КОРОТКИЕ КУРСЫ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ ПРИ ИНФЕКЦИЯХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

Е.Л. Ушкалова Москва

В настоящее время наряду с эффективностью и безопасностью лекарственной терапии придается значение ее фармакоэкономическим аспектам. Согласно определению международных экспертов, сформулированному на конференции по рациональному использованию лекарственных средств в Найроби (1985), "рациональное использование лекарств требует, чтобы больные получали медикаменты, соответствующие их клиническим нуждам, в дозах, отвечающих их индивидуальным потребностям, на протяжении адекватного промежутка времени и по наименьшей стоимости для них и для общества" [ 1 ].

К наиболее проблемным областям применения лекарственных средств относится антибактериальная терапия. Это обусловлено рядом причин. Во-первых, антибиотики являются одной из наиболее широко применяемых групп лекарств, используемых в различных областях медицины.

Во-вторых, они относятся к дорогостоящим препаратам, на закупку которых тратится значительная часть лекарственного бюджета — затраты на антибиотики составляют в среднем 25—50 % всех расходов на лекарственные средства, закупаемые многопрофильной больницей [4-6]. По расходам на лечение инфекции занимают в стационарах общего профиля первое место среди всех патологий [7].

В-третьих, антибиотики являются жизненно важными, но небезопасными средствами, потенциально способными вызывать тяжелые побочные эффекты, в связи с чем их применение следует строго контролировать.

В-четвертых, эта группа препаратов используется наиболее нерационально. По данным ВОЗ, нерационально используются до 75 % антимикробных средств [2], что способствует повышению частоты побочных и токсических реакций, росту бактериальной резистентности, удлинению времени госпитализации, а также становится причиной назначения других лекарственных препаратов для лечения основного заболевания и устранения ятрогенных последствий неправильного выбора и применения антибиотика. Все это в свою очередь требует значительных финансовых затрат [3].

Наряду с прямыми затратами на лечение инфекции высокая стоимость антибиотикотерапии обусловлена проведением дополнительных курсов лечения при неэффективности стартовой терапии, а также необходимостью коррекции осложнений заболевания и побочных эффектов антибактериальных препаратов. На лечение каждого случая псевдомембранозного колита, по произведенным в Великобритании расчетам, тратится дополнительно более 4000 фунтов стерлингов [8]. Лечение одной нефротоксической реакции, развивающейся при применении аминогликозидов и ванкомицина, обходится в США в 2500 долл. (в ценах 1990 г.) [9]. В результате резистентности к антибиотикам только в США ежегодно умирает около 70 тыс. человек и расходуется дополнительно 4,5 млрд долл. [10].

Основными стратегическими направлениями оптимизации использования антибактериальных средств и экономии бюджетов здравоохранения являются:

• разработка стандартов лечения и алгоритмов выбора препаратов при различных инфекциях;
• определение оптимальных доз антибиотиков и продолжительности курсов лечения;
• мониторинг терапии;
• выявление и профилактика бактериальной резистентности.

В странах Европы и Северной Америки наиболее распространены инфекции дыхательных путей. Они занимают одно из первых мест в структуре заболеваемости и смертности населения, связаны со значительными прямыми и непрямыми финансовыми расходами системы здравоохранения и государства в целом. Так, в США только ежегодные прямые затраты на лечение обострений хронического бронхита превышают 2 млрд долл. [11], стоимость терапии острого среднего отита — 3 млрд долл. [ 12], острого бактериального синусита — 3,5 млрд долл. [13], внебольничной пневмонии — 24 млрд долл. [14].

Большие суммы тратятся и на необоснованную антибиотикотерапию простудных заболеваний, острого бронхита, фарингита и среднего отита, при которых, согласно данным мета-анализов рандомизированных клинических исследований, рутинное применение антибактериальных средств не показано [15—19]. Например, стоимость антибиотиков, выписываемых при простудных заболеваниях амбулаторным больным, составляет в США около 37,5 млн долл. в год [20], а в целом стоимость лечения синусита, бронхита, фарингита и пневмонии у 60 млн человек, пользующихся медицинским страхованием, равна примерно 60 млрд долл. [21]. Таким образом, оптимизация использования антибиотиков при инфекциях дыхательных путей имеет не только клиническое, но и экономическое значение.

