизма (М-фенотип) является относительно низкий (МПК 1-32 мг/л), а второго (МЬ8в-фенотип), как правило, высокий (МПК>32 мг/л) уровни резистентности. Характерно, что в случаях МЬ8в-фенотипа резистентности штаммы микроорганизмов нередко оказываются устойчивыми и к другим антибиотикам (пенициллину, хлорамфениколу, триметоприму/сульфаметоксазолу, тетрациклину).

Резистентность пневмококка к макролидам в России пока не представляет серьезных проблем. Так, распространенность устойчивых штаммов S. pneumoniae, согласно результатам многоцентрового исследования ПеГАС-I, составляет всего 5-6% (доминирующий механизм резистентности — активный выброс антибиотика из микробной клетки, реже — метилирование рибосом). Впервые в России выявлен случай мутации рибосомального белка L22 [4].

Клиническое значение резистентности Клиническое значение фенотипов резистентности заключается в том, что МПК для штаммов S. pneumoniae с М-фенотипом находятся в тех пределах, когда можно ожидать сохранения эффективности макролидов, создающих высокие локальные концентрации [5-7].

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры лекарственной формы азитромицина для внутривенного введения приведены в табл. 1. Во всех исследованиях отмечается высокий объем распределения антибиотика — около 33,3 л/кг, что соответствует данным, полученным при изучении пероральной формы азитромицина. Фармакокинетика азитромицина характеризуется выраженной зависимостью от рН среды, при снижении которой увеличивается ионизация, и препарат превращается в неактивные формы (оптимальный эффект антибиотика проявляется прирН>7,5) [8].

ТАБЛИЦА 1.
Фармакокинетические параметры азитромицина для внутривенного введения

	Доза, мг	Длит, инфузии, ч	Концентрация, мг/мл	Сmax мг/л	AUC, мг-ч/л	Тmax, ч	Т1/2,ч
1.	500 [31]	1	2	3,6±1,6	3,6±1,6	1-2	-
2.	500 (5 сут) [32]	3	1	1 день- 1,08±0,13; 5 день - 1,14±0,14	1 день- 1,08±0,13; 5 день - 1,14±0,14	-
3.	1000 [33] 2000 4000	2 2 2	1 1 1	3,1±0,38 6,8±2,0 9,9±0,7	3,1±0,38 6,8±2,0 9,9±0,7	1,9 1,8 1,1	64,8 72,2 69,3

Примечание: (1) и (2) повторное применение у пациентов с внебольничной пневмонией и здоровых добровольцев соответственно; (3) однократное применение у здоровых добровольцев

Распределение

Из известных антибактериальных препаратов азитромицин характеризуется наиболее высоким тканевым аффинитетом. В доступной нам литературе не удалось найти исследований, в которых бы изучалось тканевое распределение парентеральной формы антибиотика. Очевидно, оно должно соответствовать параметрам тканевого распределения лекарственной формы для приема внутрь. Максимальное накопление препарата, особенно при развитии микробного воспаления, наблюдается в легочной ткани, жидкости, выстилающей поверхность альвеол, бронхиальном секрете, слюне, миндалинах, среднем ухе, синусах, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, предстательной железе, конъюнктиве и тканях глаза, коже, желчи, уретре, матке, придатках и плаценте.

Концентрация азитромицина в моноцитах, макрофагах, фибробластах и полиморфноядерных лейкоцитах в десятки и сотни раз превышает сывороточную концентрацию. Ассоциация макролид-фагоцит особенно интересна, так как она является основой системы транспорта антибиотика в очаг воспаления. В исследовании на добровольцах, принимавших антибиотик в дозе 500 мг в течение 3 суток, Стах в полиморфноядерных лейкоцитах составила 114 мг/л (спустя 12 ч после приема последней дозы), в моноцитах — 34 мг/л (спустя 6 ч). Через 12 суток концентрация азитромицина в полиморфноядерных лейкоцитах оставалась на высоком уровне — 53 мг/л, в то время как содержание препарата в моноцитах снижалось до 1 мг/л [9]. Иная картина наблюдалась при режиме дозирования 500 мг + 250 мг 4 сут. Через 9 суток после приема последней дозы азитромицина концентрация в моноцитах превышала 20 мкг/мл, а в альвеолярных макрофагах на 7-21-е сутки удерживалась на терапевтическом уровне (80 мкг/мл) [10].

