Опубликовано в журнале:
ФАРМАТЕКА »» № 15 - 2004 ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ АЗИТРОМИЦИНА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ВНЕБОЛЬНИЧНЫХ ПНЕВМОНИЙ У ДЕТЕЙ
Е.А. Ушкалова МоскваВнебольничная пневмония (ВВП) является одной из наиболее распространенных инфекций в мире, особенно в странах с умеренным климатом. Ей подвержены все возрастные группы населения, однако наиболее высокие показатели заболеваемости наблюдаются у лиц пожилого возраста и детей до 4-5 лет [1 ]. По официальным данным, в 1999 г. в возрастной группе 18 лет и старше в России было зарегистрировано немногим более 440 тыс. случаев ВВП [2]. Близкие показатели имеют место в Украине и Республике Молдове [3, 4].
Согласно зарубежным источникам информации, ВВП ежегодно заболевает 1,5 % населения развитых стран [5, 6]. Например, в США регистрируется около 4 млн случаев заболевания в год, в Европе - 2-15 случаев на 1000 человек [7]. У лиц пожилого возраста частота ВВП достигает 25—44 случаев на 1000 человек в год, а у пожилых людей, проживающих в организованных коллективах, — 68—114 [8].
Сложнее определить реальную частоту ВВП у детей, поскольку проведение рентгенологического исследования, а следовательно, и достоверная верификация заболевания у этой категории пациентов не всегда возможны и обоснованы [1]. На основании имеющихся исследований можно предположить, что ежегодная заболеваемость детей до 5 лет составляет 3,6 %, а от 5 до 14 лет — 1,6 %. Аналогичные результаты были получены и в исследовании, проведенном в штате Мемфис (США) [10]. По данным этого исследования, заболеваемость за 11-летний период в возрастных группах 0,5—5, 5—9, 9-12 и 12—15 лет составила соответственно 4,0; 2,2; 1,1 и 0,7%.
В странах с умеренным климатом пневмонии являются основной причиной смерти от инфекций. Среди всех причин летальности они занимают 6 место. Стоимость терапии ВВП достигает в США 24 млрд долл. в год [11].
Этиологические факторы ВВП у детей
Подавляющее большинство ВВП вызвано 4 микроорганизмами, 2 из которых относятся к так называемым типичным грамположительным (Streptococcus pneumoniae) или грамотрица-тельным (Haemophilus influenzae) бактериям [1]. Два других "атипичных" возбудителя являются паразитами, лишенными ряда факторов автономной жизнедеятельности. Это обусловливает их внутриклеточное расположение (Chlamydophila pneumoniae) или тесную связь с клеточной мембраной и мимикрию под ее антигенный состав (Мусо-plasmapneumoniae) [I].
Наиболее распространенным возбудителем во всех возрастных группах является S. pneumoniae, который встречается примерно с одинаковой частотой как при легких, так и при тяжелых формах заболевания [12]. Пневмококковая пневмония чаще других ВВП осложняется вторичной бактериемией (до 30 % случаев) и приводит к летальным исходам [1]. Для детей характерна высокая частота носительства пневмококков, наиболее высока она у тех из них, кто посещают дошкольные воспитательные учреждения [13-16]. Особую эпидемическую опасность представляет носительство пеницил-линорезистентных штаммов пневмококка.
Вторым по частоте возбудителем ВВП в детском возрасте является Haemophilus influenzae, которая в целом вызывает примерно 12—19 % случаев заболевания [1]. У детей до 3 лет чаше выделяется И. influenzae B[l].
М. pneumoniae контагиозна только при долговременном близком контакте, поэтому тесно общающиеся коллективы людей создают условия для циркуляции возбудителя и высокого уровня инфицирования [1]. Источником инфекции являются как больные, так и носители. В опытах на морских свинках доказано, что персистенция микоплаз-мы в дыхательных путях может продолжаться до 160 сут [17]. Характерна высокая степень трансмиссивности с большой частотой развития инфекций дыхательных путей. Микоплазменная инфекция обычно протекает легко, чаще наблюдается у лиц в возрасте до 40 лет (особенно до 20 лет) и редко встречается у детей младше 4 лет [ 18], за исключением вспышек заболевания [19].
Частота пневмонии, вызванной С. Pneumoniae, вариабельна. Во взрослой популяции она состашыет 3,4-26 % [1].
Этиология ВВП у детей в значительной степени определяется возрастом и сопутствующей патологией. Важную роль играют и такие факторы, как посещение детских дошкольных и/или медицинских учреждений и предшествующая вакцинация.
Инфицирование новорожденны^ происходит преимущественно внутриутробно или в стационаре, поэтому пневмонии в этой группе являются нозокомиальными. У доношенных детей ВВП развиваются через 3—6 недель после рождения, у недоношенных - через 6—12 недель. У детей 1-6 месяцев можно выделить два варианта пневмонии: фокальную (очаговую), текущую на фоне высокой лихорадки, и атипичную, для которой характерны диффузные изменения в легких при невысокой или нормальной температуре. Основными возбудителями типичной пневмонии являются вирусы, энтеро-бактерии (чаще Е. со//), стафилококки. Пневмококки и Н. influenzae выделяются не более чем в 10% случаев. К частым возбудителям атипичной пневмонии относится С. trachomatis [20].