К недостаткам укороченных курсов антибиотикотерапии относится их потенциально более низкая эффективность по сравнению со стандартными курсами, что может повлечь за собой не только медицинские, но и экономические последствия, в частности неудачу лечения, рецидив заболевания, развитие осложнений и сопряженные с ними финансовые затраты.

Однако в настоящее время показано, что обоснованное применение коротких курсов антибактериальной терапии при респираторных инфекциях бактериальной этиологии, позволяет получать потенциальную экономическую выгоду за счет достижения высокой эффективности терапии, аккуратного выполнения пациентами назначенного режима лечения, снижения частоты побочных явлений, сокращения числа визитов к врачу и, как следствие, снижения стоимости антибактериальной терапии и лечения в целом.

На сегодняшний день проведено достаточно много исследований, позволяющих взвесить все "за" и "против" в отношении коротких курсов антибио-тикотерапии при различных инфекциях дыхательных путей.

Тонзиллофарингит, вызванный р-гемолитическим стрептококком группы А.

Начиная с 1951 г. "золотым" стандартом лечения тонзиллофарингита, вызванного (3-гемолитическим стрептококком группы А, является курс перорального пенициллина (феноксиметилпенициллин) продолжительностью в 10 суток или однократная внутримышечная доза бензатинбензилпенициллина. Эти рекомендации основываются на результатах хорошо спланированных клинических исследований [22]. Оба курса пенициллинотерапии позволяют успешно снижать частоту редких, но потенциально опасных осложнений заболевания — ревматической лихорадки, синдрома токсического шока и глубокого фасциита. Главным недостатком 10-дневного курса перорального пенициллина является не очень хорошая приверженность пациентов назначенному режиму лечения, что может увеличить частоту неудач на 25 % [23]. В этой связи продолжается поиск новых эффективных, безопасных и более удобных для пациентов схем лечения тонзиллофарингита.

Около 30 клинических исследований было посвящено сравнению укороченных (5-8 дней) курсов терапии пероральными пенициллинами, цефалоспоринами и макролидами с 10-дневным курсом перорального пенициллина [24]. В большинстве исследований укороченные курсы пероральных пенициллиов приводили к худшим бактериологическим результатам, чем 10-дневные. Однако 6-дневный курс амоксициллина по эффективности, по крайней мере, не уступал 10-дневному курсу феноксиметилпенициллина [25, 26]. Исследователи предполагают, что короткие курсы амоксициллина могут быть альтернативой по затратам и эффективности стандартной терапии при тонзиллофарингите, вызванном (3-гемолитическим стрептококком группы А. Однако полученные данные требуют подтверждения в крупных, хорошо спланированных исследованиях [24].

Также не уступали по эффективности 10-дневному курсу пенициллина 4—5-дневные курсы различных цефалоспоринов [24]. Трехдневный курс азитромицина в дозе 10 мг/кг/ в сутки не позволял достичь удовлетворительного клинического (< 80 % в 2 из 5 исследований) и бактериологического (< 80 % в 4 из 5 исследований в конце лечения и в 3 из 4 исследований при длительном наблюдении) эффекта у детей по сравнению со стандартным курсом феноксиметилпенициллина [27, 28]. Однако при удвоении суточной дозы препарата (20 мг/кг) клиническая эффективность лечения по окончании 3-дневного курса составляла 100 %, а бактериологическая — 95 % [29]. Равную эффективность с 10-дневным курсом перорального пенициллина продемонстрировали также 5-дневные курсы кларитромицина (лекарственная форма с модифицированным высвобождением действующего вещества) и телитромицина [30, 31].

На основании результатов клинических исследований FDA разрешило применение при тонзиллофарингите 5-дневных курсов цефдинира и цефподоксима. Тем не менее единственным коротким курсом лечения этого заболевания, который единодушно поддерживают эксперты в области антибактериальной терапии, остается однократная внутримышечная инъекция бензатинбензилпенициллина [24].

