Опубликовано в журнале:
»» № 17 - 2004

КОРОТКИЕ КУРСЫ СУМАМЕДА (АЗИТРОМИЦИНА) ПРИ ИНФЕКЦИЯХ ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ И ЛОР-ОРГАНОВ

Е.А. Ушкалова, Москва

С структуре общей заболеваемости крупных городов России инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов занимают второе место, составляя в Москве примерно 19 % от всех болезней [1]. К числу самых распространенных инфекций относятся острый средний отит, тонзиллит/фарингит и синусит. Основные возбудители этих инфекций представлены в таблице.

Частота острого среднего отита составляет в среднем 2,5 % [1]. Он диагностируется у 20-30 % пациентов с патологией ЛОР-органов. Пик заболеваемости приходится на возраст от 3 месяцев до 3 лет, а к 5 годам заболевание переносят более 90 % детей [2]. Острый средний отит - ведущая причина назначения антибиотиков детям [3—5].

Широко распространенными инфекциями в педиатрии яачяются также тонзиллит и фарингит. Они встречаются преимущественно в возрасте 5—15 лет, наиболее часто — у детей раннего школьного возраста [6]. По данным американских авторов, фарингит, вызванный р-гемолитическим стрептококком группы А, является самой частой бактериальной инфекцией у детей до 2 лет [7].

Таблица
Основные возбудители инфекций верхних дыхательных путей и ЛОР-органов

Тонзиллофарингит	Острый бактериальный синусит	Острый средний отит
Вирусы Streptococcus pyogenes	Streptococcus pneumoniae Moraxella catarrhalis Haemophylus influenzae	Streptococcus pneumoniae Haemophylus influenzae Moraxella catarrhalis

Той или иной формой синусита страдают около 5—15 % взрослого населения и примерно 5 % детей [1]. Очень широко распространен острый вирусный риносинусит. Например, в США у взрослых ежегодно наблюдается 2-3 эпизода заболевания, а у детей количество эпизодов примерно в 2 раза превышает таковое у взрослых [8]. Основным этиологическим фактором острого риносинусита являются вирусы [8]. Примерно в 5—10 % случаев (по некоторым оценкам, от 0,5 до 18 %) острый вирусный риносинусит осложняется острым бактериальным синуситом [8—111. Однако за медицинской помошью больные бактериальным синуситом обращаются значительно чаще, чем пациенты с вирусным риносинуситом [12]. Расчеты, основанные на

заболеваемости, показывают, что за медицинской помощью в среднем обращается 1 из 100 пациентов с острым вирусным риносинуситом и 1 из 10 — с • острым бактериальным синуситом. В США острый бактериальный синусит является четвертым по частоте диагнозом у детей моложе 15 лет [13].

Инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов сопряжены со значительными финансовыми расходами. Например, в США острый средний отит ежегодно является причиной примерно 30 млн визитов к врачу [14], синусит у детей - 5 млн [13]. Диагноз стрептококкового фарингита ежегодно ставится 4 млн школьников [15]. Прямые и непрямые расходы, связанные с острым средним отитом, превышают в стране 3,5 млрд долл. в год [16], на лечение острого бактериального синусита ежегодно затрачивается 3,5 млрд [17], в т. ч. у детей до 12 лет -1,8 млрд [9].

Таким образом, правильный выбор лечения при инфекциях верхних дыхательных путей и ЛОР-органов имеет наряду с клиническим большое экономическое значение. Кроме того, адекватная терапия играет важную роль в профилактике бактериальной рези-стентности. В настоящее время в связи с ростом распространенности р-лакта-мазопродуцирующих штаммов Н. influenzae и М. catarrhalis и появлением пе-нициллинустойчивых пневмококков уже ставится вопрос о правомерности применения амоксициллина в качестве препарата первого ряда при остром среднем отите и других внебольничных инфекциях [19]. Более того, широко обсуждается вопрос о необходимости рутинного применения антибиотиков при этих заболеваниях.

В многочисленных исследованиях показано, что спонтанное выздоровление при остром среднем отите без применения антимикробных препаратов наблюдается в 70-80 % случаев [2, 20]. По результатам мета-анализа, антибио-тикотерапия не уменьшает продолжительность симптомов и не улучшает отдаленных исходов лечения [21], поэтому большинство детей не нуждаются в ней. В связи с этим в настоящее время рекомендуется выжидательная тактика с применением симптоматических средств (анальгетиков) и динамическое наблюдение за состоянием пациента в течение 24 часов [2]. Однако, учитывая риск тяжелых осложнений (менингит, абсцесс мозга, мастоидит, лабиринтит и др.), антибиотики следует обязательно назначать детям до 2 лет, а также при тяжелых формах заболевания, сопровождающихся выраженным болевым синдромом, лихорадкой при температуре выше 38 °С, сохранением или утяжелением симптомов через 24 часа [2]. Кроме того, в одном из мета-анализов показана тенденция к снижению под влиянием антибиотиков риска глухоты через 3 месяца после перенесенной инфекции [22].