Важной характеристикой азитромицина является его выделение из фагоцитов под действием бактериальных стимулов и обратный активный захват неутилизированной части препарата. В одном исследовании было показано, что фагоцитоз S. aureus может существенно усилить высвобождение азитромицина из макрофагов (80% в течение 1 ч по сравнению с 20% при отсутствии бактериальных стимулов) [11]. Аналогичные результаты получены при стимуляции фагоцитоза зимозаном и при нейтрализации кислой среды лизосом [12]. Создаваемые высокие тканевые концентрации, существенно превышающие МПК чувствительных микроорганизмов, определяет фармакодинамические преимущества макролидов. Кроме того, накопление макролидов в лизосомах фагоцитирующих клеток формирует при эффективном слиянии фагосом и лизосом терапевтические концентрации в фаголизосомах и цитоплазме — среде обитания Chlamydia spp., Legionella spp., Mycoplasma spp. и S. aureus.

МПК90 для S. pneumoniae и Н. influenzas — наиболее вероятных возбудителей внебольничной пневмонии в Российской Федерации — составляет 0,12 и 0,5 мг/л. Важно отметить, что равновесная сывороточная концентрация азитромицина (>0,4 мг/л) поддерживается спустя 5 суток при применении привычной схемы дозирования (500 + 250 мг 4 сут) [13]. Через 24-96 ч после однократного приема 500 мг концентрация антибиотика в легочной ткани и женских половых органах сохраняется на уровне 4-8 мг/л [14].

Метаболизм

Метаболизм макролидов осуществляется в печени системой цитохрома Р450 (изоформы CYP3A, 4, 5, 7) [15]. По степени сродства к CYP3A антибиотики этого класса распределяются на 3 группы: 1) олеандомицин и эритромицин обладают наибольшим сродством к ферменту; 2) кларитромицин, мидекамицин, джосамицин и рокситромицин характеризуются слабым сродством к CYP3A; 3) при применении азитромицина, диритромицина и спирамицина конкурентного связывания с ферментом не происходит.

Азитромицин выводится из организма, главным образом, с желчью, подвергаясь кишечно-печеночной рециркуляции. Почечная экскреция неизмененного препарата составляет 5-10%. Незначительна и степень элиминации азитромицина энтероцитами. У больных почечной недостаточностью величина периода полувыведения не изменяется и коррекция режимов дозирования не требуется.

Место в антибактериальной терапии

Внебольничная пневмония

Традиционно для лечения внебольничной пневмонии используют (5-лактамы, макролиды и доксициклин. Преимущества первых очевидны при тяжелом течении заболевания, учитывая их быстрый бактерицидный эффект и активность против основного возбудителя заболевания — S. pneumoniae. Более того, едва ли не повсеместное, хотя пока и неактуальное для России распространение устойчивых пневмококков позволяет рассматривать (5-лактамы, в том числе пенициллин, в качестве основных средств терапии внебольничной пневмонии. Это связано с тем, что in vivo эти антибиотики сохраняют терапевтическую эффективность у пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей, вызванных S. pneumoniae со сниженной чувствительностью к пенициллину (МПК<4 мг/л) [16]. Ключевая роль (5-лактамов определяется также повышением роли энте-робактерий и S. aureus при тяжелой внебольничной пневмонии.

