Опубликовано в Сборнике трудов Всероссийского научного общества:
"Актуальные проблемы пульмонологии" »» 2000

ВЫБОР АНТИБИОТИКОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ "ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ" ИНФЕКЦИИ НИЖНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ В УСЛОВИЯХ СТАЦИОНАРА.

М. Б. Богданов, Т. В. Черненькая
МСЧ № 1 АМО ЗИЛ, Москва

Инфекции нижних дыхательных путей являются одной из наиболее частых причин назначения антибиотиков врачами общей практики. В России и за рубежом экспертными группами разработаны рекомендации по использованию этиотропных препаратов при данной патологии [1 – 4]. В настоящей статье рассматриваются микробиологические и стоимостные факторы, определяющие адаптацию перечисленных Рекомендаций к условиям многопрофильного стационара (МСЧ № 1 АМО ЗИЛ, 1080 коек, 18 клинических отделений).

Анализ этиологии инфекций нижних дыхательных путей за 1998 год проводился у 305 больных, имевших при поступлении в МСЧ № 1 АМО ЗИЛ диагноз «пневмония», и у 360 пациентов, госпитализированных с обострением хронического бронхита. Для целей настоящего исследования учитывались только пробы мокроты, полученные в течение первых 3 суток пребывания больного в стационаре, и соответствующие правилам ее сбора. Идентификацию микроорганизмов и определение их чувствительности к антибиотикам проводили с использованием микробиологического анализатора Autoskan-4 фирмы DADE и с применением классических микробиологических методов в соответствии с общепринятыми требованиями [5, 6].

Для анализа антибиотикотерапии в амбулаторном звене медицинской помощи изучались записи в историях болезней пациентов, имевших диагноз "пневмония" при поступлении в терапевтические отделения МСЧ № 1 АМО ЗИЛ, вне зависимости от уточняющих формулировок. Те истории болезней, по которым оценить антибиотический анамнез было невозможно, из анализа исключались.

Этиология внебольничных инфекций нижних дыхательных путей. Эффективность антибактериального средства зависит от соответствия его противомикробного спектра структуре возбудителей и их резистентности. На основании данных, представленных в табл. 1, можно сделать вывод, что препараты, используемые для лечения пневмонии, должны быть активны в основном против пневмококков и гемофильной палочки. Поэтому возникает вопрос о целесообразности применения бензилпенициллина и макролидов для эмпирической терапии пневмоний в связи с их низкой активностью в отношении последнего возбудителя. Для лечения обострений хронического бронхита необходимы средства со спектром активности, включающим пневмококки, стафилококки, гемофильные палочки и моракселлы, а также другие грамотрицательные возбудители. Это  также ставит под сомнение эффективность макролидов и незащищенных пенициллинов.

Таблица 1
Структура этиологически значимых возбудителей, выделяемых при госпитализации пациентов с инфекцией нижних дыхательных путей

Нозология	S. pneumoniae	Staphylococcussp.	Грамотрицательная микрофлора
			Haemophilus sp.	M-catarrhalis	Другая
Обострение хронического бронхита: n=181	37,6 %	17,7 %	12,2 %	8,3 %	24,3 %
Пневмония: n=76	61,8 %	7,9 %	18,4 %	1,3 %	10,5 %

При анализе структуры возбудителей необходимо учитывать "антибиотический анамнез" пациентов [7]. В данном случае это связано с тем, что большинство больных, 55% при госпитализации с диагнозом «пневмония», уже принимали антибиотики дома [8]. В таблице 2 представлены данные о сдвигах в структуре микроорганизмов, выделяемых из мокроты пациентов с пневмонией, в зависимости от предшествующей терапии.

Если в соответствии с Рекомендациями экспертных групп [1, 2, 3] ранее назначались ампициллин, макролиды, цефалоспорины, тетрациклины, то уменьшается частота выделения пневмококков. Одновременно возрастала доля микрофлоры, трактуемой микробиологом как «незначимая» для развития заболевания. Частично это связано с тем, что некоторые пациенты поступают в стационар по причинам, не зависящим от эффективности антибиотиков. Например, госпитализация была обусловлена наличием сопутствующих заболеваний, или отсутствием надлежащего ухода на дому. Кроме того, необходимо учитывать, что внутриклеточные патогены не идентифицируются обычными бактериологическими методами. В подобных случаях микрофлора также могла интерпретироваться как «незначимая». Если ранее назначались не рекомендованные средства, а именно: ко-тримоксазол (Бисептол), фторхинолоны (Ципролет, Цифран, Абактал), гентамицин, линкомицин, то эрадикации пневмококков не происходило.