Также высказываются сомнения по поводу необходимости назначения антибактериальных средств всем пациентам с острым синуситом. Согласно результатам мета-анализа 27 исследований, клиническая симптоматика проходит без применения антибиотиков в 69 % случаев этого заболевания [23]. Антибиотики рекомендуются лишь больным со среднетяжелой и тяжелой формами, так как при легкой форме неосложненного острого бактериального синусита обычно эффективны деконгестанты и паровые ингаляции [24]. Целями антибактериальной терапии являются эрадикация возбудителя, восстановление стерильности придаточных пазух носа, предупреждение хронизации процесса и профилактика осложнений - менингита, абсцесса мозга, орбитальных поражений и др.

Дискутируется и вопрос о рутинной антимикробной терапии тонзиллита/фарингита. Причинами данных заболеваний наряду с бактериями могут быть другие микрооорганизмы, прежде всего вирусы. Фарингит часто вызывают неинфекционные факторы — сигаретный дым, различные поллютанты, раздражающая пища и др. Бактериальные возбудители занимают относительно небольшое место в этиологической структуре фарингита, поэтому в большинстве случаев при данном заболевании антибиотики не показаны. Его симптомы обычно саморазрешаются в течение недели [22]. Антибактериальные средства лишь немного ускоряют этот процесс. Тем не менее большинство врачей назначают при данной патологии антибиотики. В частности, в США фарингит является одной из главных причин назначения антибиотиков детям [12, 25]. Антибиотики также получают 73 % взрослых пациентов с фарингитом [26].

Это обусловлено страхом развития осложнений, в первую очередь ревматической лихорадки, а также гнойных процессов, постстрептококкового гломерулонефрита и токсического шока [1, 2]. К счастью, в настоящее время ревматическая лихорадка в развитых странах встречается весьма редко (< 1 %) [6]. Так, в США ежегодно выявляется не более 200 ее новых случаев [27]. В то же время в конце XX столетия произошли существенные изменения в эпидемиологии инфекций верхних дыхательных путей, обусловленные "возрождением" высоковирулентных штаммов (3-гемолитических стрептококков группы А (БГСА) [1]. Поэтому при подтверждении стрептококковой этиологии тонзиллита/фарингита или при наличии эпидемиологических и клинических данных, указывающих на нее, следует проводить антибактериальную терапию, направленную на эрадикацию возбудителя. Это позволяет не только уменьшить симптомы инфекции, но и предупредить развитие осложнений.

Выбор антибиотиков для лечения инфекций верхних дыхательных путей и ЛОР-органов должен проводиться с учетом спектра антибактериального действия, активности в отношении предполагаемых возбудителей, данных об уровне локальной антибиотикоре• зистентности, потенциальной токсичности препаратов и фармакоэкономи-ческих показателей. Важным фактором успеха терапии является аккуратность соблюдения пациентом назначенного режима лечения, что в значительной степени зависит от количества приемов антибиотика в день и продолжительности назначаемого курса. Показано, что в случае, когда лекарственное средство предназначено для 1-2-кратного приема в сутки, предписанный режим лечения соблюдают более 80 % пациентов. Если же частота приема составляет 3 раза в сутки и больше, то препарат принимают примерно 50 % больных [28]. Более того, при тщательном изучении зависимости приверженности пациентов лечению от кратности приема лекарства оказалось, что и 2-кратный режим дозирования реально соблюдает лишь каждый третий пациент [29[. В частности, несоблюдение режима терапии феноксиметилпенициллином (2—3 раза в сутки в течение 10 дней) рассматривается в качестве одной из основных причин неэффективной эрадикации возбудителя при фарингите, наблюдаемой примерно в 35 % случаев (особенно у детей моложе 6 лет) [30-32], хотя до сих пор не было ни одного сообщения о резистентности клинических штаммов S. pyogenes к пени-циллинам или другим |3-лактамным антибиотикам [6]. В педиатрии фактором, негативно влияющим на приверженность лечению и способствующим неудаче терапии, может быть плохой вкус суспензии феноксиметилпенициллина [33].