В возрасте от 6 месяцев до 6 лет преобладающим бактериальным возбудителем становится пневмококк. Примерно в 10 % случаев определяется Н. influenzae В. Реже наблюдаются пневмонии, вызванные М. pneumoniae и С. pneumoniae. У детей старше 7 лет этиологическая структура приближается к таковой у взрослых: в 35—40 % случаев возбудителем является S. Pneumoniae, увеличивается частота атипичных пневмоний, вызванных М. pneumoniae и С. pneumoniae [20]. Роль М. pneumoniae в этиологии заболевания значительно повышается начиная с 5 лет, С. pneumoniae— с 10 лет [21].
Согласно результатам 9 исследований, проведенных в Северной Америке и Европе, S. pneumoniae выделяется у детей в 22 % случаев, респираторно-синиитиальный вирус - в 20 %, М. pneumoniae — в 15 %, Н. influenzae — в
7 % [22]. По данным итальянского исследования, включавшего 613 детей в возрасте 2—14 лет, микоплазменная и хламидийная (С. pneumoniae) инфекция встречалась соответственно в 34,3 и 14,1 % случаев [23].
О возрастании этиологического значения внутриклеточных возбудителей свидетельствуют и результаты проспективного обсервационного исследования, выполненного в Финляндии [24]. В детской популяции численностью 8851 человек в течение одного года был выявлен 201 случай ВВП.
8 среднем у 10 % пациентов возбудителем инфекции была С. pneumoniae. Частота выявления этого возбудителя в группе детей 5—9 лет составила 9 %, у детей 10 лет и старше — 31 %. М. pneumoniae выявлена в 22 % случаев.
Российские исследователи, изучавшие роль внутриклеточных возбудителей (С. pneumoniae, С. trachomatis, M. pneumoniae и М. hominis) в этиологии острых бронхитов и пневмоний у 134 детей раннего возраста, выявили хла-мидийную инфекцию примерно у 15 % обследованных [25]. Инфекция, вызванная М. pneumoniae и М. hominis, была обнаружена в 32 и 30 % случаев соответственно, причем у части детей в ассоциации с другими возбудителями. Таким образом, значительное возрастание роли внутриклеточных микроорганизмов в развитии инфекций нижних дыхательных путей наблюдается и у детей первых лет жизни.
В организованных коллективах детей основными возбудителями ВВП на сегодняшний день являются S. pneumoniae, М. pneumoniae и С. pneumoniae. У детей младше 6 лет следует учитывать вероятность инфекции, вызванной Я. influenzae. Необходимо подчеркнуть, что около 1/3 штаммов S. pneumoniae и Н. influenzae продуцируют b-лактамазы, обусловливающие устойчивость к природным и полусинтстическим пенициллинам [26]. Примерно у трети детей встречается смешанная этиология заболевания - вирусно-бактериальная или "двойная" бактериальная инфекция, в т. ч. обусловленная ассоциацией типичных и атипичных возбудителей [21].
Роль макролидов в лечении внебольничных пневмоний у детей
В связи со сложностью идентификации возбудителя начальная терапия ВБП в подавляющем большинстве случаев носит эмпирический характер [20]. Выбор препаратов основывается на данных о частоте встречаемости определенных патогенов в разных возрастных группах, локальном уровне антибиотикорезистентности, клинической картине заболевания и эпидемиологических сведениях.
Наблюдающиеся в настоящее время изменения в этиологической структуре ВБП и уровне антибиотикорезистентности возбудителей являются причиной пересмотра взглядов клиницистов на препараты первого ряда в лечении этой инфекций у детей. В этой связи значительно возрастает роль лекарственных средств, действующих на внутриклеточные возбудители. К их числу относятся антибиотики из группы макролидов.
Анализ зарубежных данных показывает, что макролиды эффективны у 80-90 % пациентов с ВБП [27]. Это определяется их адекватным спектром активности, включающим большинство потенциальных возбудителей, в т. ч. микоплазмы, хламидии и легионеллы, а также благоприятными фармакоки-нетическими свойствами, обусловливающими создание высоких концентраций в легких. Важным фактором, определяющим эмпирический выбор макролидов, является и низкий уровень устойчивости к ним ряда микроорганизмов. Например, микоплазмы проявляют постоянную чувствительность к антибиотикам данной группы, развития резистентности к ним не описано [28]. В России уровень устойчивости к макролидам самого распространенного возбудителя ВБП S. Pneumoniae составляет менее 5 % [29]. Более того, у ряда микроорганизмов чувствительность к макролидам восстанавливалась после периода снижения интенсивности их использования [30].
К достоинствам макролидов также относятся низкая токсичность и хорошая переносимость, включая низкий аллергогенный потенциал. Частота реакций гиперчувствительности при их применении не превышает 0,5 %, что значительно ниже таковой при лечении пенициллинами (до 10 %) и цефа-лоспоринами (до 4 %) [31], в связи с чем макролиды считаются средствами выбора у пациентов с аллергией к (3-лактамным антибиотикам.
