Опубликовано в журнале:
ФАРМАТЕКА »» № 6 - 2004

Сумамед (азитромицин) в терапии инфекций нижних дыхательных путей

А. С. Соколов
ГУ НИИ Пульмонологии Минздрава России, Москва

РЕФЕРАТ

Лечение внебольничной пневмонии и обострений хронического бронхита является актуальной медицинской проблемой в связи с чрезвычайно высокой распространенностью этих заболеваний. Одним из наиболее перспективных препаратов для лечения инфекций нижних дыхательных путей может считаться макролидный антибиотик Сумамед (азитромицин). К его достоинствам относится широкий спектр действия, включающий практически все основные возбудители инфекций нижних дыхательных путей внеклеточные и внутриклеточные, типичные и атипичные. Он проявляет сходную с другими макролидами активность в отношении пневмококков, стрептококков, легионелл, микоплазм и хламидий, но превосходит их по активности в отношении других возбудителей инфекций дыхательных путей, в частности гемофильной палочки и моракселлы. Особенности химической структуры азитромицина обусловливают его преимущества перед другими макролидами с точки зрения фармакокинетики, в частности пролонгированный период полувыведения, благодаря которому препарат может применяться однократно в сутки короткими курсами по 3-5 дней. Высокая эффективность и хорошая переносимость азитромицина при лечении внебольничной пневмонии и обострений хронического бронхита продемонстрированы в многочисленных клинических исследованиях в сравнении с другими макролидами и антибиотиками иных групп. Подчеркивается высокая степень приверженности больных терапии азитромицином.

---

Хронический бронхит (ХБ) и внебольничная пневмония (ВП) занимают в развитых странах лидирующее положение среди всех инфекций, обусловливая не только значительную заболеваемость, но и смертность. Например, летальность при ВП, составляющая в среднем 1-5 % , у некоторых категорий пациентов может достигать 25 % (1).

Выбор антибиотика для эмпирической терапии инфекций нижних дыхательных путей - довольно сложная задача в амбулаторной практике. Обострение ХБ и ВП фигурирует в качестве показания в инструкциях по применению десятков антибактериальных препаратов. Для того чтобы выбрать из них оптимальный препарат, врачу необходимо обладать знаниями о потенциальных возбудителях заболевания, факторах, предрасполагающих к инфицированию определенным патогеном, изменчивости спектра возбудителей в зависимости от эпидемиологической ситуации и сезона, а также об уровне локальной антибиотикорезистентности.

Назначение некоторых антибиотиков ограничивает их достаточно высокая цена, которая, однако, как показано в многочисленных фармакоэкономических исследованиях, занимает относительно скромное место в общей стоимости лечения.

Основные требования, предъявляемые к "идеальному" антибиотику для лечения инфекций нижних дыхательных путей, включают:

• хорошую активность в отношении наиболее распространенных возбудителей (при ВП — Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumonias, Chlamydia pneumoniae, Haemophilus influenzae, при обострениях ХБ - H. influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis u S. pneumoniae)',
• устойчивость к действию бактериальных (B-лактамаз (особенно, при обострениях хронического бронхита), т. к. их продуцируют многие штаммы Н. influenzae;
• хорошее проникновение в ткани и жидкости дыхательных путей;
• удобство приема;
• минимальное количество побочных эффектов;
• затратную эффективность.

С учетом этих критериев одними из наиболее перспективных препаратов для лечения инфекций нижних дыхательных путей являются макролиды, эффективность которых при ВП и обострениях ХБ доказана в многочисленных клинических исследованиях.

Роль макролидов в терапии инфекций нижних дыхательных путей

существенно возросла после установления значения внутриклеточных патогенов (хламидии, микоплазмы, легионеллы) в их этиологии. Доля легионеллезной инфекции в структуре ВП составляет 1-27 %, хламидийной - 6-20 % [2]. Этиологическая значимость микоплазм и хламидии заметно возросла за последние 15 лет [3]. В частности, они преобладают у больных ВП, не нуждающихся в госпитализации (легкое течение, молодой возраст, отсутствие тяжелой сопутствующей патологии) [3]. М. pneumoniae является одним из самых распространенных возбудителей пневмонии у пациентов и возрасте 5-20 лет [2]. В 10-40 % случаев ВП обусловлена сочетанием типичных и атипичных возбудителей [41. В связи с широким распространением атипичных патогенов некоторые авторы считают, что эмпирическая антибактериальная терапия ВП должна обязательно включать препарат, активный в отношении этих возбудителей [5].