В отношении коротких курсов других антибиотиков мнения исследователей расходятся. Общество инфекционных заболеваний США не рекомендует применять короткие курсы антибиотиков на основании того, что в настоящее время практически отсутствуют определенные результаты, полученные в крупномасштабных, хорошо спланированных исследованиях со строгими критериями включения пациентов. Общество рекомендует 10-дневные (для азитромицина - 5-дневные) курсы лечения антибиотиками. В качестве препарата выбора для пероральной терапии рассматривается феноксиметилпенициллин, при аллергии к нему — макролид. Другие эксперты, напротив, считают, что имеющиеся на сегодняшний день данные клинических исследований позволяют обосновать применение при тонзиллофарингите, вызванном р-гемолитическим стрептококком группы А, коротких курсов ряда антибиотиков [24].

Острый средний отит

Стандартом лечения острого среднего отита в настоящее время также являются 10-дневные курсы антибиотикотерапии, эффективность которых была подтверждена результатами опубликованного в 1998 г. метаанализа 30 клинических исследований у детей [32]. В нем отношение шансов (ОШ) исходов лечения, под которыми подразумевалась неудача (недостаточная клиническая эффективность или рецидив заболевания) через 8—19 дней при 5 дневных курсах по сравнению с 8—10 дневными, составило 1,52 (95 % ДИ 1,17-1,98, р < 0,05). Результаты лечения через 20-30 дней (ОШ 1,22; 95 % ДИ 0,98—1,54), а также отдаленные результаты (ОШ 1,16; 95 % ДИ 0,90-1,50), были сопоставимыми для обоих режимов терапии [32].

За последние годы количество доказательств эффективности коротких курсов антибиотикотерапии увеличилось. Они были получены в экспериментальных моделях на животных, при бактериологическом изучении отделяемого среднего уха и в рандомизированных клинических исследованиях.

Результаты бактериологической оценки отделяемого из среднего уха, полученного при тимпаноцентезе, свидетельствуют о том, что у большинства детей применение антибактериальных средств в течение 3—6 дней приводит к полной эрадикации возбудителя [23].

Сравнение коротких и стандартных курсов антибиотикотерапии при остром среднем отите изучено в 31 проспективном клиническом исследовании [24]. При интерпретации их результатов следует учитывать ряд факторов, в т. ч. дизайн исследования, страну и учреждение, в которых оно проводилось, количество участников, возраст детей, дозы препаратов, использование тимпаноцентеза до начала лечения, диагностические критерии, оцениваемые исходы лечения, наличие или отсутствие контроля соблюдения назначенного режима лечения. Необходимо иметь в виду, что хотя все исследования были рандомизированными, двойной слепой дизайн имели лишь некоторые из них. Тимпаноцентез с целью установки бактериологического диагноза также применялся лишь в нескольких исследованиях, что не позволяет оценить роль бактериальной резистентности в неблагоприятных исходах.

Также не представляется возможным определить значение несоблюдения назначенного режима лечения в случае его неэффективности, поскольку приверженность терапии мониторировалась только в трети исследований. Кроме того, необходимо учитывать, что негативно влиять на результаты лечения короткими курсами антибиотиков могло и посещение детьми дошкольных учреждений [33].

Однако, несмотря на указанные выше ограничения, результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что некоторые антибиотики могут применяться при остром среднем отите короткими курсами. В частности, показано, что при неосложненном течении заболевания однократная внутримышечная инъекция цефтриаксона или 3—5-дневный пероральный курс препарата не уступают по эффективности стандартным 10-дневным курсам терапии [32, 34, 35].

В многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом исследовании, включавшем 321 ребенка в возрасте от 6 месяцев до 12 лет, однократная доза азитромицина (30 мг/кг) по эффективности равнялась 10-дневному курсу амоксициллина/клавуланата — клиническое излечение наступало у 75 % пациентов в обеих группах. При этом частота побочных явлений, преимущественно желудочно-кишечных, при применении азитромицина составила 16,8 %, а при использовании амоксициллина/клавуланата — 22,5 % [36]. Эффективность однократной дозы азитромицина при остром среднем отите была подтверждена и в несравнительном клинико-микробиологиче-ском исследовании с участием 248 детей [37].