В настоящее время органолептиче-ским свойствам педиатрических лекарственных форм придается большое значение. Например, оценке вкусовых качеств суспензий антибиотиков было специально посвящено два двойных слепых исследования [33, 34]. В них показано, что дети и взрослые наиболее высоко оценивают вкусовые качества суспензий азитромицина, ампициллина, амоксициллина, цефиксима, цефадроксила и лоракарбефа, наиболее низко - кларитромицина, диклоксациллина, цефподоксима, эритромицина/сульфисоксазола и ко-тримоксазола.

Таким образом, для повышения степени соблюдения режима терапии оптимальным является назначение короткого курса антибиотика, применяемого 1 раз в день в лекарственной форме, обладающей благоприятными органолептическими свойствами. "Эталоном" такого антибиотика при инфекциях дыхательных путей и ЛОР-органов на сегодняшний день, по-видимому, является азитромицин.

Азалид (15-членный макролид) азитромицин, подобно другим макроли-дам, активен в отношении большинства возбудителей инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов (S. рпеи-moniae, S. pyogenes, M. catarrhalis). В отличие от других макролидов он также проявляет клинически значимую активность в отношении Н. influence — одного из основных возбудителей острого среднего отита и острого бактериального синусита.

Азитромицин характеризуется хорошей переносимостью и низкой частотой побочных реакций. Согласно результатам двух мета-анализов, частота отмены азитромицина из-за плохой переносимости составляет 0,7 % при инфекциях нижних дыхательных путей и 0,8 % при инфекциях верхних дыхательных путей (23/3487 и 37/4870 соответственно) [35, 36]. Частота отмены антибиотиков сравнения, по данным этих мета-анализов, составила для ко-амоксиклава — 2,3-4 %, цефаклора - 1,3-2,8 %, эритромицина — 1,9—2,2 %, кларитромицина — 0,9— 1 %, пенициллина и амоксициллина — 0,6 %. Статистически достоверное различие наблюдалось в частоте отмены азитромицина и ко-амоксиклава.

Анализ переносимости 3-дневного курса суспензии азитромицина (10 мг/кг 1 раз в сутки) в педиатрии показал, что частота побочных реакций у 1213 детей разного возраста с инфекциями дыхательных путей, кожи и мягких тканей была достоверно ниже, чем у 1212 детей, получавших стандартные курсы препаратов сравнения (ко-амоксиклав, цефаклор, цефиксим, цефтриаксон, кларитромицин, эритромицин и пенициллин V): соответственно 7,9 против 11,5 % (р = 0,003) [37]. Частота отмены препарата вследствие плохой переносимости была аналогична в обеих группах — 1,0 и 1,1 % соответственно. Азитромицин' достоверно реже вызывал побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (6,5 против 9,9 %, р = 0,002), причем их средняя продолжительность была существенно короче (2,3 против 5 дней, р = 0,0001). Как указывалось выше, в целенаправленных исследованиях продемонстрированы хорошие органолептические свойства суспензии азитромицина, что способствует соблюдению режима лечения детьми.

Азитромицин обладает благоприятными фармакокинетическими свойствами: он широко распределяется по организму, создавая самые высокие среди всех макролидов концентрации в тканях. В фармакокинетических исследованиях концентрации азитромицина в различных тканях после введения однократной дозы в 20—1000 раз превышали таковые в плазме крови [38-40]. Выведение азитромицина имеет двухфазный характер, период полувыведения из организма составляет несколько дней. Длительный период полувыведения из тканей (около 60 часов) позволяет поддерживать там бактерицидные концентрации препарата не менее 5 суток. Так, после двукратного перорального приема в дозе по 250 мг с интервалом в 12 часов высокие концентрации препарата в миндалинах у пациентов с рецидивирующим или хроническим тонзиллитом сохранялись на протяжении 7 дней [38]. В другом исследовании у детей с гипертрофией миндалин через 8 дней после окончания 3-дневного курса лечения концентрации азитромицина в ткани миндалин составляли 1,0—2,1 мкг/г [39]. Как и все макролиды, азитромицин накапливается внутриклеточно, что яатястся основанием для его применения при инфекциях, вызванных внутриклеточными возбудителями.

Благоприятные фармакокинетиче-ские свойства позволяют назначать препарат однократно в сутки короткими курсами по 3—5 дней. Существенных различий в фармакокинетике азитромицина (накопление в макрофагах, тканевые и клеточные концентрации) при использовании 3-й 5-дневных курсов лечения не обнаружено [41]. Клиническая эффективность коротких курсов азитромицина при синуситах, тонзиллофарингитах и отитах показана как у взрослых, так и у детей [42-46]. Более того, при раде заболеваний, например передаваемых половым путем, продемонстрирована эффективность однократной дозы азитромицина [47].

