Опубликовано в журнале:
КАЧЕСТВЕННАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА »» № 1, 2003

Антибиотикопрофилактика вспышек внебольничной пневмонии в гомогенной популяции

И.А.Гучев1, О.И. Клочков2
1 - Терапевтическое отделение Смоленского военного госпиталя
2 - главный терапевт Московского военного округа

Резюме

Обоснование. Заболеваемость внебольничной пневмонией (ВП) среди молодого пополнения Вооруженных Сил РФ крайне высока и достигает 180—230 на 1000 военнослужащих по призыву. Максимальные показатели отмечаются в первые 2 мес. с момента прибытия в учебные центры. Вспышки респираторной патологии представляют собой плохо контролируемый процесс, что требует поиска новых путей профилактики.

Цели. Оценить эффективность различных режимов химиопрофилактики сумамедом (азитромицином) вспышек ВП.

Методы. В период с ноября 2001 по май 2002 г. в исследование включались военнослужащие по призыву. Оценивались два режима профилактики: длительный (ДРП — сумамед по 500 мг/нед 8 нед) и санационный (СРП — сумамед однократно 1500 мг). Конечной точкой исследования являлся новый случай ВП, подтвержденной рентгенологически.

Результаты. Включено 1798 новобранцев, завершили исследование 1733. В контрольной группе (п=678) ВП развилась у 20,2% [95% ДИ, 17,3-23,4], в группе ДРП (п=548) - у 8,6% [95% ДИ, 6,4-11,2], в группе СРП (п=507) - у 10,3% [95% ДИ, 7,8—13,2]. Соответственно относительный риск в группе контроля по сравнению с группой ДРП и СРП составил 2,3 [95% ДИ, 1,6-3,2] и 2,1 [95% ДИ, 1,5-2,9]. Количество лиц, которым необходимо проводить профилактику с целью предотвращения одного случая ВП (NNT) в группе ДРП составило 8,1, в группе СРП-8,2.

Обсуждение. Продемонстрирована эффективность применения сумамеда, как метода профилактики ограничения вспышки ВП. Показаны фармакоэкономические преимущества СРП.

Ключевые слова: внебольничная пневмония, сумамед, профилактика, новобранцы, военнослужащие.

Сокращения: ВП — внебольничная пневмония, ГИУВ МО РФ — Государственный институт усовершенствования врачей Министерства Обороны РФ, ДИ — доверительный интервал, ДРП — длительный (8-недельный) режим профилактики, СРП — санационный (однократный) режим профилактики.

---

Введение.

Последнее десятилетие характеризуется ростом заболеваемости внебольничной пневмонией (ВП) в учебных центрах МО РФ. Контроль над распространением респираторных инфекций в коллективах, характеризующихся скученными условиями проживания и повышенными физическими нагрузками, представляет весьма сложную задачу. Предпринимаемые меры санитарно-гигиенического характера зачастую не дают ожидаемого эффекта. Даже в благоприятных по санитарно-гигиеническим показателям условиях Вооружённых Сил США число новых случаев ВП в месяц наиболее интенсивной боевой подготовки достигает 7,1% [6, 10].

В целях влияния на неблагоприятную ситуацию предложены различные подходы, заключающиеся в применении индукторов эндогенного интерферона (ИИФ), поливалентной пневмококковой вакцины и антибактериальных препаратов (бензатинпенициллин и азитромицин). Однако в клинических исследованиях было подтверждено преимущество азитромицина. Целесообразность применения пневмококковой вакцины в настоящее время оценивается в двойном слепом, плацебо контролируемом исследовании, включившем более 191 000 военнослужащих МО США. Достоверных данных о профилактической эффективности ИИФ на настоящий момент не существует.

В качестве причины низкой эффективности неантибактериальных препаратов можно рассматривать полиэтиологичность ВП и высокую долю не только Streptococcus pneumoniae, но и Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophilapneumoniae пневмоний [1, 3, 6, 8, 11, 14 ]. Как видно, применение антибактериальных препаратов является пока единственным реально действую-

щим профилактическим вмешательством. Существующие рекомендации по антибактериальной химиопрофилактике вспышек ВП сводятся к применению азитромицина в дозе 500-1000 мг еженедельно на протяжении 8 нед. [17]. Однако, расширение показаний к применению антибактериального препарата может сопровождаться селекцией устойчивых штаммов и их распространением в популяцию, что может повлиять на эффективность дальнейшего лечения [15].