Однако этиологическая структура тяжелой и, в ряде случаев, среднетяжелой внебольничной пневмонии демонстрирует присутствие микроорганизмов, в отношении которых (5-лактамы неэффективны. К ним относятся L. pneumophila и С. pneumoniae. По данным ряда ретроспективных исследований, наибольший клинический эффект при тяжелом течении внебольничной пневмонии достигается при применении антибиотиков (комбинаций антибиотиков), активных в отношении как типичных (например, S. pneumoniae), так и "атипичных" (например, M. pneumoniae, С. pneumoniae) возбудителей. При этом отсутствие макролидов в схемах эмпирической терапии может сопровождаться увеличением числа летальных исходов, в том числе и при пневмококковой пневмонии [17 26].

В клинических исследованиях эффективность и безопасность монотерапии азитромицином в форме для внутривенного введения при тяжелой внебольничной пневмонии не изучалась. В соответствии с рекомендациями Американского торакального общества (2001 г.), парентеральная форма антибиотика может применяться

в виде монотерапии у пациентов, требующих госпитализации по поводу нетяжелой внебольничной пневмонии [18]. При этом предпочтение азитромицину следует отдавать при лечении пациентов молодого и среднего возраста при отсутствии серьезных сердечно-сосудистых и (или) бронхолегочных заболеваний, почечной или печеночной недостаточности, нарушения иммунной системы и факторов риска обнаружения резистентных возбудителей (предшествующая антибактериальная терапия в течение 3 мес, пребывание в стационаре в течение ближайших 14 суток и др.). Что же касается тяжелой внебольничной пневмонии, то согласно существующим рекомендациям, азитромицин (эритромицин или кларитромицин) должны дополнять b5-лактамы.

В табл. 2 приведены результаты изучения эффективности парентеральной формы азитромицина у пациентов с нетяжелой внебольничной пневмонией, госпитализированных в отделение общего профиля. Монотерапия азитромицином по терапевтической и бактериологической эффективности была сопоставима с применением препаратов сравнения. Лучшая переносимость, удобство дозирования и сокращение длительности антибактериальной терапии обусловили фармакоэкономическое преимущество азитромицина перед препаратами сравнения. Это подтверждается результатами исследования J. Paladino с соавт. [19]. Авторы сравнили 2 режима ступенчатой терапии — азитромицин или цефуроксим±эритромицин при нетяжелой внебольничной пневмонии. Как следует из представленных в табл. 3 результатов, применение азитромицина сопровождалось не только сокращением длительности стационарного этапа лечения, но и снижением стоимости лечения.

ТАБЛИЦА 2.
Сравнительная эффективность азитромицина в форме для внутривенного введения при лечении внеболь-ничной пневмонии и инфекций органов малого таза