Эффективность и безопасность однократной дозы азитромицина (30 мг/кг) была изучена и в трех клинических исследованиях у детей с неосложненным острым средним отитом [48]. В первом небольшом пилотном исследовании было показано, что однократная доза препарата сопоставима по эффективности с 3-дневным курсом азитромицина или с однократной дозой цефтриаксона [49]. Во втором несравнительном исследовании была подтверждена клиническая и микробиологическая эффективность однократной дозы препарата [50]. В третьем многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании, включавшем 350 детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет с острым средним отитом, продемонстрировано, что однократная доза азитромицина (30 мг/кг) не уступает по эффективности 10-дневному курсу амоксициллина (45 мг/кг 2 раза/сут) [14]. Клиническая эффективность азитромицина составила 86 %, амоксициллина - 88 % (р = 0,06). Побочные эффекты были зарегистрированы у 17 % детей, получивших азигроми-цин, по сравнению с 23 % в группе амоксициллина. Диарея при приеме амоксициллина наблюдалась в 2 раза чаше, чем в группе азитромицина. Лечение вследствие плохой переносимости также чаще отменялось в группе амоксициллина.

Таким образом, однократное введение азитромицина может полностью решить проблему соблюдения режима лечения (прием препарата под контролем медицинского персонала), повысить безопасность терапии и значительно снизить как стоимость лечения, так и риск развития антибиотикорези-стентности. В декабре 2001 г. FDA разрешило применение азитромицина при остром среднем отите в виде однократной дозы и 3-дневного режима лечения.

Для лечения острого бактериального синусита рекомендуются различные антибиотики. По зарубежным данным, старые антибактериштьные средства, 'такие как амоксициллин, доксициклин и ко-тримоксазол, не уступают по эффективности более новым препаратам, и при этом они дешевле [51]. Однако в плацебо-контролируемом исследовании у взрослых было показано, что амоксициллин не влияет на исход легкой формы синусига [52]. В другом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании не было выявлено различий в эффективности между амоксициллином или амоксициллином/клавуланатом и плацебо при синусите у детей [53]. Частота выздоровления на 14 наблюдений составила в сравниваемых группах 79,81 и 79 % соответственно, частота обострений в течение 2 месяцев - 12, 13 и 13 % соответственно. Применение доксицикли-на и ко-тримоксазола в России ограничивает высокий уровень резистснтно-сти к ним основных возбудителей [54].

Обычная продолжительность курса терапии при остром бактериальном синусите составляет 10 дней, но некоторые авторы рекомендуют 14-дневные курсы [6]. Большинство симптомов заболевания начинают уменьшаться в первые 48—72 часа после начала антибиотикотерапии. Отсутствие улучшения после завершения курса адекватного лечения свидетельствует об устойчивости микроорганизмов, несоблюдении назначенного режима лечения или осложненном синусите [55]. При персистенции симптомов курс антибиотикотерапии продолжается 21-28 дней [6].

Длительные курсы терапии, в т. ч. с использованием антибиотиков с коротким периодом полувыведения, сопряжены, как уже отмечаюсь выше, с проблемой слабой приверженности пациентов лечению, поэтому внимание исследователей привлекает возможность использования коротких курсов антибиотикотерапии, прежде всего азитромицина. При остром бактериальном синусите этот антибиотик изучался не менее чем в 15 исследованиях [36]; 10 из них были включены в мета-анализ [36]. В 8 из них азитромицин применяли в виде 3-дневных курсов, в двух - в виде 5-днсвных. Препаратами сравнения являлись амоксициллин (п = 3), ко-амоксиклав (п = 3), эритромицин (п= 1), цефаклор (п = 1), кларитромицин (п = 1), рокситромицин (п = 1) и пенициллин (п = 1). Продолжительность курсов лечения антибиотиками сравнения составляла 10 дней, за исключением одной работы, в которой амоксициллин применяли в течение 14 дней.

В общей сложности в этих исследованиях приняли участие 1742 пациента с острым синуситом. Частота клинической неэффективности не отличалась в группе азитромицина (6 %, 55/912) и группе препаратов сравнения (6,3 %, 52/830). Бактериологическую эффективность оценить не удалось в связи с ограниченным количеством данных.

В большом многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании, в котором участвовали 936 пациентов, была показана равная эффективность 3- и 6-дневных курсов азитромицина (по 500 мг 1 раз в сутки) и 10-дневного курса амоксициллина/клавуланата (по 625 мг 3 раза в сутки) [56]. При этом побочные явления у пациентов, получавших амоксицил-лин/клавуланат, наблюдались достоверно чаще (51,1 %), чем при применении 3-дневного (31,1 %, р < 0,001) или 6-дневного курсов азитромицина (37,6 %, р < 0,001). В группе амоксициллииа/клавуланата из исследования вследствие побочных эффектов выбыло больше больных (28), чем в группах азитромицина (7 при 3-дневном курсе и 11 при 6-дневном курсе). Результаты этого исследования послужили основанием для решения FDA (20 января 2004 г.) одобрить 3-дневный курс азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) для лечения острого бактериального синусита. Таким образом, азитромицин стал первым препаратом, одобренным к применению в виде короткого курса при этом заболевании.