Наряду с макролидами активность в отношении внутриклеточных возбудителей ВП проявляют тстрациклины и современные фторхинолоны. Однако макролиды обладают рядом преимуществ перед двумя другими группами антибиотиков: лучшим профилем безопасности и возможностью применять их не только у взрослых, но и у детей в возрасте до 8 лет. Кроме того, в России наблюдается высокий уровень резистентности к тетрациклинам других распространенных возбудителей инфекций нижних дыхательных пугей, прежде всего S. pneumoniae, достигающий в отдельных регионах 65 % [6].

Современные (респираторные) фторхинолоны, так же как и тетрациклины, противопоказаны детям. Применение моксифлоксацина и левофлоксацина также ограничено проблемой безопасности и высокой стоимостью оригинальных препаратов. Спарфлоксацин не включают в зарубежные рекомендации в связи с высоким риском развития фототоксических и кардиотоксических эффектов. Кроме того, Центры по контролю и профилактике заболеваний США не рекомендуют назначать фторхинолоны в качестве препаратов первого ряда из-за опасности быстрого развития к ним резистентности у пневмококков [7]. Таким образом, по целому ряду показателей макролиды имеют преимущества как перед тетрациклинами, так и перед респираторными фторхинолонами.

Макролиды также являются средствами выбора в терапии бронхолегочной инфекции у больных с аллергией к B-лактамным антибиотикам. В последнее десятилетие они стали привлекать еще большее внимание в связи с распространяющейся в разных регионах мира "эпидемией" устойчивости пневмококков к пенициллинам. Правда, в некоторых регионах уровень резистентности основных возбудителей инфекций дыхательных путей к макролидам также достиг высокого уровня, но, по мнению некоторых авторов, он не столь "драматичен", как для пенициллинов [8].

Следует отметить, что в России устойчивость пневмококков к макролидам составляет менее 5 % [6|. Более того, чувствительность микроорганизмов к этим антибиотикам может восстанавливаться после снижения интенсивности их использования [9]. По данным российских исследователей, к макролидам чувствительны все наиболее часто выявляемые этиологические агенты ВП [3].

В силу вышеизложенных причин все чаще высказывается мнение, что макролидьг должны быть препаратами выбора в лечении ВП [3]. Пока им отводится роль преимущественно альтернативных средств. Так, в недавно разработанных Всероссийским научным обществом пульмонологов практических рекомендациях по диагностике, лечению и профилактике внебольничной пневмонии у взрослых эмпирическое назначение макролидов рекомендуется лишь при подозрении на атипичную пневмонию [10]. Однако, как указывалось выше, доля таких случаев может достигать в структуре ВП до 40 % и более, поэтому в качестве препаратов выбора при эмпирической терапии макролиды начинают реально конкурировать с (B-лак тамами. Особую бдительность в отношении атипичной инфек ции следует проявлять осенью, когда наблюдаются ее эпидемические вспышки.

Наряду с фармакодинамической активностью антибиотика и его фармакокинетикой успех терапии в значительной степени определяет аккуратность соблюдения пациентом назначенного режима лечения, которая в свою очередь зависит от кратности введения препарата и продолжительности курса лечения. Известно, что в случае, когда препарат предназначен для однократного приема в сутки, режим лечения строго соблюдают свыше 80 % пациентов, в то время как при трехкратном и даже двукратном приеме приверженность лечению не превышает 50 % [11, 12]. Негативное влияние на приверженность пациентов лечению оказывает и большая длительность антибактериальной терапии [13], поэтому в последнее время уделяется внимание сокращению продолжительности лечения, особенно при широко распространенных инфекциях дыхательных путей [14].

Помимо улучшения выполнения предписаний врача, короткие курсы антибиотикотерапии (если это позволяют фармакоки нетические/фармакодинамические свойства препарата, например азитромицина) способствуют снижению затрат на лечение и, как правило, ассоциируются с меньшим количеством побочных эффектов, что имеет не только медицинское, но и экономическое значение. Кроме того, показано более благоприятное влияние коротких курсов по сравнению со стандартными на развитие бактериальной резистентности [15, 16].