Цель исследования

Первичная цель - определить влияние различных режимов применения Сумамеда как способа антибактериальной химиопрофилактики заболеваемости ВП. Вторичные цели - оценить безопасность режимов профилактики и её влияние на резистентность назофарингеальных штаммов пневмококка.

Исследование является составной частью проекта «DIANA»3, проводимого медицинской службой Московского военного округа. Микробиологическая часть проекта обеспечивается НИИ Антимикробной химиотерапии (г. Смоленск).

Материал и методы исследования

Дизайн. Открытое, проспективное, сравнительное исследование с параллельными группами.

Исследуемая популяция. Военнослужащие молодого пополнения в возрасте 18-24 лет. Предварительно, по данным заболеваемости ВП за предшествующие 3 года, были выбраны две части с наихудшими показателями.

Критерии исключения. В исследование не включались лица с известной аллергией на макролиды, получающие на момент включения антибактериальную терапию, заболевшие, в первые 5 сут после прибытия в часть ВП или другой острой инфекцией дыхательных путей, потребовавшей госпитализации. В бактериологический анализ не включались лица, принимавшие антибактериальные препараты в течение предшествующих 8 нед.

Исследуемый препарат. Азитромицин полусинтетический 15-членный азалид. Характеризуется быстрым всасыванием и преимущественно тканевым накоплением. Фармакокинетические особенности, заключающиеся в длительном сохранении препарата в фагоцитирующих клетках и ускорении высвобождения при начале фагоцитоза, обусловливают создание высоких внеклеточных концентраций, способных обеспечить эрадикацию устойчивых in vitro (с М фенотипом резистентности, ген mеf(А)) штаммов S.pneumoniae с МПК к эритромицину 8 мг/л [2, 12, 16, 19]. Важно отметить, что даже на 10-е сут внутриклеточная концентрация азитромицина сохраняется на уровне, превышающем

МПК для основных возбудителей ВП [1]. В целях профилактики был использован Сумамед® (Pliva, Хорватия), выпускаемый в виде таблеток по 500 мг, имеющих улучшенные Фармакокинетические показатели.

Режимы профилактики. Использованы два режима: 1) длительный режим профилактики (ДРП): препарат принимался по 500 мг 1 раз в нед. в течение 8 последовательных недель [17]; 2) санационный режим профилактики (СРП): препарат принимался однократно, в дозе 1500 мг в первые 3 сут с момента прибытия в подразделение. Препарат выдавался каждому военнослужащему утром до или после завтрака, запивался 150-200 мл воды под контролем со-исследователя.

Критерии диагностики. Установление диагноза ВП проводилось на основании анализа анамнестических данных и результатов физикального исследования. Диагноз подтверждался выявлением на рентгенограмме или флюорограмме признаков инфильтрации лёгочной ткани. В сомнительных случаях учитывались лабораторные признаки инфекции.

Микробиологическое исследование. Исследование на-зофарингеального носительства S.pneumoniae выполнено трёхкратно: до начала приёма препарата, на 9-ю и 20-ю неделю.

Оценка эффективности. Проводилась на 9-ой и 20-ой неделях от приема первой дозы препарата. Определялась продолжительность стационарного этапа лечения, тяжесть заболевания или длительность трудопотерь.

Для расчета относительных величин использовалась информация о количестве военнослужащих, прошедших через исследуемые подразделения и находившихся там не более 10 сут.

Оценка безопасности. Проводилась еженедельно и при обращениях за медицинской помощью на протяжении 35 сут после последнего приёма препарата.

Обеспечение безопасности исследуемых. Учитывая вероятность селекции и распространения устойчивых к макролидам штаммов S.pneumoniae, все включенные в исследование лица при развитии у них ВП, синусита, отита, получали лечение пенициллином или амоксициллином (7—10 сут). Реже применялся доксициклин (ВП легкого течения). На данном этапе исследования макролиды были исключены из перечня препаратов, используемых на этапах оказания медицинской помощи.