Частота выделения Haemophilus после рекомендованной терапии по сравнению с не лечеными пациентами почти не меняется. Объяснением может служить то, что среди рекомендованных препаратов преобладали ампициллин и макролиды (72,1 % случаев, таблица 4), не обладающие достаточной активностью против гемофильной палочки.

Таблица 2
Структура микрофлоры в мокроте у пациентов, госпитализированных с диагнозом “пневмония”, в зависимости от антибактериального анамнеза

Антибактериальный анамнез	S. pneumoniae	Hacmophilus sp.	Другие патогены	Незначимая микрофлора
Рекомендуемая терапия	26,1 %	13,0 %	0 %	60.9 %
Не рекомендуемая терапия	64.0 %	4,0 %	16,0 %	16.0 %
Антибактериальная терапия не проводилась	42,9 %	16,7 %	16,6 %	23.8%

Из представленных данных следует, что в случае неудачной стартовой терапии ампициллином, амоксициллином или макролидами необходимо использовать препараты, включающие в свой спектр гемофильную палочку. После ко-тримоксазола, фторхинолонов, гентамицина следует назначать антипневмококковые средства. Нужно отметить, что сегодня имеются возможности минимизировать неудачи стартовой терапии. Так, цефалоспорины второй генерации обеспечивают активность против пневмококков и гемофильной палочки, а азитромицин, в добавление к двум указанным патогенам, активен также против внутриклеточных патогенов. Если пациенту необходима парентеральная терапия, то альтернативной ампициллину может являться цефазолин. Во-первых, его преимуществом является высокая активность против стафилококков, во-вторых, в отличие от ампициллина, он вводится не 4, а 2 раза в сутки.

Таблица 3
Антибактериальный анамнез у пациентов, госпитализированных с диагнозом “пневмония”

Антибактериальный анамнез	Кол-во пациентов
Рекомендуемая терапия, в т.ч.	61 (45,8 %)
Аминопенициллины	28
Макролиды	16
Тетрациклины	13
Цефалоспорины	10
Не рекомендуемая терапия, в т. ч.	72 (54,1 %)
ко-тримоксазол	38
фторхинолоны	26
гентамицин	15
линкомицин	5
Итого	133 (100 %)

К сожалению, как следует из таблицы 3, пока не рекомендованная терапия носит массовый характер. Это ведет к большей частоте госпитализаций пациентов после лечения ко-тримоксазолом, фторхинолонами, гентамицином, линкомицином.

Резистентность возбудителей внебольничных инфекций нижних дыхательных путей. Определение резистентности микроорганизмов позволяет сделать более определенные выводы о применимости тех или иных этиотропных средств. Так, анализ устойчивости возбудителей (таблица 4) позволяет прогнозировать микробиологическую эффективность аминопенициллинов (ампициллина, амоксициллина) примерно у 50 % больных, госпитализированных в МСЧ № 1 AMО ЗИЛ с обострением хронического бронхита. Это не удовлетворяет потребностям эмпирической терапии. Азалид азитромицин и цефалоспорин второй генерации цефуроксим для обсуждаемой категории пациентов представляются намного более привлекательными антибиотиками. Их микробиологическую эффективность можно ожидать примерно в 75 % и в более чем 8 5% случаев соответственно.

Таблица 4
Прогнозируемая микробиологическя эффективность антибиотиков при обострении хронического бронхита

	Количество штаммов, n	Чуствительность к ампициллину	Чувствительность к цефуроксиму	Чувствительность к азитромицину
M.catarrhalis	15	0 %	100.0 %	100.0 %
E.coli	3	33.3 %	100.0 %	0.0 %
Enterobacter sp.	13	0.0 %	69.2 %	0.0 %
Haemophilus sp.	22	81.8 %	100.0 %**	100.0 %**
K. pneumoniae	10	0.0 %	70.0 %	0.0 %
Proteus sp.	5	0.0 %	80.0 %	0.0 %
Staphylococcus sp.	29	3.4 %	100.0 %	100.0 %
S. pneumoniae	71	97,2 %	100.0 %	100.0 %
НГОБ, в том числе Р. aeruginosa	13	0.0 %	0.0 %	0.0 %
Всего	181	50,85 %	88.4 %	75.7 %

* Приведены показатели, соответствующие опубликованным научным данным [9, 10]. Это связано с тем, что рекомендации NCCLS по определению чувствительности Haemophilus sp. в мокроте к азитромицину и цефуроксиму указаны только для методов определения МПК, что не используется в рутинной практике.