В североамериканских руководствах по лечению ВБП макролиды рассматриваются в качестве препаратов первого выбора. Их эффективность и безопасность подтверждается результатами мета-анализа клинических исследований [32]. Особенно целесообразно применение макролидов в популяции, характеризующейся высокой частотой атипичной инфекции. Как уже указывалось выше, к данной категории относятся и дети, посещающие организованные коллективы. В России это почти все дети старше 6-7 лет и большая часть детей в возрасте 3-6 лет.
Высказывается мнение, что макролиды не только оказывают терапевтический эффект, но и позволяют предотвратить носительство атипичных возбудителей, что может привести к уменьшению частоты повторных случаев ВБП и снижению заболеваемости [1]. Так, в исследовании, оценивавшем результаты терапии 1706 детей с часто рецидивирующими респираторными инфекциями, показано достоверное уменьшение числа рецидивов после терапии макролидами по сравнению с симптоматическим лечением или терапией р-лактамными антибиотиками, что, по-видимому, объясняется персистен-цией в двух последних случаях атипичных возбудителей [33]. Ранее теми же авторами было показано, что адекватная терапия атипичной инфекции способствует сокращению сроков выздоровления и более быстрому разрешению респираторной симптоматики [34].
Вышеперечисленные факторы обусловливают широкое применение макролидов у взрослых и детей при инфекциях нижних дыхательных путей начиная с 1952 г., когда на международном фармацевтическом рынке появился первый представитель данной фармакологической группы — эритромицин. В последующие годы были разработаны новые антибиотики из группы макролидов, отличающиеся от эритромицина, прежде всего, улучшенными фармакокинетическими свойствами и лучшей переносимостью. Они получили название "современных" макролидов [35J.
Самым широко применяемым среди современных макролидов является азитромицин. Он входит в число наиболее продаваемых антибиотиков в мире. У детей для лечения ВВП, вызванной S. pneumonias, H. influenzae, M. pneumoniae и С. Pneumoniae, широко используется суспензия азитромицина для приема внутрь, одобренная FDA в 1996г. [36].
Особенности азитромицина по сравнению с другими макролидами
Азитромицин является полусинтетическим антибиотиком из группы 15-членных макролидов или азалидов. Такая химическая структура обусловливает его улучшенную фармакокинетику, прежде всего значительно повышенную кислотоустойчивость (по сравнению с эритромицином в 300 раз), лучшее всасывание из желудочно-кишечного тракта и более надежную биодоступность. Особенностями азитромицина, отличающими его от других макролидов, являются очень длительный период полувыведения (до 79 часов) и способность создавать более высокие концентрации в тканях [37]. Азитромицин превосходит другие макролиды и по способности накапливаться внутриклеточно. Он активно захватывается фагоцитами и доставляется в очаги инфекционного воспаления, где его концентрации на 24-36 % превышают концентрации в здоровых тканях [38]. Способность проникать в фагоциты у азитромицина в 10 раз выше, чем у эритромицина [37].
Благодаря высокой липофильности азитромицин хорошо распределяется по организму, достигая в различных органах и тканях уровня, намного превышающего минимальные подавляющие концентрации (МП К) для основных возбудителей инфекций соответствующей локализации. Внутриклеточные концентрации препарата в 10-100 раз превышают таковые в плазме крови [39]. Наибольшие концентрации создаются в миндалинах, аденоидах, экссудате среднего уха, слизистой оболочке бронхов и бронхиальном секрете, а также в эпителии альвеол. Высокий уровень препарата в бронхах и легких поддерживаются в течение нескольких суток после его отмены [37, 40]. Спектр действия азитромицина шире, чем эритромицина, за счет таких микроорганизмов, как Borrelia burg-dorferi, Helicobacter pylori, внутриклеточный комплекс Mycobacterium avium, Cryptosporidium spp. и Toxoplasma gondii [36]. Активность азитромицина в отношении грамположительных микроорганизмов сравнима с таковой эритромицина, однако по активности в отношении грамотрииательных микроорганизмов in vitro он превосходит эритромицин [41]. В частности, азитромицин в 2-8 раз активнее эритромицина в отношении H. influenza, включая (3-лактамазопродуцирующие штаммы, которые встречаются примерно в 20-40 % случаев [42]. Азитромицин превосходит эритромицин по активности в отношении Legionella spp., H. ducreyi, Campylobacter spp. и некоторых других микроорганизмов [42]. Препарат действует на всех основных возбудителей инфекций нижних дыхательных путей, включая S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, M. pneumoniae и С. pneumoniae. Согласно данным японских авторов, азитромицин сохраняет активность и в отношении пневмококков, резистентных к другим макролидам [43].
Азитромицин оказывает постантибиотический эффект, в т. ч. в отношении таких возбудителей внебольничной пневмонии, как S. pneumoniae и Н. influenzae [44].
Преимуществом азитромицина перед остальными макролидами, а также большинством антибиотиков других групп является однократный прием в сутки и короткий курс лечения, что удобно и для детей, и для их родителей. Удобный режим приема, в свою очередь, повышает аккуратность выполнения терапевтических рекомендаций.