Заболевание	Антибиотики	Дозирование	Уулучшение/ выздоровление, %	Бактериологическая эффективность, %		Примечание
Внебольничная пневмония				S. pneumoniae	Н. influencae
n=110[34]	Левофлоксацин	0,5 г в/в или внутрь 10 сут.	94,1	89,5	-	Пневмония, не требующая
n=114	Азитромицин +	0,5 г в/в >2 сут, затем	92,3	92,3	-	лечения в ОРИТ
		внутрь до 10 сут.
	Цефтриаксон	1 ,0 г в/в 2 сут.
n=136 [19]	Азитромицин	См. ниже	78	-	-	Открытое исследование
n=130	Цефуроксим		75	-	-
	±эритромицин
n=137 [27]	Азитромицин	0,5 г 2-5 сут., затем 0,5 г	44,5/32,9	96,8	93,8	Многоцентровое рандомизированное исследование
		внутрь до 7-10 сут.
n=131	Цефуроксим	0,75 г 3 р/д 2-5 сут, затем	42,0/32,1	92,9	72,2
	±эритромицин	0,5 г 2 р/д до 7-10 сут.
n=176 [31]	Азитромицин	0,5 г 2-5 сут., затем 0,5	86	84	82	Открытое исследование. 45% старше 65 лет, у 24% ХОБЛ, у 17% сахарный диабет, 25% по шкале PSI1 IV-V класс
		внутрь до 7-10 сут.
n=84 [34]	Азитромицин	Не приведен	59,5/28,6	94,4	96,3	Многоцентровое открытое исследование. 48% старше 65 лет, РаО2<60 мм рт. ст. у 54%, не менее 1 сопутствующего заболевания
Инфекции органов малого таза [35]			С. trachomatis, N. gonorrhoeae, M. hominis
n=73,	Азитромицин±	0,5 г в первые сут., затем	Азитро: 78,1/15,1	92,8		Многоцентровое, открытое, сравнительное исследование
n=79	метронидазол2	0,25 внутрь до 7 суток	+метро: 73,9/18,8	92,5
n=69	Доксициклин,	0,1 г внутрь 14 сут.,	73,9/18,8	94,6
	цефокситин,	2,0 г в/в однократно,
	пробеницид и	1 ,0 г внутрь однократно
	метронидазол3
n=29,	Азитромицин±	0,5 г в 1-2 сут., 0,25 г	Азитро: 58,6/41,4	100		Многоцентровое, открытое, сравнительное исследование
n=26	метронидазол3	внутрь до 7 суток	+метро: 42,3/53,8	87,5
n=24	Доксициклин+	0, 1 г внутрь 2 р/д 21 день	54,2/37,5	100
	амоксициллин/	1 ,0 г в/в 3 р/д 5 дней,
	клавуланат	затем 0,5 г внутрь 3 р/д до
		21 сут.

Примечание:
1 Индекс тяжести пневмонии (M.Fine и соавт., 1997).
2 Метронидазол 0,5 г в/в три раза в день в 1-е сутки, затем 0,4 г внутрь три раза в день 12 дней.
3 Метронидазол 0,5 г в/в или внутрь три раза в день 12 дней

ТАБЛИЦА 3.
Сравнительная фармакоэкономическая оценка режимов терапии внебольничной пневмонии с использованием азитромицина

Терапия	Нежелательные явления	Длительность стационарного лечения, дни	Стоимость* (95% ДИ)
Азитромицин (п=136) Цефуроксим ± эритромицин (п=130)	11,8% 20,7%	5,8 6,4	4104 (3874-4334) 4578 (4319-4837)
Примечание: "среднегеометрическая стоимость, доллары США. ДИ -доверительный интервал

Применение макролидов при внебольничной пневмонии должно рассматриваться и с точки зрения приемлемой эффективности терапии в условиях повсеместного нарастания резистентности потенциальных возбудителей заболевания. В последнее время появились сообщения о неэффективности терапии макролидами при внебольничной пневмонии, сопровождающейся вторичной бактериемией. В двух из упомянутых выше исследований (см. табл. 2) наблюдались 24 случая пневмококковой пневмонии с бактериемией. При этом клиническое излечение достигнуто у 19 (79%) пациентов. Среди 5 пациентов, у которых терапия была расценена как неэффективная, в 3 случаях при повторном посеве крови возбудитель не выявлялся, а в 2 случаях материал для исследования не был получен.

При обсуждении роли азитромицина в лечении внебольничной пневмонии следует упомянуть о результатах ряда исследований и мета-анализа, свидетельствуюших об очевидных преимуществах азитромицина перед (b-лактамами или комбинацией b-лактама и эритромицина у больных с нетяжелой пневмонией [20-25].

Инфекции органов малого таза

Инфекции респираторного тракта — не единственное показание к назначению парентеральной формы азитромицина. Препарат применяют также при лечении инфекций органов малого таза, в том числе ограниченного перитонита и эндометрита, вызванных С. trachomatis, N. gonorrhoeae и М. hominis. Результаты исследований указывают на сравнимую с (5-лактамами эффективность 7-дневного курса лечения азитромицином. Хотя азитромицин активен in vitro против Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp. и Clostridium petfringes, его клиническое значение при анаэробных инфекциях минимально. При подозрении на наличие анаэробной инфекции препарат необходимо назначать в сочетании с метронидазолом.