При тонзиллите/фарингите в поисках альтернативы фепоксиметилпенициллину были исследованы многие антибиотики из группы b-лактамов и макролидов. Сравнению укороченных (5—8 дней) курсов терапии пероральными пенициллинами, цефалоспоринами и макролидами с 10-дневным курсом лечения пероральным пенициллином было посвящено около 30 клинических исследований [57]. Наиболее хорошо изученным в этом отношении препаратом является азитромицин. Как уже указывалось выше, частота неудач при лечении БГСА-фа-рингита феноксиметилпенициллином достигает 35 %. Не исключено, что одной из причин этого наряду с плохой приверженностью пациентов лечению может быть выживание некоторых штаммов возбудителя в качестве внутриклеточного патогена [6]. Несмотря на то что БГСА является внеклеточным микроорганизмом, показано, что он может выживать в эпителиальных клетках легких как in vitro, так и in vivo [58, 59]. Проникновению микроорганизмов в клетки эпителия миндалин и персистенции там способствует наличие у некоторых штаммов стрептококков фибронектинсвязывающих белков. В одном из исследований показано, что фибронектинсвязывающие белки продуцировали 92 % штаммов S. pyogenes, выделенных у носителей, и только 30 % штаммов, успешно элиминированных в процессе лечения [58].

Для эрадикации внутриклеточно расположенных возбудителей необходим антибиотик, создающий высокие концентрации в клетках, и именно таким антибиотиком является азитромицин. Показано, что азитромицин проявляет в отношении БГСА ВЫСОКУЮ активность in vitro (МПК90 0,1 мг) [6]. После окончания 3-5 дневных курсов лечения концентрации препарата, превышающие МПКдля БГСА, сохраняются на протяжении не менее 10 дней [60].

В период с 1993 по 2002 г. было проведено 12 проспективных исследований у детей с БГСА-фарингитом, в которых азитромицин сравнивали с другими антибиотиками, преимущественно феноксиметилпенициллином [36]. Во всех исследованиях оценивали клиническую и бактериологическую эффективность в конце лечения, обычно через 10—17 дней, а в 10 исследованиях — также через месяц после включения. Анализ результатов этих исследований показывает, что в конце терапии клиническая эффективность азитромици-на превышала 90 %. По клинической эффективности азитромицин, по крайней мере, не уступал препаратам сравнения, а в двух исследованиях достоверно превосходил их. По бактериологической эффективности 5-дневный курс азитромицина (12 мг/кг/сут) превосходил 10-дневный курс феноксиметилпенициллина [61].

Результаты применения 3-дневных курсов азитромицина (10 мг/кг/сут) в отношении эрадикации возбудителя оказались более противоречивыми. В 5 исследованиях азитромицин проявлял равную с феноксиметипенициллином бактериологическую эффективность, в 5 других — уступат препарату сравнения [36]. Однако еще в одном исследовании было показано, что эффективность бактериологического излечения при использовании 3-дневных курсов можно значительно увеличить путем повышения дозы азитромицина с 10 мг/кг до 20 мг/кг [62]. По всем параметрам эффективности 3-дневный курс азитромицина в дозе 20 мг/кг был статистически эквивалентен 10-дневному курсу феноксиметилпенициллина, принимаемого 3 раза в сутки. Таким образом, эти исследования показали, что для эрадикации БГСА необходима курсовая доза азитромицина 60 мг/кг, которую можно принимать но 12 мг/кг в течение 5 дней или по 20 мг/кг в течение 3 дней.

В настоящее время короткие курсы азитромицина рассматриваются в качестве терапии второй линии после неудачи лечения пенициллином, причем в этом случае азитромицин является более затратно-эффективной альтернативой эритромицину [63]. Применение азитромицина в качестве препарата выбора при БГСА-фарингите наряду с экономическим фактором сдерживают опасения по поводу нарастания устойчивости S. pyogenes к макролидам [64].

Таким образом, результаты контролируемых клинических исследований и их мета-анализа свидетельствуют о том, что азитромицин является эффективным и безопасным препаратом при остром среднем отите, остром бактериальном синусите и тонзиллите/фарингите, позволяющим значительно повысить приверженность пациентов лечению. Однако в современных российских рекомендациях по терапии этих заболеваний ему отводится место средства второй линии, несмотря на то что в США он уже рекомендован как препарат выбора при инфекциях респираторного тракта.