Метаанализ клинических исследований, опубликованный в 2001 г., не позволил выявить различия в частоте клинической неэффективности коротких (меньше 5 дней) курсов азитромицина и 7-10-дневных курсов амоксициллина [37]. Кроме того, азитромицин вызывал на 19 % меньше побочных явлений, чем амоксициллин (р < 0,05). В декабре 2001 г. FDA разрешило применение азитромицина (педиатрическая суспензия) при остром среднем отите в виде однократной дозы и 3-дневного режима лечения.

В настоящее время большинство экспертов поддерживают применение коротких курсов антибиотикотерапии в качестве начальной терапии острого среднего отита у детей старше 2 лет [38—40]. Назначение стандартных по длительности курсов рекомендуют детям до двух лет, особенно посещающим ясли, при тяжелом или осложненном заболевании, в т. ч. с перфорацией барабанной перепонки, хроническим или рецидивирующим течением в анамнезе, а также при неэффективности начального короткого курса терапии [38—40]. В последнем случае можно также назначать 3-дневный курс (1 раз в сутки) внутримышечного цефтриаксона [41].

Острый синусит

Количество клинических исследований, где сравниваются эффективность и безопасность коротких и стандартных курсов антибиотикотерапии при остром синусите, значительно меньше, чем при остром среднем отите. К сожалению, эти исследования страдают теми же ограничениями, что и работы по острому среднему отиту [24]. Это связано с трудностями в дифференцировании вирусных, аллергических и бактериальных поражений на основании клинических данных, разную чувствительность и специфичность диагностических клинических, рентгенографических и томографических признаков заболевания. Кроме того, большинство исследований было выполнено у больных с гайморитом и поэтому не ясно, в какой степени полученные результаты можно распространять на пациентов с поражением других придаточных пазух.

Несмотря на то, что в некоторых исследованиях были получены обнадеживающие результаты, до последнего времени эксперты рекомендовали взрослым и детям 7—14-дневные курсы лечения, а в случае пневмококковой этиологии заболевания у детей — 21-дневные курсы. Однако 20 января 2004 г. была опубликована информация о том, что FDA одобрило для лечения острого бактериального синусита 3-дневный курс азитромицина в форме таблеток по 500 мг 1 раз в сутки [42]. Основанием для решения FDA послужили данные, полученные в многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом исследовании с участием 936 пациентов [43]. В нем сравнивались эффективность и безопасность двух режимов лечения азитромицином по 500 мг 1 раз в сутки в течение 3 (АЗМ-3) или 6 (АЗМ-6) дней и амоксициллина/клавуланата (АМК) по 625 мг 3 раза в день в течение 10 дней. В конце терапии (АЗМ-3 — 88,8 %, АЗМ-6 - 89,3 %, АМС - 84,9 %) и в конце исследования (АЗМ-3 — 71,7 %, АЗМ-6 - 73,4 %, АМК - 71,3 %) частота клинического успеха была одинаковой во всех группах. У пациентов, получавших амоксициллин/клавуланат, побочные явления наблюдались чаще (51,1 %), чем при применении 3-дневного (31,1 %, р < 0,001) или 6-дневного курсов азитромицина (37,6 %, р < 0,001). В группе амоксициллина/клавуланата из исследования (п = 28) вследствие побочных эффектов больных выбыло больше, чем в группах АЗМ-3 (п = 7) и АЗМ-6 (п = 11). Эффективность 3- и 6-дневных курсов азитромицина была одинаковой.

Таким образом, на сегодняшний день азитромицин (Сумамед, Плива) является единственным препаратом, одобренным к применению в виде короткого курса при остром бактериальном синусите.

Обострение хронического бронхита и внебольничная пневмония.