Противопоказания и предостережения

Азитромицин можно применять у беременных женщин [26,27]. Ограничения при использовании макролидов при грудном вскармливании обусловлены проникновением антибиотиков в молоко и их малой изученностью у новорожденных. Безопасность раствора азитромицина для парентерального применения не изучена у лиц моложе 16 лет. Гемодиализ не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику макролидов. В табл. 4 представлены характеристики безопасности азитромицина в различные возрастные периоды и при различной сопутствующей патологии.

ТАБЛИЦА 4.
Безопасность азитромицина

Влияние на плод	На людях не исследовано, на крысах не выявлено. Вероятно, безопасен
Грудное вскармливание	Нет данных
Педиатрия	Безопасность суспензии у детей в возрасте >6 мес (в России также применяются капсулы по 125 мг). Безопасность и эффективность других форм у детей <16 лет не изучались
Гериатрия	Фармакокинетика у лиц в возрасте 65-85 лет и 18-40 лет не отличается. У пожилых женщин отмечены более высокие пиковые концентрации без клинически значимой аккумуляции препарата. Снижение дозы при нормальной функции печени и почек не требуется
Сопутствующая патология	Нарушение функции печени - учет показателя польза/риск. Нарушение функции почек: клиренс креатинина >40 мл/мин - изменение дозы не требуется; при более тяжелых нарушениях - нет данных о безопасности

Лекарственные взаимодействия

Потенциальное взаимодействие макролидов с другими препаратами обусловлено конкурентным связыванием с рядом изоформ цитохрома Р450. Влияние на фармакокинетику одновременно назначаемых препаратов может также определяться подавляющим эффектом макролидов на кишечную микрофлору (Eubacterium lentum) и мотилиноподобным действием [28]. Важно отметить, что азитромицин не относится к ингибиторам цитохрома, не оказывает влияния на продукцию мотилина [35] и, следовательно, может безопасно сочетаться с другими лекарственными средствами (табл. 5, 6).

Комбинация с другими антибиотиками

Комбинация азитромицина с другими антибиотиками может обеспечить синергидное или аддитивное действие. Комбинация (5-лактамов, рифампицина, аминогликозидов с парентеральным азитромицином показана при эмпирической терапии тяжелых внебольничных пневмоний и предназначена для "перекрытия" атипичных возбудителей, в отношении которых (5-лактамы неэффективны. Ввиду идентичного механизма антимикробного действия сочетание макролидов с линкосамидами и хлорамфениколом нецелесообразно.

Нежелательные явления

Важным условием при выборе антибиотика является ожидаемая частота и тяжесть нежелательных явлений. Из всех макролидов, да и препаратов, используемых для лечения внебольничных пневмоний, азитромицин характеризуется наиболее благоприятным профилем безопасности. Чаще других при его применении наблюдаются нежелательные реакции со стороны желудочнокишечного тракта (<12%). Они обычно легко выражены и, как правило, не требуют отмены препарата. Болезненность в месте венепункции и постинфузионный флебит регистрируют в 6,5 и 3% случаев соответственно [29]. Существенно реже встречаются нежелательные явления, требующие отмены препарата (<3%): сыпь, упорная диарея, тошнота и рвота, лабораторные признаки цитолиза и холестаза, боли в животе и сонливость. Крайне редко наблюдаются и аллергические реакции. Характерной чертой последних при применении азитромицина является возобновление в отдаленные сроки после прекращения симптоматической терапии, что требует 3-4-недельного наблюдения за больным. Макролиды, в том числе азитромицин, могут способствовать изменению биоценоза кишечника. Клиническое значение это приобретает в очень редких случаях при развитии антибиотико-ассоциированной диареи, вызванной Clostridium difficile, вагинального или орального кандидоза [30]. Несколько чаще непереносимость макролидов наблюдается при назначении антибиотиков в высоких дозах. Однако даже при внутривенном введении 4 г раствора азитромицина частота болей в животе и тошноты не превышает 0,5%.