К достоинствам азитромицина относятся высокая безопасность и хорошая переносимость, обусловленные как благоприятным профилем побочных реакций, так и низким потенциалом клинически значимых лекарственных взаимодействий. Согласно результатам мета-анализов, частота отмены азитромицина из-за побочных реакций составляет 0,7 % при инфекциях нижних дыхательных путей и 0,8 % при инфекциях верхних дыхательных путей [32, 45]. Частота отмены антибиотиков сравнения по результатам этих мета-анализов составила для амоксициллина/клавуланата - 2,3-4 %, цефаклора - 1,3-2,8 %, эритромицина -1,9-2,2 %, кларитромицина - 0,9-1 %. В клинических исследованиях азитро-мицин редко вызывал серьезные побочные реакции, причинно-следственная связь которых с препаратом полностью не установлена.
Способность макролидов вступать в лекарственные взаимодействия преимущественно определяется их влиянием на ферменты системы цитохрома Р450 в печени. По степени угнетения цитохрома Р450 они располагаются в следующем порядке: кларитромицин > эритромицин > рокситромицин > ази-тромицин > спирамицин [46]. Таким образом, в отношении лекарственных взаимодействий азитромицин более безопасен, чем большинство других макролидов. В отличие от эритромицина и кларитромицина он не вступает в клинически значимые взаимодействия с циклоспорином, цизапридом, пимозидом, дизопирамидом, астемизолом, карбамазепином, мидазоламом, дигоксином, статинами и варфарином[47].
Азитромицин рекомендуют принимать перед едой, так как под влиянием пищи его биодоступность, по некоторым данным, может снижаться [48]. Однако в 3 исследованиях показано, что пиша не влияет на биодоступность азитромицина в таких лекарственных формах, как таблетки по 250 мг, порошки по 1000 мг и детская суспензия по 500 мг [49]. Результаты этих исследований свидетельствуют, что прием азитромицина можно не привязывать к приему пищи, что еще в большей степени облегчает применение препарата.
Важным фактором при лечении детей являются органолептические свойства препарата (вкус, запах и даже внешний вид). В двух двойных слепых исследованиях было показано, что дети отдают наибольшее предпочтение суспензиям азитромицина, ампициллина, амоксициллина, цефиксима, цефадроксила и лоракарбефа, наименьшее - кларитромицина, диклоксацил-лина и цефподоксима [50, 51]. Таким образом, органолептические свойства педиатрических лекарственных форм азитромицина могут являться одним из залогов успешного лечения детей.
Эффективность и безопасность азитромицина при ВВП у детей
Основаниями для выбора азитромицина при ВВП являются: спектр его антимикробной активности, включающий всех основных возбудителей заболевания, в т. ч. атипичных; создание высоких концентраций в легочных структурах; наличие постантибиотического эффекта; длительный период полувыведения из тканей; безопасность и хорошая переносимость; низкий риск лекарственных взаимодействий; удобство применения; благоприятные органолептические свойства педиатрических лекарственных форм и высокая степень соблюдения пациентами назначенного режима терапии.
Для лечения ВВП у детей азитромицин рекомендуется в виде 5-дневного курса (10 мг/кг в первый день, далее — по 5 мг/кг) или 3-днсвного курса в суточной дозе 10 мг/кг. Эффективность и безопасность обоих режимов терапии была доказана в многочисленных сравнительных клинических исследованиях. При сопоставимой эффективности азитромицин быстрее устранял симптомы инфекций нижних дыхательных путей у детей, чем эритромицин, джозамицин и цефаклор [52]. В рандомизированном исследовании, включавшем ПО детей, азитромицин превосходил по эффективности при атипичной ВВП эритромицин, а при типичной - эритромицин и амоксициллин [53].
В многоцентровом двойном слепом исследовании, в котором участвовали 456 пациентов с ВВП в возрасте от 6 месяцев до 16 лет, 5-дневный курс азитромицина сравнивался с 10-дневными курсами амоксициллина/клавуланата (у детей 5 лет и младше) или эритромицина эстилата (у детей старше 5 лет) [54]. При равной эффективности с препаратами сравнения азитромицин значительно реже вызывал побочные явления (11,3 против 31 %, р < 0,05).
В исследовании, включавшем 36 детей с пневмонией, вызванной М. саtarrhalis, Н. influenzae или М. pneumoniае, а также с бронхитом, фарингитом, скарлатиной, коклюшем и энтеритом, вызванным кампилобактером, клиническая эффективность азитромицина составила 94,4 %, бактериологическая - 100 % [55].
По результатам мета-анализа, включавшего 18 клинических исследований, в которых пероральный азитромицин сравнивался по эффективности и безопасности с другими антибиотиками при ВВП у взрослых и детей, его применение позволяет на треть снизить риск неблагоприятных исходов этого заболевания [56]. Аналогичные данные были получены и в двух рандомизированных исследованиях (n = 2077), где азитромицин применяли в виде ступенчатой терапии [57, 58].