Стоимостная оценка препаратов. Зарубежные рекомендации по лечению инфекций нижних дыхательных путей [2, 3, 4] предусматривают использование аминопенициллинов, макролидов, цефалоспоринов, тетрациклинов. Последняя группа отсутствует в рекомендациях МЗ РФ [1]. Однако из предшествующего анализа следует, что наиболее назначаемые среди рекомендованных средств, аминопенициллины и макролиды, не обладают антибактериальным спектром, необходимым для эффективной терапии обсуждаемой патологии. В первую очередь это обусловлено их неудовлетворительной активностью против гемофильной палочки и других грамотрицательных патогенов. Недостатком ампициллина и амоксициллина также является неэффективность против стафилококков, даже метициллин чувствительных, и внутриклеточных патогенов.

Более эффективными этиотропными средствами представляются азалид азитромицин и пероральные цефалоспорины второй генерации. Однако в современных экономических условиях цены на препараты являются весьма существенным фактором, модифицирующим выбор врача. В связи с этим сравнивались затраты на курс лечения современными пероральными антибиотиками с расходами на парентеральную терапию ампициллином, который широко используется в стационарах при инфекциях нижних дыхательных путей.

Таблица 5
Курсовая стоимость антибактериальных препаратов для лечения инфекций нижних дыхательных путей*

	Ампициллин	Сумамед	Зиннат	Амоксиклав	Клацид
Стандартная суточная доза	4г	0,5 г	0,5 г	0,5 г
Количество упаковок/флаконов на курс 10 дней	80 флаконов по 0,5 г	1 упаковка	2 упаковки	2 упаковки	2 упаковки
Стоимость упаковки/флакона**	3,96 руб.	228 руб.	258,7 руб.	175,5 руб.	336 руб.
Стоимость курса	316,8 руб.	228 руб.	517,4 руб.	352 руб.	672 руб.

* В связи с тем, что стоимость медикаментов, выпускаемых различными производителями, не одинакова, везде при обсуждении экономической эффективности указывается торговая марка антибиотика, в отношении которой производилась оценка.
**Цены указаны в соответствии с публичным предложением дистрибьютора, www.protek , от 18.10.1999.

Из расчетов, представленных в таблице 5, видно, что даже прямые затраты на приобретение ампициллина превышают стоимость Сумамеда. Кроме того, в таблице не учтены расходы на шприцы и гентамицин, который в ряде ситуаций добавляется к ампициллину для увеличения эффективности лечения в отношении грамотрицательных возбудителей. Также не указаны затраты, связанные с оплатой труда персонала, выполняющего инъекции, и с терапией возможных постинъекционных осложнений и осложнений со стороны ЖКТ, характерных для аминопенициллинов. Таким образом, даже из краткого анализа следует, что при переходе на современный пероральный препарат с оптимальным антимикробным спектром можно повысить экономическую эффективность лечения инфекций нижних дыхательных путей.

Курсовая стоимость Зинната выше, чем ампициллина и Сумамеда. Поэтому его нецелесообразно использовать при терапии инфекций нижних дыхательных путей как стартовый препарат. Однако из таблицы 2 следует, что у ряда пациентов с обострением хронического бронхита азитромицин может оказаться неэффективным из-за наличия энтеробактерий (кишечная палочка, клебсиеллы, энтеробактер, др.). Именно им можно вполне обоснованно назначать цефуроксим. Следует отметить, что полная стоимость лечения пероральным цефалоспорином второй генерации, с учетом расходов на диагностические процедуры и стоимость койко-дня, может оказаться меньше, чем инъекционным ампициллином. Соответствующие данные были получены не только за рубежом, но и в России, по крайней мере для пневмонии [11].