ТАБЛИЦА 5.
Клинически значимые лекарственные взаимодействия макролидов

Препараты	Возможность взаимодействия	Результаты взаимодействия
Антациды, содержащие Mg++ или АГ++	+	Снижение Сmax (<24%), AUC не изменяется
Непрямые антикоагулянты	±	Увеличение протромбинового времени, усиление гипопротромбинемии
Циклоспорин	±	Ингибирование печеночного и кишечного метаболизма, усиление нефротоксичности
Дигоксин	+	Риск токсичности (необходимо наблюдение, коррекция доз не требуется), повышение Сmax и AUC дигоксина на 20 и 36%
Ксантины (высокие дозы, за исключением дифиллина)	±	Увеличение сывороточной концентрации теофиллина на 10-25%, усиление токсического влияния на ЦНС, желудочно-кишечный тракт. Эффект чаще развивается после 6 суток комбинированной терапии
Триазолам, мидазолам	±	Усиление седативного действия. Дозу мидазолама уменьшают на 50-75%
Симвастатин, аторвастатин, ловастатин	±	Повышение Сmах и AUC. Риск рабдомиолиза
Фенитоин	±	Возможно повышение уровня фенитоина при замедлении биотрансформации

Примечание:
(+) вероятность усиления нежелательных реакций со стороны сопутствующего препарата;
(±) вероятность усиления нежелательных реакций сомнительна или возможна

ТАБЛИЦА 6.
Взаимодействие отдельных макролидов

Препараты	Эритромицин	Азитромицин	Кларитромицин
Теофиллин	+	-	+
Астемизол	+	-	+
Терфенадин	+	-	+
Альпразолам	+	-	+
Статины	+	-	+
Контрацептивы	+	-	+
Антациды	±	±	+

Режимы дозирования

Рекомендуемая доза азитромицина (Сумамеда) в форме для внутривенного введения при внебольничной пневмонии составляет 0,5 г один раз в сутки в течение не менее двух суток с последующим переходом на прием антибиотика внутрь (общая длительность лечения 7-10 дней). Рекомендуемая доза при инфекциях органов малого таза — 0,5 г в первые-вторые сутки, а затем по 0,25 г внутрь (общая длительность лечения 7 дней).

Независимо от концентрации препарата в растворе (2 мг/мл на 250 мл растворителя или 1 мг/мл на 500 мл) длительность инфузии составляет 1 ч. Готовый раствор азитромицина остается стабильным в течение 24 ч при комнатной температуре и 7 дней при температуре 4-5°С.

Заключение

Азитромицин (Сумамед) для внутривенного введения — новая лекарственная форма антибиотика, зарегистрированная в Российской Федерации для лечения внебольничных пневмоний и воспалительных заболеваний органов малого таза. Высокая активность препарата против внутриклеточных и ряда актуальных внеклеточных возбудителей, прекрасная переносимость, наличие лекарственной формы для приема внутрь (возможность ступенчатой терапии), сокращение сроков лечения по отношению к препаратам сравнения и удобство однократного назначения обосновывают целесообразность применения азитромицина в ряду наиболее адекватных средств лечения среднетяжелой/тяжелой внебольничной пневмонии и инфекций органов малого таза.