Статистический анализ. Выполнялся с помощью программного пакета SAS v8.02 (SAS Institute USA). Все данные были представлены абсолютными и относительными частотами, а также 95% доверительным интервалом (ДИ) для пропорций (по необходимости). Для сравнения групп использовался точный критерий Фишера.

Правовые нормы. Существующее российское законодательство, в частности ст. 40 п. 7 Федерального Закона «О лекарственных средствах» №86-ФЗ от 22.06.1998 (изм. от 2.01.2000), запрещает проведение клинических испытаний лекарственных препаратов на военнослужащих. Вместе с тем, согласно Гражданскому Кодексу РФ, а также ст. 17, 43 «Основ законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан» от 22.7.1993 г. №5487-1 (изм. от 02.12.2000), исследуемые имели право на получение профилактики и защиту здоровья в эпидемиологически неблагоприятных условиях. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ГИУВ МО РФ. От каждого участника исследования получено письменное информированное согласие.

Недостатки и преимущества исследования. Исследуемая популяция характеризовалась значительной неравномерностью формирования, переводами курсантов из групп профилактики в группу контроля и наоборот. Это могло повлиять на показатель заболеваемости и распространение резистентных пневмококков. Диагноз ВП в большинстве случаев базировался на основании флюорографического исследования. Флюорографически сомнительные ВП подверглись рентгенологическому подтверждению только в 60% случаев.

Исследование имеет ряд преимуществ. С целью исключения недостоверных случаев ВП независимым исследователем, не осведомлённым в принадлежности пациента к какой-либо группе, изучались истории болезней, доступные рентгеновские снимки и выписные эпикризы пациентов. Это позволило сократить количество ошибочно диагностированных ВП как в контрольной, так и в экспериментальных группах.

Результаты

В период с 27.11.2001 г. по 10.01.2002 г. в исследование включено 1798 человек, завершили исследование к 01.05.2002 г. — 1733. Остальные выбыли в связи с переводами в другие подразделения. Максимальный процент исключения наблюдался в группе СРП, однако это различие не являлось достоверным. Случаев отказа от подписания информированного согласия и приёма препарата не было (ответ 100%). Данные о группах приведены в табл. 1.

Группы статистически значимо не различались между собой по индексу массы тела, стажу табакокурения, условиям проживания и службы. Каждая из исследуемых групп проживала в отдельном помещении. Достоверных различий в сроках начала профилактического вмешательства не выявлено, 75% лиц, входящих в группы профилактики, приняли препарат в первые 3 сут после прибытия в часть.

Таблица 1
Характеристика лиц, включенных в исследование

Показатель	Группы
	СРП	ДРП	Контроль
Количество человек,
включенных в ITT* анализ	559	556	683
Количество человек,
включенных в PP** анализ	507	548	678
Срок от прибытия
в подразделение до приема
первой дозы препарата
(Медиана; 3 квартиль, сут.)	2,3;3,3	2,5-4,1	-
Нежелательные реакции	11 (1,97%)	5 (0,9%)	-

Примечание: * ITT (intention to treat population) — лица, включенные в исследование и принявшие, в экспериментальных группах, хотя бы одну дозу препарата;
** PP (per protocol population) — лица, выполнившие условия протокола и завершившие исследование

При плановом флюорографическом исследовании было выявлено 39 военнослужащих с инфильтративными изменениями и отсутствием клинических признаков пневмонии (9 человек в группе ДРП, 14 - в группе СРП и 16 - в группе контроля). При дополнительном обследовании диагноз ВП подтвержден у 17 человек (4, 5 и 8 соответственно). Остальные результаты расценены как ложноположительные. В течение 5 месяцев заболеваемость ВП в группе контроля существенно превосходила (р>0,001) показатели в группах химиопрофилактики (табл. 2). В группах ДРП и СРП риск развития ВП уменьшился на 11,6% [асимптотический 95% ДИ, 7,8-15,5] и 10,0% [асимптотический 95% ДИ, 5,9—14,0] соответственно.