В последнее время особое внимание уделяется использованию при респираторных инфекциях коротких курсов антибактериальной терапии. В случае равной эффективности с более длительными курсами они обеспечивают важные преимущества, связанные с улучшением выполнения режима лечения, лучшей переносимостью и снижением частоты побочных явлений, а также с сокращением стоимости лечения. При использовании 3- и 5-дневных курсов лечения азитромицином существенных различий в фармакокинетике препарата (накопление в макрофагах, тканевые и клеточные концентрации) не наблюдалось [59].
Клиническая эффективность коротких курсов азитромицина при ВВП доказана как у взрослых, так и детей. В открытом рандомизированном многоцентровом исследовании, в котором участвовали дети в возрасте от 6 месяцев до 12 лет (п = 371) с инфекциями дыхательных путей, включая пневмонию, острый средний отит, острый синусит, стрептококковый тонзиллит/фарингит, клиническая эффективность 3- и 5-дневного курса лечения азитромицином составила 95,7 и 96,1 % соответственно, бактериологическая - 90,1 и 94,2 % [60].
В многоцентровом сравнительном двойном слепом исследовании, включавшем 118 детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет с внёбольничными инфекциями нижних дыхательных путей, 3-дневные курсы лечения суспензией азитромицина (10 мг/кг 1 раз сут) не уступали по эффективности 10-дневным курсам суспензии амоксициллина/клавуланата (45/11,25 мг/кг/сут в 3 приема) [61]. Через 10-13 дней после начала терапии клиническое излечение составляло 91 % в группе азитромицина и 87 % - в группе амоксициллина/клавуланата. При сопоставимой эффективности азитромицин достоверно превосходил препарат сравнения по переносимости. Побочные реакции у детей, получавших азитромицин, развивались в 24 % случаев против 47 % у детей, получавших амоксициллин/клавуланат. Особенно значительное различие наблюдалось в частоте жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта - 19 и 43 % соответственно. При применении азитромицина не было зарегистрировано ни одной серьезной побочной реакции.
Эти данные были подтверждены и результатами открытого многоцентрового сравнительного исследования, в котором участвовал 481 ребенок с легкими и среднетяжелыми инфекциями нижних дыхательных путей. В нем сравнивались эффективность и безопасность суспензии азитромицина в дозе 10 мг/кг, принимаемой внутрь в течение 3 дней, и 5-10-дневных курсов амоксициллина/клавуланата [62]. Улучшение клинического состояния достоверно чаще наблюдалось в группе азитромицина (96,8 против 91 %, р = 0,0199). Аккуратность соблюдения режима лечения в группе азитромицина также была достоверно выше. Побочные явления были зарегистрированы у 10 % детей, получавших азитромицин, и у 11,3 % в группе амоксициллин/клавуланат.
Хорошая переносимость азитромицина отмечалась и в других клинических исследованиях. Наиболее часто при применении препарата наблюдались желудочно-кишечные побочные эффекты легкой и средней степени тяжести [52]. Повышение уровня печеночных ферментов регистрировалось у 0-1 % детей по сравнению с 2—4 % при лечении эритромицином [52].
Частота побочных реакций среди 1213 детей с инфекциями дыхательных путей, кожи и мягких тканей, получавших 3-дневный курс суспензии азитромицина (10 мг/кг 1 раз в сутки), была достоверно ниже, чем среди 1212 детей, получавших стандартные курсы препаратов сравнения (амоксициллин/клавуланат, цефаютор, цефиксим, цефтриаксон, кларитромицин, эритромицин и пенициллин V) — 7,9 против 11,5 % (р = 0,003) [63]. Частота отмены препарата вследствие плохой переносимости была аналогичной -1,0 и 1,1 % соответственно. Азитромицин вызывал достоверно меньше побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (6,5 против 9,9 %, р = 0,002), их средняя продолжительность была существенно меньше (2,3 против 5 дней, р = 0,0001).
Побочные явления и нарушения лабораторных показателей при применении 3-дневных курсов азитромицина мониторировались в течение 35 дней после начала лечения в 45 открытых исследованиях, в которых препарат в форме пероральной суспензии (10 мг/кг)
применялся при острых бактериальных инфекциях у детей в возрасте 0,5-6 лет [61]. Побочные явления были зарегистрированы у 232 из 2655 (8,7 %) детей, получавших азитромицин, по сравнению с 180 из 1844(9,8 %) детей, получавших препараты сравнения (амоксициллин, амоксицил-лин/клавуланат, иефиксим, цефаклор, кларитромицин, эритромицин, пенициллин V, клоксациллин или рокси-тромицин). В большинстве случаев реакции были желудочно-кишечными и носили легкий или среднетяжелый характер. При применении азитромици-на частота желудочно-кишечных реакций составила 5,3 %, при применении препаратов сравнения - 6,5 %. Особенно часто желудочно-кишечные реакции наблюдались у детей, получавших амоксициллин/клавуланат. Лечение вследствие побочных реакций было отменено у 34 (1,3 %) пациентов в группе азитромицина и у 31 (1,7 %) ребенка в группе препаратов сравнения.