1. Odenholt-Tornqvist I., Lowdin E., Cars О. Postantibiotic effects and postantibiot-ic sub-MIC effects of roxithromycin, clarithromycin, and azithromytin on respiratory tract pathogens. Antimicrob. Agents Chemother., 1995, 39, 221-226.
2. Fang G., Stout J., Yu V. Comparison of intracellular postantibiotic effect of azithromycin and clarithromycin vs. erythromycin against Legionella pneumophila serogroup 1. The 36th International Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1996, New Orleans, A91.
3. Garrison M., Malone C. et al. Influence of pH on the antimicrobial activity of clarithromycin and 14-hydroxyclarithromycin against H. influence using an in vitro pharmacodynamic model. Diagn. Microbiol. Infect. Dis., 1997, 27, 139-145.
4. Kozlov R., Bogdanovitch Т., Appelbaum P. et al. Antistreptococcal activity of telithromycin compared with seven other drugs in relation to macrolide resistance mechanisms in Russia. Antimicrob. Agents Chemother., 2002, 46, 2963-2968.
5. Amsden G. Pneumococcal macrolide resistance - myth or reality? J. Antimicrob. Chemother., 1999, 44, 1-6.
6. Craft J., Notario G., Horn R. et al. Can erythromycin resistant Streptococcuspneu-moniae be treated with a macrolide. Fifth Intern. Conference on Macrolides, Azalides, Streptogramins, Ketolides and Oxazolidinones, 2000, no. 7.04.
7. Noreddin A., Roberts D., Nichol K. et al. Pharmacodynamic modeling of clarithromycin against macrolide-resistant [PCR-positive mef(A) or erm(B)] S. pneu-moniae simulating clinically achievable serum and epithelial lining fluid free-drug concentrations. Antimicrob. Agents Chemother., 2002, 46 (12), 4029-4034.
8. Kutlin A., Roblin P., Hammerschlag M. Effect of gemifloxacin on viability of Chlamydia pneumoniae (Chlamydophila pneumoniae) in an in vitro continuous infection model. J. Antimicrob. Chemother., 2002, 49, 763-767.
9. Wildfeurer A., Laufen H., Zimmermann T. Uptake of azithromycin by various cells and its intracellular activity under in vivo conditions. Antimicrob. Agents Chemother., 1996, 40, 75-79.
10. Olsen K., San Pedro G., Gann L. et al. Intrapulmonary pharmacokinetics of azithromycin in healthy volunteers given five oral doses. Antimicrob. Agents Chemother., 1996, 40, 2582-2585.
11. Gladue R., Bright G., Isaacson R., Newborn M. In vitro and in vivo uptake of azithromycin (CP 62,993) by phagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at site of infection. Antimicrob. Agents Chemother., 1989, 33, 277-282.
12. Хенд В.Л., Хенд Д.Л. Механизмы накопления и выброса азитромицина в полиморфонуклеарных лейкоцитах человека. Антибиотики и химиотерапия, 2002, 47 (7), 6-12.
13. Coates P., Daniel R., Houston A. et al. An open study to compare the pharmacokinetics, safety, and tolerability of a multiple-dose regimen of azithromycin in young and eldery volunteers. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 1991, 83, 15-21.
14. Foulds G., Shepard R., Johnson R. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. J. Antimicrob. Chemother., 1990, 25, 73-82.
15. Williams J., Ring В., Cantrell V. et al. Comparative metabolic capabilities of CYP3A4, CYP3A5, and CYP3A7. Drug Metab. Dispos., 2002, 30 (8), 883-891.
16. Yu V., Chiou C., Feldman C. et al. An international prospective study of pneumococcal bacteremia: correlation with in vitro resistance, antibiotics administered, and clinical outcome. Clin. Infect. Dis., 2003, 37, 230-237.
17. Martinez J. et al. Addition of a macrolide to a beta-lactam-based empirical antibiotic regimen is associated with lower in-hospital mortality for patients with bacteremic pneumococcal pneumonia. Clin. Infect. Dis., 2003, 36, 389-395.
18. Niederman M., Mandell L. et al. Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia. Diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001, 163, 1730-1754.