При обострении хронического бронхита короткие курсы антибиотикотерапии испытаны более чем в 30 клинических исследованиях. Пятидневное лечение различными цефалоспоринами, новыми фторхинолонами, телитромицином и диритромицином, 3-дневное лечение азитромици-ном не уступали по эффективности стандартной терапии [24]. Таким образом, имеются серьезные основания для использования коротких курсов антибиотиков у пациентов с обострениями хронического бронхита, по крайней мере, в амбулаторных условиях.

В октябре 2003 г. FDA одобрило первый короткий курс антибиотикотерапии при внебольничной пневмонии - левофлоксацин по 750 мг 1 раз в сутки внутрь или внутривенно в течение 5 дней. Решение Агентства было основано на результатах многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого исследования [44]. При применении левофлоксацина в дозе 750 мг/сут в течение 5 дней клиническое излечение наблюдалось у 92,4 % (183/198) пациентов, бактериологическое — у 93,2%. Соответствующие показатели при применении стандартного 10-дневного курса левофлоксацина в дозе 500 мг/сут составили 91,1 (175/192) и 92,4%.

Заключение.

Короткие курсы антимикробной терапии в случае их равной эффективности со стандартными курсами имеют ряд клинических, социальных и экономических преимуществ. Во-первых, уменьшается стоимость лечения в результате снижения расходов на закупку антибиотика, затрат времени медперсонала на приготовление и введение препаратов и количества используемых шприцов, систем для внутривенного введения и расходных материалов. Во-вторых, в клинических исследованиях при применении коротких курсов показано снижение частоты побочных явлений [34, 45, 46], что имеет не только медицинское (повышение безопасности терапии), но и социальное (улучшение качества жизни в период лечения), а также экономическое значение (снижение стоимости дополнительных посещений врача, дополнительных лекарственных препаратов и терапевтического мониторинга, часто необходимого при развитии побочных эффектов). Короткие курсы лечения более приемлемы для пациентов, а в случаях, когда речь идет о детях, — то и для их родителей, и могут повысить приверженность пациентов лечению. Теоретически короткие курсы антибиотикотерапии оказывают менее выраженное негативное влияние на микрофлору пациента. Это, в свою очередь, может снизить риск развития бактериальной резистентности и предотвратить подавление защитной бактериальной флоры, которая препятствует чрезмерному росту патогенных микроорганизмов. Более благоприятное влияние коротких курсов антибиотикотерапии по сравнению со стандартными на бактериальную резистентность было продемонстрировано в двух работах [47, 48].

В целом короткие курсы обеспечивают снижение прямых расходов на лечение. Даже если для достижения аналогичного клинического эффекта при применении коротких курсов необходима замена антибиотика более дорогим, экономическая эффективность такого курса может быть выше, чем стандартного, за счет снижения стоимости курсовой дозы лечения, уменьшения количества посещений врача и дополнительных расходов, обусловленных неудачей лечения, сокращения расходов на менеджмент побочных реакций и других факторов.

Антибактериальные препараты, разрешенные РВА для применения в виде коротких курсов при инфекциях дыхательных путей, представлены в таблице.

Таблица
Антибактериальные средства, одобренные FDA для применения в виде коротких курсов при инфекциях дыхательных путей (адаптировано по 24)

Антибактериальное средство	Группа пациентов	Показание	Продолжительность, дни
Цефдинир	Взрослые  Дети	Обострение хронического бронхита Фарингит/тонзиллит  Обострение хронического бронхита Фарингит/тонзилит	5-10* 5-10*
Цефподоксим	Взрослые + дети Дети	Фарингит/тонзиллит  Острый средний отит	5-10  5
Цефтриаксон	Дети	Острый средний отит	Однократная доза
Моксифлоксацин	Взрослые	Обострение хронического бронхита	5
Гемифлоксацин	Взрослые	Обострение хронического бронхита	5
Гатифлоксацин	Взрослые	Обострение хронического бронхита	5
Левофлоксацин	Взрослые	Внебольничная пневмония	5
Диритромицин	Взрослые	Обострение хронического бронхита	5-7
Азитромицин	Взрослые Дети	Обострение хронического бронхита Острый синусит Острый средний отит Острый синусит	3 3 3 или однократная доза 3

Для взрослых - 300 мг 2 р/сут, для детей - 7 мг/кг 2 р/сут.