В этом отношении особенно привлекательно выглядит макролид Сумамед (азитромицин), который является единственным представителем 15-членных макролидов - азалидов. К достоинствам азитромицина относится широкий спектр действия, включающий практически все основные возбудители инфекций нижних дыхательных путей - внеклеточные и внутриклеточные, типичные и атипичные. Он проявляет сходную с другими макролидами активность в отношении пневмококков, стрептококков, легионелл, микоплазм и хламидий, но превосходит их по активности в отношении других возбудителей инфекций дыхательных путей, в частности гемофильной палочки и моракселл, играющих особенно важную роль при обострениях X Б [17].

Особенности химической структуры азитромицина обусловливают его преимущества перед другими макролидами с точки зрения фармакокинетики. Он отличается повышенной кислотоустойчивостью, превосходя по данному показателю эритромицин в 300 раз, лучшим всасыванием в желудочнокишечном тракте и более стабильной биодоступностью. К достоинствам азитромицина могут быть также отнесены длительный период полувыведения (до 79 часов) и способность создавать бактерицидные концентрации в тканях [18, 19]. В основе однократного приема в течение суток и коротких режимов дозирования лежат именно эти фармакокинетические особенности препарата, когда его назначение в течение 3 дней обеспечивает эффект, аналогичный таковому при 7—10-дневном курсе лечения. Благодаря высокой липофильности препарат адекватно распределяется в организме, достигая в различных органах и тканях концентраций, намного превышающих минимальные подавляющие (МПК) для основных возбудителей инфекций соответствующих локализаций. В миндачинах, аденоидах, экссудате среднего уха, слизистой оболочке бронхов и бронхиальном секрете, эпителии альвеол создаются так называемые терапевтические концентрации препарата. Концентрации азитромицина в мокроте, миндалинах и среднем ухе в 1,5-3 раза превышают таковые в плазме крови, а в верхнечелюстном синусе — в 6—7 раз. Более того, проникновение азитромицина в ткани повышается при наличии инфекционного воспаления. Он активно захватывается фагоцитами и доставляется в очаги воспаления, где его концентрации на 24-36 % выше, чем в здоровых тканях [19]. По способности проникать в фагоциты азитромицин в 10 раз превышает эритромицин [19].

Очень важно, что при применении азитромицина терапевтические тканевые концентрации благодаря длительному периоду полувыведения препарата из тканей (3—5 суток) поддерживаются на протяжении продолжительного времени [20, 21]. В клинических исследованиях у больных с инфекцией различной локализации бактерицидные концентрации в тканях, включая бронхи и легкие, сохранялись не менее 5 суток после окончания приема препарата [18, 19].

Сочетание вышеперечиленных благоприятных фармакокинетических свойств предоставляет уникальные возможности для применения азитромицина однократно в сутки короткими курсами - по 3-5 дней.

В двойном слепом, многоцентровом исследовании, включавшем 235 пациентов с обострением ХБ, 5-дневный курс азитромицина прояатял равную клиническую и бактериологическую эффективность с 7-дневным курсом левофлоксацина [22]. В двух клинических исследованиях у больных с обострением ХБ продемонстрирована сходная эффективность 3-дневных курсов азитромицина с 10-дневными курсами пивампициллина и кларитромицина [23, 24].

У пациентов с ВП не обнаружено существенных различий в фармакокинетике препарата (накопление в макрофагах, концентрации в тканях и клетках) при применении 3- и 5-дневных курсов [25]. Эффективность азитромицина при ВП была продемонстрирована в мета-анализе, включавшем 18 клинических исследований с учетом 13, в которых применяли 3-днсвный курс терапии [26].

В открытом, многоцентровом исследовании, включавшем 85 детей (80 % с пневмонией и 20 % с бронхитом) 3-дневный курс азитромицина (10 мг/кг в сутки) проявлял аналогичную эффективность с 10-дневным курсом эритромицина [27].

В открытом многоцентровом исследовании с участием взрослых пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей 3-дневный курс азитромицина (500 мг/сут) обеспечивал благоприятные исходы (излечение или улучшение состояния) у 91,9 % пациентов (91/99) по сравнению с 87,2 % (82/94) больных, получавших рокситромицин (150 мг 2 раза в сутки) в течение 10 дней [28]. Азитромицин вызывал эрадикацию возбудителя (Staphylococcus aureus, S. pneumoniae, Streptococcus species, H. influenzae и М.. catarrhalis) у 92,0 % больных по сравнению с 81,1 % пациентов в группе рокситромицина, реже ассоциируясь с побочными явлениями. Азитромицин не был отменен ни у одного пациента, в то время как 2 пациентам, получавшим рокситромицин, лечение пришлось прервать из-за рвоты и/или диспепсии.