К концу 2003 г. пероральная суспензия азитромицина была выписана более 80 млн пациентов [64]. Детям нравились вкус и цвет суспензии, и она хорошо переносилась ими. Необходи-' мость отмены препарата возникала крайне редко.
Безопасность азитромицина, благоприятные органолептические свойства, легкость дозирования и разведения суспензии позволяют использовать ее даже у новорожденных детей [65].
И наконец, применение азитромицина при ВВП позволяет, по-видимому, получить и экономические преимущества по сравнению с другими широко используемыми при этом заболевании антибактериальными средствами. Это продемонстрировано в российском фармакоэкономическом исследовании у 90 взрослых больных с инфекциями нижних дыхательных путей. Азитромицин оказался более затратно-эффективным препаратом, чем ампициллин и ко-тримоксазол, что объясняется его более высокой клинической эффективностью и лучшей переносимостью [66]. Данные об эффективности и безопасности препарата, полученные в клинических исследованиях у детей, позволяют предположить фармакоэкономические преимущества азитромицина перед другими антибиотиками и в педиатрической практике.
РЕФЕРАТЭффективность и безопасность азитромицина при лечении внебольничных пневмоний у детей
Внвбольничная пневмония (ВВП) является одной из самых распространенных инфекций, наиболее высокие показатели заболеваемости ею наблюдаются у лиц пожилого возраста и детей до 4-5 лет. В обзоре рассматриваются основные этиологические факторы ВВП у детей, подчеркивается приоритетное значение макролидов при лечении этого заболевания. Отмечается, что по большинству параметров наиболее предпочтительным макро-лидным антибиотиком, в т. ч. у детей, является азитромицин. При ВВП азитромицин относится к препаратам первого выбора. Удобной лекарственной формой этого антибиотика, предназначенной для педиатрического применения, является пероральная суспензия. Рассматриваются результаты клинических исследований, подтверждающих высокую эффективность и безопасность суспензии азитромицина при лечении инфекций дыхательного тракта, включая ВВП. Подчеркивается, что безопасность азитромицина, благоприятные органолептические свойства, легкость дозирования и разведения суспензии позволяют использовать ее даже у новорожденных детей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гучев И.А. Внебольничная пневмония как проблема организованного коллектива // Consili-um Medicum. 2004. Т. 06. № 1.
2. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Чернехов-скаяН.Е. Пневмония. М., 2002.
3. Липелис Г. Место макролидов в лечении ин-фекционно-воспалительных заболеваний ды--хательных путей. Здоров'п Укра1ни. 18.02.2004.
4. Московчук А.Ф., Цымбаларь Г.Г., Наливайко Н.Н., Панфил Л.Т. Структура заболеваемости болезнями органов дыхания в Республике Молдова [абстракт XXXII.20]. Сборник резюме 13 Национального конгресса по болезням органов дыхания; 2003, ноябрь Ю-14; Санкт-Петербург, Россия. Пульмонология (приложение 2003)Универсум Паблишинг. М. 184 с.
5. Fine M. Aetiology and incidence of community-acquired pneumonia. Infect Dis Clin Pract
1996:5(Suppl. 4):S127-35.
6. Bartlett JG, Mundy LM. Community-acquired pneumonia. New EnglJ Med 1995,14:1618-24.
7. Infectious Diseases Society of America. Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia for adults. Clin Infect Dis 2000:31:347-82.
8. Murphy SL Deaths: final data for 1998. Nat! Vital Stat Rep 2000:48:1-106.
9. Jokinen C, Heiskanen L, luvonen H, et al. Incidence of community-acquired pneumonia in the population of four municipalities in eastern Finland. AmJEpidemiol 1993:137:977-88.
10. Nascimento-Carva/ho CM. Etiology of childhood community acquired pneumonia and its implications for vaccination. Braz J Infect Dis 2001;5(2):87-97.
11. Bartlett J, Mundy L. Community-acquired pneu-
monia. N Engl J Med 1995:333:1618-24.
12. Luna CM, Famiglietti A, Absi R, et al. Community-acquired pneumonia. Etiology, epidemiology, and outcome at a teaching hospital in Argentina. Chest 2000:118(5):1344-54.
13. Austrian R. Some aspects of pneumococcal carrier state. J Antimicrob Chemother 1986:18:35-45.
14. Peerbooms PGH, Engelen MN, Stokman DM, et al. Nasopharyngeal carriage of potential bacterial pathogens related to day care attendance, with special reference to the molecular epidemiology of Haemophilus inf/uenzae. J Clin Micro-biol 2002:40(8):2832-36.
15. Ghaffar F, Friedland IR, McCracken GHJr. Dynamics of nasopharingeal colonization by Streptococcus pneumonias. Pediatr Infect Dis J 1999:18:638-46.
16. UsseryXT, GessnerBD, Lipman H, etal. Riskfac-
tors for nazopharingeal carriage of resistant Streptococcus pneumonias and detection of a multiple resistant done among children living in Yukon-Kuskokwim Delta regionof Alaska. Pe-diatr Inf Dis J 1996'15:986-92.