---

РЕФЕРАТ

Короткие курсы Су маме да (азитромицина) при инфекциях верхних дыхательных путей и ЛОР-органов

Обсуждаются основные принципы антибактериальной терапии острого среднего отита, тонзиллита/фарингита и синусгита у взрослых и детей. Подчеркивается, что правильный выбор лечения при инфекциях верхних дыхательных путей и ЛОР-органов имеет наряду с клиническим большое экономическое значение. Кроме того, адекватная терапия играет важную роль в профилактике бактериальной резистентности. Отмечается, что важным фактором успешности антибактериальной терапии является аккуратность соблюдения пациентом назначенного режима лечения, что в значительной степени за -висит от количества приемов антибиотика в день и продолжительности назначаемого курса. С этой точки зрения очень перспективным представляется использование для лечения инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов азитромицина, благоприятные фармакокине-тические свойства которого позволяют назначать этот препарат однократно в сутки короткими курсами по 3-5 дней. Рассматриваются результаты многочисленных контролируемых исследований, свидетельствующие о высокой эффективности и хорошей переносимости такого режима применения азитромицина.

---

ЛИТЕРАТУРА
1. Белов Б. С Инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов // Рациональная антимикробная фармакотерапия/ Под общей редакцией В.П. Яковлева, С.В. Яковлева. М., 2003. С. 208-43.
2. Каманин Е.И., Стецюк О. У. Инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов // Практическое руководство по антиинфещионной химиотерапии/ Под редакцией Л.С. Страчунско-го, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М., 2002. С. 211-18.
3. Klein JO. Otitis media. Clin Infect Dis 7994," 19:823-33.
4. Schappert SM. Office visits for otitis media: United States, 1975-90. AdvData 1992:214:1-19.
5. Shireman Tl, Kelsey KA. Prescribing patterns and retreatment rates in patients with otitis media. Clin Drug Invest 2002:22:303-11.
6. Cohen R. Defining the Optimum Treatment Regimen for Azithromycin in Acute Tonsillopharyngi-tis Pediatr Infect Dis 12004;23(2s):S129-34.
7. Bisno A, Gerber M, Gwaltney 1, Kaplan E, Schwartz R. Practice guidelines for the diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis. Clin Infect Dis 2002:35:113-25.
8. Lauer J. Acute Community-Acquired Sinusitis: A Review of Epidemiology and Management. Infect Med 2003:20:44-48.
9. Lau J, Zucker D, Engels EA, et al. Diagnosis and treatment of acute bacterial rhinosinusitis. Evidence Report/Technology Assessment No. 9 (Contract 290-97-0019 to the New England Medical Center). Rockville, Md: Agency for Health Care Policy and Research; March 1999.
10. WaldER. Sinusitis. Pediatr Rev 1993:14:345-51.
11. Brook I, Gooch WM III, Jenkins SG, et al. Medical management of acute bacterial sinusitis: recommendations of a clinical advisory committee on pediatric and adult sinusitis. Ann Otol Rhinol La-ryngol 2000;182(suppl):2-20.
12. Schappert SM. Ambulatory care visits to physician offices, hospital outpatient departments, and emergency departments: United States, 1997. Vital Health Stat 1999;13:1-39.
13. Freid VM, Makuc DM, Rooks RN. Ambulatory health care visits by children: principal diagnosis and place of visit. National Center for Health Statistics. Vital Health Stat 1998:13:1-23.
14. Block Si, Arrieta A, Seibel M, et al. Single-dose (30 mg/kg) azithromycin compared with 10-day amoxidllin/davulanate for the treatment of uncomplicated acute otitis media. Curr Ther Res 2003:64(suppl A):A30-42.
15. Steele RW. Home diagnosis of streptococcal pharyngitis: Moving the art in which direction? Pediatr Infect Dis J 1989;8:839-42.
16. Darrow DH, Dash N, Derkay CS. Otitis media: concepts and controversies. Curr Opin Otolaryn-gol Head Neck Surg 2003:11:416-23.
17. Antimicrobial Treatment Guidelines for Acute Bacterial Rhinosinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg 2004;130(suppl):S1-45.
18. Steele RW. Management of otitis media. Infect Med 1998:15:174-78.
19. RoarkR, Herman S. Continuous twice daily or On-' ce daily amoxidllin prophylaxis compared with
placebo for children with recurrent acute otitis media. Pediatr Infect DisJ 1997:16:376-81.