Анализ течения ВП в группах профилактики и контроля не продемонстрировал каких-либо различий в тяжести течения заболевания и ответе на проводимую антибактериальную химиотерапию B-лактамами. Средний койко-день (24 дня) в группах не отличался.

Оба профилактических режима продемонстрировали высокую комплаентность и безопасность. В группе ДРП отмечен 1 случай кратковременной диареи, расцененный как лёгкая нежелательная реакция, определённо связанная с приёмом препарата и потребовавшая его отмены. Остальные возможно связанные реакции расценены как лёгкие, не требовавшие отмены препарата или дополнительного лечения (боль в подложечной области длительностью до 2 сут — 4 случая в группе ДРП, 8 случаев в группе ДРП; тошнота длительностью до 1 сут — 3 случая в группе СРП). В группе контроля в первые 8 нед необъяснимая тошнота наблюдалась у 2 человек, кратковременная диарея - у 2 человек.

Таблица 2
Частота пневмоний в группах сравнения

Группа	Количество включенных	Количество ВП за 6 мес	ВП, %	Отношение рисков1 [95% ДИ]
Контроль	678	137	20,21	-
СРП	507	52	10,26	2,1 [1,5-2,9] р<0,001
ДРП	548	47	8,58	2,3 [1,7-3,2] р<0,001

Примечание: Различия между группами СРП и ДРП не достоверны, р=0,398

До начала вмешательства, распространённость назофарингеального носительства S..pneumoniae составляла 34,6-43,3% (>0,05). Все штаммы были чувствительны к оксациллину. В последующем носительство пневмококков достоверно чаще определялось в экспериментальных группах, особенно в группе ДРП.

Распространение резистентных пневмококков отмечалось во всех 3 группах, но максимально — в группе ДРП, где на 9-й нед из 46 доступных для тестирования штаммов 44 (95,7%) оказались резистентными, и еще 2 (4,3%) — умеренно резистентными к азитромицину. Особого внимания заслуживает выделение пневмококков, характеризующихся одновременной устойчивостью к макролидам и линкосамидам. Данный фенотип чаще выявлялся в группе ДРП, достигая 37% через неделю после окончания приёма препарата. В то же время, на 9-й нед в группе СРП описываемым фенотипом резистентности были наделены только 7,9% штаммов. Два макролидоустойчивых штамма были выделены у лиц контрольной группы, не получавшей за период службы антибактериальной химиотерапии.

В дальнейшем, на 20-й нед, отмечено снижение носительства макролидорезистентных пневмококков. Более значительные изменения произошли в группе СРП, где частота выделения составила 19,3% по сравнению с 37,5% в группе ДРП. Различия в носительстве штаммов с предполагаемым MLSB фенотипом резистентности оказались недостоверными (6,5% vs 10% из числа макролидорезистентных) в связи с недостаточным количеством выборки. Характерно, что с ростом устойчивости к макролидам, как и у штаммов с предполагаемым MLSB фенотипом, отрицательной дина-

мики чувствительности к пенициллинам не отмечалось. В то же время в обеих группах профилактики отмечено повышение минимальных подавляющих концентраций к тетрациклину и ко-тримоксазолу. В последнем случае подавляющее большинство устойчивых штаммов находилось в зоне умеренной резистентности.

При расчёте показателя NNT (количество лиц, требующих вмешательства для предотвращения 1 случая заболевания) он составил 8,2 и 8,1 чел. для СРП и ДРП соответственно. Исходя из этого можно рассчитать экономические последствия вмешательства при любой заданной стоимости стационарного лечения. Экономическая эффективность профилактики ВП при использовании Сумамеда при расчёте на 100 чел. представлена в табл. 3.

Обсуждение

Проведенное исследование подтвердило, что применение Сумамеда для пероральной профилактики является эффективным и безопасным средством контроля над распространением острых респираторных заболеваний, ВП и острых бронхитов в организованных военных коллективах в периоды эпидемических вспышек. Эти выводы подтверждаются и результатами исследований, выполненных медицинской службой ВС США [9].