17. Marmion B, Williamson 1, Worswick PA, etal. Experience with newer techniques for the laboratory detection of Mycoplasma pneumoniae infection: Adelaide, 1978-1991. Clin Infect Dis 1993;17(Suppl.):S90-99.
18. Gomez J, et al. Prospective study of epidemiology and prognostic factors in community-acquired pneumonia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996:15:556-60.
19. Dominguez A, Minguel/ 5, Torres J, et al. Community outbreak of acute respiratory infection by Mycoplasma pneumoniae. Eur J Epidemiol 1996,12(2):131-34.
20. Чучалин Л.Г., Синопальников А.И., Страчун-ский Л.С. Инфекции нижних дыхательных путей // Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.5. Белоусова, С.Н. Козлова. М,, 2002. С. 219-25.
21. Korppi M. Community-acquired pneumonia in children: issues in optimizing antibacterial treatment. Paediatr Drugs 2003:5(121:821-32.
22. Nasdmento-Carva/ho CM. Etiology of childhood community acquired pneumonia and its implications for vaccination. Sraz J Infect Dis 2001;5(2):87-97.
23. Prinicipi W, Esposito S, Blast F, Allegra L. Mowgli study group. Role of Mycoplasma pneumoniae and Ch/amydia pneumoniae in children with community-acquired lower respiratory tract infections. Clin Infect Dis 2001:32:1281-89.
24. Heiskanen-Kosma T, Korppi M, Laurila A, et al. Chlamydia pneumoniae is an important cause of community-acquired pneumonia in school-aged children: sero/ogical results of a prospective, population-based study. Scand J Infect Dis 1999:31(3):255-59.
25. Самсыгина Г.А. Макролиды // В мире лекарств. 1999. № 3-4. С. 67-72.
26. Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Захарова И.Н. Антибактериальная терапия респираторных заболеваний в амбулаторной практике врача-педиатра// Педиатрия: Бюллетень № 2 (20).
27. Zinnef 5H. Macrolides and streptogramins. In: Current Infectious Disease Drugs. Andriole VT (Ed.), 1-st ed. Philadelphia 1995:139-47.
28. Ноников В.Е. Пневмонии: антибактериальная терапия// В мире лекарств. 1998. № 1.
29. Страчунский Л.С. Состояние антибиотикоре-зистентности в России // Клиническая фармакология и терапия. 2000. № 2. С. 6-9.
30. Шабалов НП, Маркова ИВ. Антибиотики и витамины в лечении новорожденных. СПб., 1993. 255 с.
31. Meyler's side effects of drugs. 13-th ed. Ed. Dukes MNG. Elsevier Science 1996:693-744.
32. Contopoulos-loannidis DG, loannidis JPA, Chewc P, Law J. Meta-analysis of randomized controlled trials on the comparative efficacy and
' safety of azithromycin against other antibiotics for lower respiratory tract infections. J Antimic-rob Chemother 2001:48:691-703.
33. Principi N, Esposito S, Cavagna R, et al. Recurrent respiratory tract infections in pediatric age: a population-based survey of the therapeutic role ofmacrolides. J Chemother 2003,15(1):53-59.
34. Principi N, Esposito S Emerging role of Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in pediatric respiratory-tract infections. Lancet Infect Dis 2001;l(5):334-44.
35. Guay DR. Macrolide antibiotics in paediatric infectious diseases. Drugs 1996Apr;51(4):515-36.
36. Klein JO. History of macrolide use in pediatrics. Pediatr Infect Dis J 1997 Apr;16(4):427-31.
37. Matsunaga T. [Pharmacological and pharmaco-kinetic properties of azithromycin. (Zithromac), a novel 15-membered ring macrolide antibacterial agent] Nippon Yakuhgaku Zasshi 2001 May,117(5):343-49.
38. Girard AE, Omochowski CR, Faie/la JA. Correlation of increased azithromycin concentrations with phagocyte infiltration into sites of localized infection. J Antimicrob Chemother 1996:37(suppl. C):9-19.
39. Retsema J, Girard A, Schelkly W, Manousos M, Anderson M, Bright G et al. Spectrum and mode of action of azithromycin, a new 15-membered ring macrolide with improved potency against Gram-negative organisms. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1987,31:1939-47.
40. Onodera S, Shiba K. Tissue and body fluid concentrations of azithromycin. In: The Third International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Lisbon 1996, Abstr. 4.14.
41. MaskellJP, Sefton AM S Williams ID. Comparative in vitro activity of azithromycin and erythro-mycin against Gram-positive cocci, Haemophilus influenza and anaerobes. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1990:25(Suppl. A):19-24.
42. Zhanel GG, Dueck M, Hoban DJ, et al. Review of macrolides and ketolides: focus on respiratory tract infections. Drugs 2001:61:443-98.
43. NariaiA, Okitsu N, Inoue M. [Efficacy of azithromycin as the empiric therapy in children with community-acquired pneumonia who were isolated macrolide resistant Streptococcus pneumoniae from nasopharynx]. Kansenshogaku Zasshi. 2004Jun:78(6):490-95.
44. Odenholt-Tomqvist I, Lowdin E, Cars 0. Postan-tibiotic effects and postantibiotic sub-MIC effects of roxithromycin, clarithromycin and azithromycin on respiratory tract pathogens. Antimicrob Agents Chemother 1995:39:221-26.