20. Damoiseaux RAMJ, van Balen FAM, Hoes AW, et al. Primary care based randomized, double blind trial of amoxicillin versus placebo for acute otitis media in children aged under 2 years. BMJ 2000; 320:350. ,
21. Froom J, Culpepper L, Jacobs M, et al. Antimicrobials for acute otitis media ? A review from the International Primary Care Network. BMJ 1997:315:98-101.
22. Del Mar C, Glasziou P, Hayem M. Are antibiotics indicated as initial treatment for children with otitis media? A meta-analysis. BMJ 1997;314: 1526-29.
23. FerrantiSD, loannidis JPA, Lau], etal. Areamox-ydllin and folate inhibitors as effective as other antibiotics for acute sinusitis? A meta-analysis. BMJ 1998:317:632-37.
24. Simon H. Bacterial Infections of the Upper Respiratory Tract. WebMD Scientific American Medicine 06.30.2003.
25. McCaig LF, Besser RE, Hughes JM. Trends in antimicrobial prescribing rates for children and adolescents. JAMA 2002,287:3096-102.
26. Under 1A, Stafford RS. Antibiotic treatment of adults with sore throat by community primary care physicians: a national survey, 1989-1999. JAMA 2001;286:1181.
27. DajaniA, TaubertK, FerrieriP, etal. Treatment of acute streptococcal pharyngitis and prevention of rheumatic fever: A statement for health professionals. Pediatrics 1995:96:758-64.
28. Pavic-Sladoljev D, Oreskovic. Patient compliance in the treatment of respiratory tract infections. К Lijec Vjesn 1997:119:193-200.
29. Favre 0, Delacretaz E. Badan M, et al. Relationship between the preserver's instructions and compliance with antibiotherapy in outpatients treated for an acute infectious disease. J Clin Pharmacol 1997;37:175-78.
30. Kaplan EL, Johnson DR. Unexplained reduced microbiological efficacy of intramuscular ben-zathine penicillin G and of oral penicillin Vin eradication of group A streptococci from children with acute pharyngitis. Pediatrics 2001;!
08:1180-86.
31. Ovetchkine P, Levy C, de la Rocque F, etal. Variables influencing bacteriological outcome in patients with streptococcal tonsillopharyngitis treated with penicillin V. Eur J Pediatr 2002:161:365-7.
32. Pichichero M, Casey 1, Mayes T, et al. Penicillin failure in streptococcal tonsillopharyngitis: causes and remedies. Pediatr Infect Dis J 2000;19:917-23.
33. Steele RW, Estrada B, Segue RE, et al. A double-blind taste comparison of pediatric antibiotic suspensions. Clin Pediatr (Phila) 1997:36:193-99.
34. Powers JL. Properties of azithromycin that enhance the potential for compliance in children with upper respiratory tract infections. Pediatr Infect Dis J 1996;15{suppl 9):S30-37.
35. Contopoulos-loannidis DG, loannidis IP, Chew P, Lau 11. Meta-analysis of randomized controlled trials on the comparative efficacy and safety of azithromycin against other antibiotics for lower respiratory tract Infections. J Antimicrob Chemother 2001:48:691-703.
36. loannidis JPA, Contopoulos-loannidis DG, Chew P, LauJ. Meta-analysis of randomized controlled trials on the comparative efficacy and safety of azithromycin against other antibiotics for upper respiratory tractinfections. J Antimicrob Che-mother 2001:48:677-89.
37. Treadway G, Reisman A. Tolerability of 3-day, once-daily azithromycin suspension versus standard treatments for community-acquired pa-ediatric infectious diseases. IntJ Antimicrob Agents 2001;18:427-31.
38. FouldsG, Chan KH, JohnsonJT, etal. Concentrations of azithromycin in human tonsillar tissue. EurJ Clin Microbiol Infect Dis 1991; 10:853-56.
39. Vaudaux BP, Cherpillod J, Dayer P. Concentrations of azithromycin in tonsillar and/or adenoid tissue from paediatric patients. J Antimicrob Chemother 1996;37(suppl. C):45-51.
40. Foulds G, Madsen P, Cox C, et al. Concentration of azithromycin in human prostatic tissue. EurJ Clin Microbiol Infect Dis 1991:10:868-71.
41. Amsden GW, Nafziger AN, Foulds G. Abstr. of The 4-th Intern. Conference on the macrolides, azalides, streptogramins & ketoldes, Barselona 1998:109, Abstr. 12.05.
42. Clement PA, de Gandt JB. A comparison of the efficacy, tolerability and safety of azithromycin and co-amoxidav in the treatment of sinusitis in adults. J Int Med Res 1998:26:66-75.