Дополнительно в таблице 5 указана курсовая стоимость некоторых других препаратов, которые соответствуют рекомендациям экспертных групп. Тем не менее, анализ показывает, что эти антибиотики могут уступать азитромицину и цефуроксиму, в том числе по причинам, не связанными с ценами. Так, кларитромицин проигрывает азитромицину не только из-за высокой стоимости, но и в связи с меньшей чувствительностью гемофильной палочки [9], выраженностью лекарственного взаимодействия, большей кратностью и длительностью приема [12]. Другой препарат, Амоксиклав, обладает меньшей, чем Зиннат, стоимостью. Однако аминопенициллины чаще, чем другие пероральные антибиотики, вызывают расстройства стула [13]. Это связано с их выраженной активностью против энтерококков и анаэробов, составляющих основу нормальной микрофлоры кишечника. В результате, кроме неприятностей для пациента и усилий со стороны врача, связанных с коррекцией дисбиоза кишечника, могут возникнуть дополнительные финансовые затраты, которые негативно отражаются на общей стоимостной оценке терапии Амоксиклавом. Помимо того, в отличие от цефуроксим аксетила и тем более азитромицина, ко-амоксициллин надо принимать 3 раза в день.

Рекомендации. На основании анализа структуры возбудителей и их чувствительности у больных, госпитализированных в крупный стационар с инфекцией нижних дыхательных путей, и стоимостного анализа, оптимальным представляется следующий алгоритм терапии указанной патологии, с предпочтением в пользу более эффективных и экономичных современных пероральных антибиотиков:

	Стартовая терапия	Терапия при неэффективности стартового препарата*
Пероральная терапия	Сумамед	Зиннат, Амоксиклав
Парентеральная терапия	Ампициллин + гентамицин, цефазолин + гентамицин	Инъекционные цефалоспорины 2, 3 генерации

*У ограниченного круга пациентов с обострениями хронического бронхита этиологическим фактором являются неферментирующие грамотрицательные бактерии, поэтому может возникнуть потребность в ципрофлоксацине. Однако применение фторхинолонов следует строго ограничить узким кругом показаний для предотвращения резистентности возбудителей тяжелой госпитальной инфекции к этой группе препаратов.

Литература
1. Антибактериальная терапия пневмоний у взрослых: Учебно-методические рекомендации МЗ РФ.  – М., 1998.
2. Bartlett J.G., Breiman R.F., Mandell L. A. et. al. Guidelines from the infectious diseases society of America. Community-acquired pneumonia in adults: guidelines for management. Clin. Infect. Diseases, 1998, 26: 811–838.
3. Huchon G., Woodhead M., Gialdroni-Grassi G. et al. Guidelines for management of adult community-acquired lower respiratory tract infections. Eur. Respir. J., 1998, 11: 986 –991.
4. Celli В., Snider G., Heffner J., et al. ATS statement: standards for the  diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease AM. J. Resp. Crit. Care Med., 1995, 152. (5,PT.2), S77–S120.
5. Isenbеrg H.D., Clinical Microbiology. Procedures Handbook., 1992.
6. Bergeyсs Manual of Systematic Bacteriology, Williams J Wilkins, 1989.
7. Белобородова Н.В., Богданов М.Б., Черненькая Т.В. Алгоритмы антибиотикотерапии: Руководство для врачей. – М., 1999.
8. Богданов М.Б., Черненькая Т.В. Влияние антибактериального анамнеза на этиологию внебольничных пневмоний. // Клиническая фармакология, № 5, 1999, в печати.
9. Pontani D., Washton H., Bouchillon S., Johnson J. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1998 Jun; 17(6):413-9 Susceptibility of European respiratory tract isolates to trovafloxacin, ciprofloxacin, clarithromycin, azithromycin and ampicillin.
10. Fluit A.C., Schmitz F.J., Jones M.E., et al. Antimicrobial Resistance among Community-Acquired Pneumonia Isolates in Europe: First Results from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program 1997. Int J Infect Dis 1999 Jul 1;3(3): 153–156
11. Белобородова Н.В.,  Полухина Г.М. Преимущества перорального цефалоспорина цефаклор в лечении пневмоний у детей//  Педиатрия, 1998.  – № 1 – С.49–54. 12. USP DI. Выпуск 3. Противомикробные и противовирусные средства.  – М.: РЦ "Фармединфо", 1998.
13. В.П.Комарова, Ю.Б.Белоусов. Фармакоэкономические аспекты антибактериальной терапии инфекций нижних дыхательных путей у пожилых//  Клиническая фармакология и терапия. 1998,  – № 2. – С.64–65.

Сумамед® -