В нескольких исследованиях была продемонстрирована равная эффективность 3-дневного курса азитромицина и 10-дневного курса амоксициллина/клавуланата у взрослых пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей [29-32].

Короткие курсы азитромицина были высокоэффективны и при других инфекциях дыхательных путей как у взрослых, так и у детей. На основании результатов этих исследований 3-дневные курсы азитромицина разрешены FDA для лечения обострений ХБ, острого синусита и острого среднего отита, причем в последнем случае допускалось применение препарата в виде однократной дозы.

Хотя макролиды в целом имеют благоприятный профиль безопасности, азитромицин обладает рядом преимуществ перед другими препаратами этой группы и по показателю переносимости. Наиболее распространенными побочными эффектами макролидов являются гастроинтестинальные нарушения. Эти препараты способны стимулировать мотилиновые рецепторы желудочно-кишечного тракта, что приводит к усилению перистальтики и развитию диареи. Азитромицин в отличие от других макролидов практически не влияет на функцию органов пищеварения [33].

По результатам анализа переносимости, включавшего данные 3229 пациентов с внсбольничными инфекциями дыхательных путей в возрасте старше 12 лет, 1616 из которых получали азитромицин (500 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней), а 1613 —стандартные курсы амоксициллина, амоксициллина/клавуланата, цефаклора, кларитромицина и рокситромицина, частота побочных реакций в группах сравнения в целом не отличалась (10,3 и 11,5 % соответственно), но отмена препарата вследствие непереносимости в группе азитромицина была достоверно ниже (0,4 против 2,1 %, р = 0,0001) [34].

В другом исследовании была проанализирована переносимость азитромицина в педиатрии [35]. В анализ были включены 2225 детей с инфекциями дыхательных путей, кожи и мягких тканей — 1213 получали 3-дневный курс суспензии азитромицина (10 мг/кг 1 раз в сутки), а 1212 - стандартные курсы амоксициллина/клавуланата, цефаклора, цефиксима, цефтриаксона, кларитромицина, эритромицина и пенициллина V. При применении азитромицина достоверно ниже была частота всех побочных реакций (7,9 против 11,5 %, р = 0,003) и побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (6,5 npoтив 9,9 %, р = 0,002), причем у пациентов, получавших азитромицин, продолжительность последних была существенно меньше, чем у больных, лечившихся препаратами сравнения (2,3 против 5 дней, р = 0,0001).

По данным мета-анализа клинических исследований, частота отмены азитромицина из-за побочных реакций у больных с инфекциями нижних дыхательных путей составила 0,7 % [26].

Азитромицин в меньшей степени, чем большинство других макролидов, влияет на систему цитохрома Р450. По степени угнетения активности изоферментов цитохрома Р450 макролиды располагаются в следующем порядке: кларитромицин > эритромицин > рокситромицин > азитромицин > спирамицин [35]. Исходя из минимального риска клинически значимых взаимодействий, азитромицину следует отдавать предпочтение у больных с инфекциями дыхательных путей, получающих сопутствующую терапию препаратами, метаболизируюшимися с участием системы цитохрома Р450, например статинами, антикоагуалянтами из группы производных кумарина, дигоксином, дизопирамидом, цизапридом, пимозидом, циклоспорином и др. [36].

Теоретически азитромицин отвечает практически всем требованиям, предъявляемым к "идеальным" препаратам для лечения инфекций нижних дыхательных путей:

• проявляет высокую активность в отношении основных возбудителей дыхательных путей;
• не разрушается B-лактамазами;
• прекрасно проникает в ткани и жидкости дыхательных путей, создавая там высокие и длительные концентрации;
• обладает благоприятным профилем безопасности и хорошей переносимостью;
• удобен для приема (1 раз в сутки) и может назначаться короткими курсами;
• имеет лекарственные формы для энтерального и парентерального введения, в связи с чем может применяться у больных с заболеваниями разной степени тяжести для пероральной, внутривенной или ступенчатой терапии.