Литература.
1. The Rational Use of Drugs. Report of the Conference of Experts. Nairobi, November 25-29,7985. Geneva: WHO, 1987.
2. Action Programme on Essential Drugs. WHO Report of the Biennium, 1996-1997.
3. Rifenburg RP, Paladino JA, Hanson SC, et a/. Benchmark analysis of strategies hospitals use to control antimicrobial expenditures. Am J Health Syst Pharm 1996:53:2054-62.
4. Barriers SL. Cost-containment of antimicrobial therapy. Drug Intell Clin Pharm 1985;19:278-81.
5. Harrison's principles of intrenal medicine. Ed. Issel-bacher KJ. Thirteenth edition 1994 606.
6. Ушкалова Е.А. Оптимизация использования лекарственных средств при внедрении формулярной системы (в ЛПУ Рязанской, Новгородской и Псковской областей) // Автореф. дисс. д. м. н. М., 2001. 36 с.
7. Bog// F, Pechula М, Muhlebach S, Сопел D. Beein-flussbarkeit des Antibiotikaverbrauchs in einer medi-zinischen Klinik. Schweiz-Med-Wochenschr 1996; 126:2078-81.
8. Wilcox MH, Cunniffe JG, Trundle C, Redpath C. Financial burden of hospital-acquired Clostridium difficile infection. J Hosp Infect 1996;34:23-30.
9. Beringer PM, Wong-Beringer A, Rho JP. Economic aspects of antibacterial adverse effects. Pharmacoeconomics 1998:13:35-49.
10. Weinstein RA. Nosocomial Infection Update. Emerging Infectious Diseases 1998;4(3):416-20.
11. Murray CJL, Lopez AD, eds. The global burden of disease: a comprehensive assessment of mortality and disability from diseases, injuries and risk factors in 1990 and projected to 2020. Boston: Harvard University Press 1998.
12. Antimicrobial Treatment Guidelines for Acute Bacterial Rhinosinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg 2004;130(suppl.):Sl-45.
13. Darrow DH, Dash N, Derkay CS. Otitis media: concepts and controversies. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2003:11:416-23.
14. BartlettJ, MundyL. Community-acquired pneumonia. N EnglJ Med 1995:333:1618-24.
15. Becker L, Glazier R, Mclsaac W, Smucnyj. Antibiotics for Acute Bronchitis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 1998. Oxford: Update Software.
16. BentS, Saints, Vittinghoff E, Grady D. Antibiotics in acute bronchitis: a meta-analysis. Am J Med 1999:107:62-67.
17. Del Mar CB, Glasziou PP, Spinks AB. Antibiotics for sore throat (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2000. Oxford: Update Software.
18. Glasziou PP. Antibiotics for the symptoms and complications of sore throat (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 1998. Oxford: Update Software.
19. Glasziou PP, Hayem M, Del Mar CB. Antibiotic versus placebo for acute otitis media in children (Cochrane Review). In: The Cochrane Cochrane Library, Issue 4, 1998. Oxford: Update Software.
20. Mainous AG 3rd, Hueston WJ, Love MM, et a/. An evaluation of statewide strategies to reduce antibiotic overuse. Fam Med 2000;32:22-29.
21. Ober N. Respiratory tract infections: consider the total cost of care. Drug Benefit Trends 1998;10:23-29.
22. DennyFW, Wannamaker LW, Brink WR, etal. Prevention of rheumatic fever: treatment of the preceding streptococcic infection. JAMA 1950;142:151-53.
23. Pichichero ME, Cohen R. Shortened course of antibiotic therapy for acute otitis media, sinusitis and tonsillopharyngitis. Pediatr Infect Dis 1997:16:680-95.
24. Guay DRP. Short-course antimicrobial therapy of respiratory tract infections. Drugs 2003:63:2169-84.
25. Cohen R, LevyC, DoitC, etal. Six-dayamoxicillin vs ten - day penicillin V therapy for group A streptococ-

Сумамед® -