19. Paladino J., Gudgel L., Forrest A. et al. Cost-effectiveness of IV-to-oral switch therapy: azithromycin vs cefuroxime with or without erythromycin for the treatment of community-acquired pneumonia. Chest, 2002, 122 (4), 1271-1279.
20. Feldman R., Rhew D., Wong J. et al. Azithromycin monotherapy for patients hospitalized with community-acquired pneumonia: a 31/2-year experience from a veterans affairs hospital. Arch. Intern. Med., 2003, 163 (14), 1718-1726.
21. Ferwerda A., Moll H., Hop W. et al. Efficacy, safety and tolerability of 3 day azithromycin versus 10 day co-amoxiclav in the treatment of children with acute lower respiratory tract infections. J. Antimicrob. Chemother., 2001, 47, 441-446.
22. Contopoulos-Ioannidis D. et al. Meta-analysis of randomized controlled trials on the comparative efficacy and safety of azithromycin against other antibiotics for lower respiratory tract infections. J. Antimicrob. Chemother., 2001, 48, 691-703.
23. Miyazaki S., Fujikawa T. et al. Efficacy of azithromycin, clarithromycin and beta-lactam agents against experimentally induced bronchopneumonia caused by H. influenzae in mice. J. Antimicrob. Chemother., 2001, 48, 425-430.
24. Sanchez F., Mensa J. et al. Is azithromycin the first-choice macrolide for treatment of community-acquired pneumonia? Clin. Infect. Dis., 2003, 36, 1239-1245.
25. Vergis E., Phillips J., Bates J. et al. Aprospective, randomized, multicentre trial of azithromycin versus cefuroxime plus erythromycin for community-acquired pneumonia in hospitalized patients (abstract). 35th Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America, San Francisco, 1997.
26. Czeizel A., Rockenbauer M., Olsen J., Sorensen H. A case-control teratological study of spiramycin, roxithromycin, oleandomycin and josamycin. Acta Obstet. Gynecol. Scand., 2000, 79 (3), 234-237.
27. Soltz-Szots J., Schneider S., Niebauer B. et al. Significance of the dose of josamycin in the treatment of chlamydia infected pregnant patients. Z. Hautkr., 1989, 64 (2), 129-131.
28. Von Rosensteil N., Adam D. Macrolide antibacterials. Drug interactions of clinical significance. Drug Saf, 1995, 13 (2), 105-122.
29. Plouffe J., Schwartz D., Kolokathis A. et al. Clinical efficacy of intravenous followed by oral azithromycin monotherapy in hospitalized patients with community-acquired pneumonia. Antimicrob. Agents Chemother., 2000, 44 (7), 1796-1802.
30. Wilton L., Kollarova M., Heeley E., Shakir S. Relative risk of vaginal candidiasis after use of antibiotics compared with antidepressants in women: postmarketing surveillance data in England. Drug Saf, 2003, 26 (8), 589-597.
31. Thakker K., Caridi F., Powell M. et al. Multiple-dose pharmacokinetics of azithromycin following 1-hour intravenous infusions in hospitalized patients with community-acquired pneumonia. 37th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Canada, 1997.
32. Data on file. Pfizer, Inc., New York.
33. Luke D., Foulds G., Cohen S. et al. Safety, toleration, and pharmacokinetics of intravenous azithromycin. Antimicrob. Agents Chemother., 1996, 40, 2577-2581.
34. Frank E., Liu J., Kinasewitz G. et al. A multicenter, open-label, randomized comparison of levofloxacin and azithromycin plus ceftriaxone in hospitalized adults with moderate to severe community-acquired pneumonia. Clin. Ther., 2002, 24 (8), 1292-1308.
35. Bevan C., Ridgway G., Rothermel C. et al. Efficacy and safety of azithromycin as monotherapy or combined with metronidazole compared with two standard multidrug regimens for the treatment of acute pelvic inflammatory disease. J. Int. Med. Res., 2003, 31 (1), 45-54.
36. Cone L., Padilla L., Potts B. Delirium in the elderly resulting from azithromycin therapy. Surg. Neural., 2003, 59 (6), 509-511.

Сумамед® -