Клиническая и бактериологическая эффективность азитромицина при ВП и обострении ХБ была доказана в контролируемых клинических исследованиях. В частности, она была подтверждена в большом, открытом, многоцентровом, проспективном исследовании Canadian Effectiveness Trial of Azithromycin, целью которого была оценка эффективности и безопасности азитромицина у амбулаторных больных с инфекциями нижних дыхательных путей легкой и средней тяжести в условиях, приближенных к реальной медицинской практике [37]. В нем участвовали 258 врачей из различных районов Канады и 1687 пациентов, у 12,6 % из которых диагностировалась ВП, а у остальных — обострение ХБ. Пациенты получали азитромицин: в первый день в дозе 500 мг в 2 приема, затем — по 250мг 1 раз в сутки в течение 4 дней. Азитромицин был оценен как высокоэффективный и безопасный препарат. Лечение оказалось успешным у 94,3 % пациентов, назначенный режим лечения соблюдали 97,1 % больных, побочные эффекты наблюдались в 13,8 % случаев, отмена лечения вследствие побочных эффектов потребовалась лишь у 1,9 % пациентов.

В российском исследовании была продемонстрирована и более высокая затратная эффективность Сумамеда (азитромицина) по сравнению с большинством других антибиотиками у амбулаторных больных с ВП [8]. Благодаря высокой эффективности азитромицина, которая составила в данном исследовании 100 %, затраты на лечение при его применении оказались меньше, чем при использовании эритромицина, мидекамицина, спирамицина, амоксициллина/клавуланта и ряда других антибактериальных средств или их комбинаций.