43. Daniel RR. Comparison of azithromycin and co-amoxidav in the treatment of otitis media in children. J Antimicrob Chemother 1993,31(suppl E): 65-71.
44. Felstead SI, Daniel R. Short-course treatment of sinusitis and other upper respiratory tract infections with azithromydn: a comparison with erythromydn and amoxyci/lin. European Azithromydn Study Group. J Int Med Res 1991.19:363-72.
45. Ficnar B, Huzjak N, Oreskovic K, et a/. Azithromydn: 3-day versus 5-day course in the treatment of respiratory tract infections !n children. Croatian Azithromydn Study Group. ! Che-mother 1997,9:38-43.
46. Galova K, Sufliarska 5, Kukova Z, eta/. Multicen-ter randomized study of two once daily regimens in the initial management of community-acquired respiratory tract infections in163 children: azithromydn versus ceftibuten. Chemotherapy 1996:42:231-34.
47. Martin OH, Mroczkowski Tf, Dalu ZA, et al. A controlled trial of a single dose of azithromydn for the treatment of chlamydia urethritis and cer-vidtis. New EnglJ Med 1992,327:921-25.
48. Arguedas A, Loaiza C, Soley C. Single Dose Azithromydn for the Treatment of Uncomplicated Otitis Media. Pediatr Infect Dis J 2004;23(2s):S108-U.
49. Arguedas A, Loaiza C, Perez A, et al. A pilot study of single-dose azithromydn versus 3-day azithromydn or single-dose ceftriaxone for uncomplicated acute otitis media in children. Curr Ther Res 2003;64 (supplA):A16-29.
50. Dunne MW, Khurana C, Arguedas A, et al. Efficacy of single dose azithromydn in the treatment
of acute otitis media in children receiving a baseline tympanocentesis. Antimicrob Agents Che-mother 2003,47:2663-65.
51. Snow V, Mottur-Pilson C, HicknerJM, etel. Principles of appropriate antibiotic use for acute sinusitis in adults. Ann Intern Med 2001;134:495.
52. van Buchem ft, Knottnerus JA, Schrijnemaekers VJ], PeetersMF. Primary-care-based randomised placebo-controlled trial of antibiotic treatment in acute maxillary sinusitis. Lancet 1997; 349: 683-87.
53. GarbuttJM, Goldstein M, Gellman E et al. A randomized, placebo-controlled trial of antimicrobial treatmen t for children with clinically diagnosed acute sinusitis. Pediatrics 2001107:619-25.
54. Страчунский Л.С. Состояние антибиотикоре-зистентности в России//Клиническая фармакология и терапия. 2000. Л/г 2. С. 6-9.
55. Gwaltney JM. Sinusitus. In: Mandell GL, Bennett IE, Do/in R, eds. Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. 4th ed. New York: Churchill Livingstone 1995: 585-90.
56. Henry DC, Kiffer E, Sokol WN, Chaudry N1, Swanson RN. Randomized double-blind study comparing 3- and 6-day regimens of azithromydn with a 10-day amoxicillin-clavulanate regimen for treatment of acute bacterial sinusitis. Antimicrob Agents Chemother 2003,47: 2770-74.
57. Guay DRP. Short-course antimicrobial therapy of respiratory tract infections. Drugs 2003,63:
2169-84.
58. Neeman R, Keller N, Barzilai A, Korenman Z, Seta S. Prevalence of internalization-associated gene, prtF1, among persisting group A Streptococcus strains isolated from asymptomatic carriers. Lancet 1998:352:1974-77.
59. Musumed R, due CL, Milazzo I, et al. Internal/za -tion-associated proteins among Streptococcus pyogenes isolated from asymptomatic carriers and children with pharyngitis. Clin Infect Dis 2003;37:173-79.
60. Blandizzi C, Malizia T, Batoni G, et al. Distribution of azithromydn in plasma and tonsil tissue after repeated oral administration of 10 or 20 milligrams per kilogram in pediatric patients. Antimicrob Agents Chemother 2002:46:1594-96.
61. Still J. Management of pediatric patients with group A beta-hemolytic streptococcus pharyngitis: treatment options. Pediatr Infect Dis J 1995;14:S57-61.
62. Cohen R, Reinert P, de la Rocque F, et al. Comparison of two dosages of azithromydn for three days versus penicillin V for ten days in acute Group A streptococcal tonsillopharyngitis. Pediatr Infect Dis 12002;21:297-303.
63. Stewart A, Phillips R. Antibiotic treatment forpa-ediatric streptococcal pharyngitis: estimation of costs in general practice. Br J Med Econ 1994:7: 123-26.
64. Сидоренко СВ., Гучев И.А. Антибактериальная терапия синусита: современный взгляд на проблему// Consilium medicum 2004. Т. 6. № /.

Сумамед® -