Впервые подвергнутый оценке режим однократного профилактического применения Сумамеда на большой, достаточной для достоверных статистических выводов, группе военнослужащих был столь же эффективным, как и принятая в ВС США методика ДРП. В то же время предложенный метод имеет неоспоримые преимущества. Одномоментный приём препарата организационно проще, а общая принятая доза более чем в 2 раза ниже, чем при ДРП, что подтверждает не только клинико-эпидемиологические, но и фармакоэкономические преимущества профилактики, а также превосходство СРП над традиционно применяемым ДРП. Важно отметить, что при опросе военнослужащих, получивших профилактику Сумамедом, были зарегистрированы единичные случаи нежелательных реакций, и только в 1 случае потребовалась отмена препарата. В результате сохранялся обычный режим боевой подготовки.

Таблица 3
Фармакоэкономические показатели профилактики пневмоний при использовании Сумамеда

Режим	Количество заболевших ВП, %	Стоимость стационарного лечения*, руб.	Стоимость профилактического приёма npenapaта* *, руб.	Итог, руб.
Контроль	20,2	145 440	-	145 440
СРП	10,3	74160	26 800	100 960
ДРП	8,6	61920	71 500	133 420

Примечание: * Стоимость 1 дня пребывания в стационаре (ОМедБ) 300руб, длительность лечения — 24 дня;
** 100 человек принимают по 3 или по 8 таблеток Сумамеда* (цены оптовые)

Отрицательным последствием массовой антибиотикопрофилактики явилась селекция и распространение в популяцию макролидорезистентных пневмококков. Подобную, хотя и менее выраженную динамику наблюдали другие исследователи [9]. Однако это не послужило поводом для отказа от дальнейшего применения профилактики в эпидемически неблагоприятных условиях. Обнадеживает то, что на фоне роста макролидорезистентности все выделенные штаммы характеризовались высокой чувствительностью к пенициллину. Видимо, поэтому мы не выявили отрицательного влияния описываемого феномена на результаты терапии (B-лактамами респираторных инфекций, в том числе и ВП. Хотя до сих пор не ясно, всегда ли ВП будет вызвана резистентным штаммом, персистирующим в назофарингеальной области. Существующие работы однозначно на этот вопрос не отвечают [18].

Выводы: однократный прием Сумамеда в дозе 1500 мг является эффективным противоэпидемическим мероприятием при вспышках ВП среди молодого пополнения учебных центров. Продемонстрированы безопасность, отсутствие нежелательных лекарственных реакций и экономическая целесообразность предлагаемого нами санационного режима профилактики.

Abstract

Background. Community-acquired pneumonia (CAP) and other respiratory tract infections (RTI) are common cause of morbidity (up to 230%o and about 600%o) in Russian military training camps. Aims. To assess an efficacy of CAP prophylaxis in military conscripts with Sumamed® (azithromycin). Methods. During November 2001 - May 2002, new coming military trainers, aged 18-24 years old, were enrolled to the trial. Two prophylaxis regimens vs. control (group 3) were evaluated: group 1 - 500 mg/w for 8 weeks, and group 2 - once-though sanation with 1500 mg. Clinical trial outcomes were identified as CAP. All pneumonias were radiologically confirmed. Results. A total of 1798 soldiers met the inclusion criteria and 1733 finished the study. In persons who represented control group (n=678) 20,2% [95%CI, 17.3-23.4] developed CAP. The CAP rate was 8.6% [95% Cl, 6.4-11.2] for those treated with 8 doses (n=548) and 10.3% [95% Cl, 7.8-13.2] for treated with a single dose (n=507), yielding a risk ratio for CAP in control vs. 8-weeks prophylaxis 2.3 [95% Cl, 1.6-3.2] and in control vs. sanation - 2.1 [95% Cl, 1.5-2.9]. Numbers Needed to Treat (NNT) to prevent 1 case of CAP for group 1 was 8.1, for group 2 - 8.2. Implication. This study demonstrated the reality of CAP outbreaks control with Sumamed. Compared with weekly oral Sumamed, once-though sanation was effective as well in preventing respiratory infection and cellulites in this population at transient high risk. Key words: community-acquired pneumonia outbreak, azithromycin, prophylaxis, military conscripts.