1. Ball P. Epidemiology and treatment of chronic bronchitis and its exacerbations. Chest 1995;108(suppl.):43-52.
2. Cosentini R, Tarsia ?, Blasi F, et at. Communityacquired pneumonia: role of atypical organisms, Monaldi Arch Chest Dis 2001:56:527-34.
3 Ноников B.E., Константинова Т.Д. Макропидыв лечении бронхо-легочных инфекций // РМЖ. 2002. Т. Ю. № 16.
4. Guidelines for management of adult communityacquired lower respiratory tract infections. European Study on Community-acquired Pneumonia <ESOCAP) Committee. CurRespJ 1998:14:986-91.
5. Gleason PP. The emerging role of atypical pathogens in community-acquired pneumonia. Pharmacotherapy 2002:22(1 Pt2):2-11S.
6. Страчунский Л. С. Состояние антибиотикорези-стентности в России // Клин. фарм. и терапия. 2000. № 2. С. 6-9.
7. Marston BJ, P/ouffe if. File TM Ir, et al. Incidence of community-acquired pneumonia requiring hospitalizations: results of a population-based active surveillance study in Ohio. Community-based pneumonia incidence study group. Arch Intern Med 1997:157:1709-18.
8. Карпов О.И. Комплаенс антибиотикотерапии инфекций дыхательных путей. // Антибиотики и химиотерапия. 1999. Т. 44. № 8. С. 37-45.
9. Шабалов Н.П., Маркова И.8. Антибиотики и витамины в лечении новорожденных. СПб., 1993. 255 с.
10. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Всероссийское научное общество пульмонологов. Внебольничная пневмония у взрослых. Диагностика, лечение, профилактика Проект практических рекомендаций. 2002.
11. Pavic-Sladoljev D, OreskovicK. [Patient compliance in the treatment of respiratory tract infections] KLijec Vjesn 1997:119:193-200.
12. Favre 0, Delacretaz E, flatten M, et al. Relationship between the prescribed instructions and compliance with antibiotherapy in outpatients treated for an acute infectious disease. J Clin Pharmacol 1997:37:175-78.
13. Klapan I, Culig J, Oreskovic K, Matrapazovski M, Radosevic S. Azithromydn versus amoxtcill:n/davulanste in the treatment of acute sinusitis. Am J Otolaryngol 1999:20:7-11.
14. Quay DRP. Short-course antimicrobial therapy of respiratory tract infections. Drugs 2003:63:2169-84.
ЛИТЕРАТУРА
15. Guillemot D, Carbon C, Balkau B, et al. Low dosage and long treatment duration offi-lactam: risk factors for carrige of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae. 1AMA 1998:279:365-70.
16. Schrag SJ, Pena C, Fernandez J, et al. Effect of short-course high-dose amoxidllin therapy on resistant pneurnococcal carriage. JAMA 2001,286:49-56.
17.AnzuetoA, Murphy AL. Treatment of Acute Exacerbations of Chronic Bronchitis: Antibiotic Therapy. Semin Respir Crit Care Med 2000:21:97-106.
18. Dunn 1C, Barradell LB. Azithromydn: a review of its pharmacological properties and use as 3-day therapy in respiratory tract infections. Drugs 1996:51:483-505.
19. Matsunaga T. [Pharmacological and pharmacokinetic properties of azithromycin. (Zithromac), a novel 15-membered ring macrolide antibacterial agent] Nippon Yakurigaku Zasshi 2001:117:343-49.
20. Kees F, Spang/er 5, Wellenhofer M. Determination of macrolides in biological matrices by highperformance liquid chromatography with electrochemical detection. J Chromatogr 1998:812:287-93.
21. Rapp RP Pharmacokinetics and pharmacodynamics of intravenous and oral azithromycin: enhanced tissue activity and minimal drug interactions. Ann Pharmacother 1998:32:785-93.
22. Amsden GW, Baird M, Simon S, Treat/way G. Efficacy and safety of azithromycin vs levofloxacin in the outpatient treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. Chest 2003:123:772-77.
23. Schouenborg P, Gerdes N, Rasmussen HH, et al. Azithromydn versus pivampicillin in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. J Int Med Res 2000:28:101-10.
24. Bradbury F. Comparison of azithromycin versus clarithromydn in the treatment of patients with lower respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother 1993:31(suppl. E):153-62.
25. Amsden GW, Nafziger AN, Foulds G. Abstr. of The 4-th Intern. Conference on the macro/ides, azalides, streptogramins & ketolides, Barselona 1998:109. Abstr. 12.05.
26. Contopoulos-loanmdis, DC, loannidis JP, Chew P, LauJJ. Meta-analysis of randomized controlled trials on the comparative efficacy and safety of azithromycin against other antibiotics for lower
respiratory tract infections. 1 Antimicrob Chemother 2001:48:691-703.
27. Roord J, Wolf BV, Goosens MMH, Kimpen ILL Prospective Open Randomized Study Comparing Efficacies and Safeties of a 3-Day Course of Azithromydn and a 10-Day Course of Erythromydn in Children with Community-Acquired Acute Lower Respiratory Tract Infections. Antimicrob Agents Chemother1996:40:2765-68.
28. Laurent K. Efficacy, safety and tolerability of azithromycin versus roxithromydn in the treatment of acute lower respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother 1996:37(suppl. 0:115-24.
29. Balmes P, Clerc G, Dupont B, et al. Comparative study of azithromycin and amoxicillin/davulanic acid in the treatment of lower respiratory tract infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991:10:437-9.
30. Biebuyck XA. Comparison of azithromycin and co-amoxiclav in the treatment of acute tracheobronchitis and acute infectious exacerbations of chronic bronchitis in adults. Azithromydn Study Group. J Int Med Res 1996:24:407-18.
31. Gris P. Once-daily, 3-day azithromycin versus a three-times-daily, 10-day course of co-amoxidav in the treatment of adults with lower respiratory tract infections: results of a randomized, doubleblind comparative study. J Antimicrob Chemother 1996:37!supp/. 0:93-101.
32. Карпов ОМ., Зайцев А.А., Рябова М.А. ч др. Тез. докл. V Российского конгресса "Человек и лекарство". - М., 1998. - 90 с.
33. TreadwayG, PontaniD. ReismanA. The safety of azithromycin in the treatment of adults with community-acquired respiratory tract infections. Int J Antimicrob Agents 2002:19:189-94.
34. Treadway G, Reisman A. Tolerability of 3-day, once-daily azithromycin suspension versus standard treatments for community-acquired paediatnc infectious diseases. Int J Antimicrob Agents 2001:18:427-31.
35. Jacobs RF, Schutze GE, Yong RA. In: Principles and practice of pediatric infectious diseases. Ed: Long SS, Pickering LK, Rober CG. NY, 1997:1604-62.
36 Rubinstein E. Comparative safety of the different macrolides. Int J Antimicrob Agents 2001:18(suppl. 1):S71-6.
37. Salit IE, Mederski B, Morisset R, Trottier S. Azithromycin for the Treatment of Acute LRTIs: A Multicenter, Open-label Study. Infect Med 1998:15:773-7.

Сумамед® -