45. loannidis JPA, Contopoulos-loannidis DG, Chew P, LauJ. Meta-analysis of randomized controlled trials on the comparative efficacy and safety of azitbromycin against other antibiotics for upper respiratory tractinfections. J Antimicrob Chemother 2001:48:677-89. Antimicrob Chemother 50:434-34.
46. Jacobs RF, Schutze GE, Yong RA. In: Principles and practice of pediatric infectious diseases. Ы: Long SS, Pickering LK, Rober CG. NY 1997:1604-62.
47 binstein E. Comparative safety of the different macrolides. Int J Antimicrob Agents 2001,18(suppl 1):S71-76.
48. Schmidt LE, Dalhoff K. Food-drug interactions. Drugs 2002:62:1481-502.
49. Foulds G, Luke DR, Teng R, Willavize SA, Friedman H, Curatolo WJ. The absence of an effect of food on the bioavailability of azithromycin administered as tablets, sachet or suspension. J Antimicrob Chemother 1996Jun:37(Suppl О 37-44.
50. Steele RW, Estrada B, Segue RE, etal A double-blind taste comparison of pediatric antibiotic suspensions. Clin Pediatr (Phila) 1997,36:193-99.
51. Medina Al, Jerez BB, Brusint OB, et al. Azithromycin compared with erythromycin as initial therapy for community-acquired pneumonia. In: The 33rd International Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. New Orleans 1993:abstr.5239.
52. Langtry HD, BalfourJA. Azithromycin. A review of its use in paediatric infectious diseases. Drugs 1998,56:273-97.
53. Ferwerda A, Moll HA, Hop WC, KouwenbergJM, Tjon Pian Gi, CV, Robben SG, et al. Efficacy, safety and tolerability of 3 day azithromycin versus 10 day co-amoxiclav in the treatment of children with acute lower respiratory tract infections. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2001,47:441-46.
54. Harris JA, KolokathisA, Campbell M, CasselIGH, Hamtnerschlag MR. Safety and efficacy of azithromycin in the treatment of community-acquired pneumonia in children. Pediatr Infect Disl 1998 Oct:17(10):865-71.
55. Meguro H, Terashima I [Clinical evaluation of a new macrolide antibiotic, azithromycin, in the pediatric field]. Jpn J Antibiot 1997 Mar:50(3): 265-71.
56. Carbon C, Poole MD. The role of newer macrolides in the treatment of community-acquired respiratory tract infection. A review of experi-
mental and clinical data. J Chemother 1999:11:107-18.
57. Vergis EN, IndorfA. File TM, Jr Phillips J, Bates J, Tan J, et al. Azithromycin vs. cefuroxime plus erythromycin for empirical treatment of community-acquired pneumonia in hospitalized patients. Archives of Internal Medicine 2000:160:1294-300.
58. Plouffe I, Schwartz 06, Kolokathis A, Sherman BW, ArnowPM, GezonJA, etal. Clinical efficacy of intravenous followed by oral azithromycin monotherapy in hospitalized patients with community-acquired pneumonia. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2000:44:1796-802.
59. Amsden GW, Nafziger AN, Foulds G. Abstr. of The 4-th Intern. Conference on the macrolides, azal/des, streptogramins & ketoldes, Barselona. 1998:109. Abstr. 12.05.
60. Ficnar B, Huzjak N, Oreskovic K, Matrapazovski M, Klinar I. Azithromycin: 3-day versus 5-day course in the treatment of respiratory tract infections in children. Croatian Azithromycin Study Group. J Chemother 1997 Feb;9(1):38-43.
61. Treadway G, Pontani D. Paediatric safety of azithromycin: worldwide experience. J Antimic-rob Chemother 1996:37(suppl. C):143-49.
62. Lauvau DV, Verbist L. An open, multicentre, comparative study of the efficacy and safety of azithromycin and co-amoxiclav in the treatment of upper and lower respiratory tract infections in children. The Paediatric Azithromycin Study Group. 1 Int Med Res. 1997 Sep-0ct:25<5): 285-95.
63. Treadway G, Keisman A. To/erability of 3-day, once-daily azithromydn suspension versus stan-
dard treatments for (omrriunity-acquired pa-ediatric infectious diseases. Int J Antimicrob Agents 2001:18:427-31.
64 uskanen 0. Safety and to/erability of azithromycin in pediatric infectious diseases: 2003 update. Pediatr Infect Dis J 2004 Feb:23(2 Suppl):S135-39.
65. Евсюкова И.И., Миничева Т.В., Савичева A.M., Ковалевская О.В. Опыт использования азитромицина (сумамеда) в терапии внутриутробных инфекций у новорожденных // Педиатрия. 1998. № 1. С. 43-46.
66. Белоусов Ю.Б., Шмат С.С., Селевина ТТ., Ефременкова О. В. Фармакожономика лечения инфекций нижних дыхательных путей в амбулаторных условиях // Пульмонология. 2000. Т. 10. № 3.
Сумамед® -
| Июль 2005 г. |