ЛИТЕРАТУРА
1. Amsden G.W., Gray C.L. Serum and WBC pharmacokinetics of 1500 mg of azithromycin when given either as a single dose or over a 3 day period in healthy volunteers J Antimicrob Chemother 2001;47(l):61-6.
2. Amsden G. W. Pharmacolgogical considerations in the emergence of resistance. Int J Antimicrob Agents 1999; 11 (Suppi 1):S7{14.
3. Amundson D.E., Weiss P.J. Pneumonia in military recruits Mil Med 1994;159(10):629-31.
4. Brooms C.V., LaVenture M., Kaye H.S., etal. An explosive outbreak of Mycoplasma pneumoniae infection in a summer camp Pediatrics 1980;66:884(8.
5. Clyde W. A. Jr. Clinical overview of typical Mycoplasma pneumoniae infections Clin Infect Dis 1993; 17:32(6.
6. Craig S., Kolavic S., Hastings D., etal. Outbreak of pneumococcal pneumonia among Ranger students, Fort Benning, Georgia Medical Surveillance Monthly Report 1999;5:2, 3, 8.
7. Dudding B.A., Top F.H., Winter P.E., Buescher E.L., Lamson Т.Н., LeibovitzA. Acute respiratory disease in military trainees: the adenovirus surveillance program, 1966-1971 Am J Epidemiol 1973;97:187(98.
8. Ekman M.R., Grayston J.T., Visakorpy R., Kleemola M., Кио С.С., Saikku P. An epidemic of infections due to Chlamydia pneumoniae in military conscripts Clin Inf Dis 1993; 17:420-5.
9. Gray G.C., Witucki P.J., Gould M.Т., etal. Randomized, placebo controlled clinical trial of oral azithromycin prophylaxis against respiratory infections in a high-risk, young adult population. Clin Infect Dis 2001;33:983(9.
10. Gray G.C. Acute respiratory disease in the military Federal Practitioner 1995; 12:27(33.
11. Gray G.C., Mitchell B.S., TuellerJ.E., Cross E.R., Amundson D.E. Pneumonia hospitalisations in the US Navy and Marine corps: rates and risk factors for 6522 admissions, 1981-1991. Am J Epidemiol 1994;139(8):793-802.
12. Hand W.L., Hand D.I. Characteristics and mechanisms of azithromycin accumulation and efflux in human polymorphonuclear leukocytes. Int J Antimicrob Agents 2001; 18:419(25.
13. Leach A.J., Shelby-James T.M., Mayo M., etal. A prospective study of the impact of community-based azithromycin treatment of trachoma on carriage and resistance of Streptococcus pneu moniae. Clin Infect Dis 1997;24:356-62.
14. MohamedA.R., Evans D. A. The spectrum of pneumonia in 1983 at the Riyadh Armed Forces Hospital J Infect 1987;14(l):31-7.
15. Normark H.B., Kalin M., Ortqvist A., et at. Dynamics of penicillin-susceptible clones in invasive pneumococcal disease. J Infect Dis 2001:184:861-9.
16. NoreddinA.M., Roberts D., Nichol K., Wierzbowski A., Hoban D.J., ZhanelG.G. Pharmacodynamic modeling of clarithromycin against macrolide-resistant [PCR-positive mef(A) or erm(B)] Streptococcus pneumoniae simulating clinically achievable serum and epithelial lining fluid free-drug concentrations. Antimicrob Agents Chemother 2002;46(12):4029-34.
17. Putnam S.D., Gray G.C., Biedenbach D.J., Jones R.N. Pharyngeal colonization prevalence rates for Streptococcus pyogenes and Streptococcus pneumoniae in a respiratory chemoprophylaxis intervention study using azithromycin. Clin Microbiol Infect 2000;6:2-8.
18. Robinson D.A., Edwards K.M., Waites K.B., Briles D.E., Crain M.J., Holllngshead S.K. Clones of Streptococcus pneumoniae isolated from nasopharyngeal carriage and invasive disease in young children in central Tennessee. J Infect Dis 2001;183:1501-7.
19. Siegel R.E. The significance of serum vs tissue levels of antibiotics in the treatment of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae and community-acquired pneumonia. Are we looking in the wrong place? Chest 1999;116:535(8).

Сумамед® -