Опубликовано в журнале:
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ »» 2000, 9 (2)

Влияние «антибактериального анамнеза» на устойчивость возбудителей

М. Б. Богданов, Т. В. Черненькая
МСЧ  № 1 АМО ЗИЛ, Москва

Целью исследования было изучение влияния предшествующей антибактериальной терапии на чувствительность патогенных микроорганизмов к противомикробным средствам. Оценка проводилась только для пациентов, которым требовалось назначение противомикробных средств. Проанализирована чувствительность 191 штамма стафилококков (88 – S. aureus, 103 – коагулазонегативных) к оксациллину и 68 штаммов Е. coli к ампициллину, цефалоспоринам третьей генерации и гентамицину. Доля штаммов S. aureus, устойчивых к оксациллину, до и после назначения антибиотика составила 5 и 38 % соответственно, а доля штаммов коагулазонегативных стафилококков – 18 и 43 %. Частота резистентности Е. coli к ампициллину до антибактериального лечения составила 48 %, а в случае предшествующего применения антибиотиков – 78 %, к цефалоспоринам третьей генерации – 10 и 38 % соответственно. Устойчивость Е. coli к гентамицину в среднем равнялась 25 % и не зависела от антибактериальной терапии. При разработке стандартов противомикробной терапии необходимо предлагать различные схемы лечения в зависимости от "антибактериального анамнеза". Клин. фармакол. тер., 2000, 9 (2), 33–35.

В ПОСЛЕДНЕЕ ВРЕМЯ в России разрабатываются и внедряются стандарты диагностики и лечения различных заболеваний, в том числе инфекционно-воспалительных. Опубликованы Руководства по антибактериальной терапии ряда нозологических форм [1, 2]. Министерством здравоохранения РФ утверждены Национальные стандарты лекарственной терапии, включая раздел, посвященный этиотропным препаратам. Аналогичная работа постоянно ведется в других странах [3, 4]. В руководствах указывается набор патогенов, типичных для конкретного заболевания. Это позволяет рекомендовать антибиотики, обладающие соответствующим спектром противомикробной активности, для эмпирической терапии. Последняя доминирует в большинстве лечебных учреждений страны из-за слабости микробиологической базы. Кроме перечня возбудителей, в Руководствах оговаривается тяжесть состояния больного и, как правило, место возникновения патологии, например, стационар или на дому, отделение реанимации или общетерапевтическое отделение. При этом в Руководствах в общей форме указывается на то, что предшествующая терапия антибиотиками способствует возникновению устойчивости микрофлоры. Однако лишь в нескольких публикациях в рекомендациях по выбору препаратов в явной форме учитывается "антибактериальный анамнез" пациентов [2, 5, 6]. Между тем, практические врачи часто сталкиваются с больными, получавшими антибиотики на предыдущих этапах лечения. Можно предположить, что "антибактериальный анамнез" является самостоятельным фактором, определяющим набор возбудителей и их устойчивость к антибиотикам.

Ранее нами было показано, что этиологическая структура внебольничных пневмоний меняется в зависимости от "антибактериального анамнеза" пациентов [7]. Целью настоящего исследования была оценка влияния предшествующей этиотропной терапии на чувствительность патогенов к противомикробным средствам.

Материал и методы

Исследование проводилось в МСЧ №1 АМО ЗИЛ, которая представляет собой многопрофильный стационар на 1080 коек (18 клинических отделений, кафедры РГМУ и РУДН). Для целей настоящего исследования из грамположительных патогенов были выбраны Staphylococcus spp., из грамотри-цательных – Е. coli. Указанные микроорганизмы широко распространены в стационарах и являются возбудителями целого ряда заболеваний – от инфекций мягких тканей и пиелонефрита до перитонита, деструктивной пневмонии и сепсиса.

ТАБЛИЦА 1.
Чувствительность стафилококков к оксациллину в зависимости от «антибактериального анамнеза» (%)

	Staphylococcus aureus*			Kоагулазонегативные стафилоккоки*
	Без учета анамнеза (n=88)	1–я группа (n=64)	2–я группа (n=24)	Без учета анамнеза (n=103)	1–я группа (n=68)	2–я группа (n=35)
Оксациллин чувствительные Оксациллин не чувствительные	86 14	95 5	62** 38**	74 26	82 18	57** 43**

* различие между S. aureus и коагулазонегативными стафилококками (р<0,05);
** различие в чувствительности штаммов от больных до и после назначения антибиотиков (р<0,001)

 

Для стафилококков оценивали устойчивость к оксациллину, являющуюся критерием полирезистентности. Для кишечной палочки определяли устойчивость к ампициллину, гентамицину и цефалоспоринам третьей генерации, не обладающим клинически значимой антисинегнойной активностью. Ампициллин и гентамицин были выбраны в связи с их широким применением в качестве стартового антибиотика для лечения ограниченных перитонитов и инфекций дыхательных и мочевыводящих путей. Цефалоспорины третьей генерации широко используют при серьезных инфекциях, угрожающих жизни.

Идентификация возбудителей и определение их резистентности. Идентификацию микроорганизмов и определение их чувствительности проводили с помощью микробиологического анализатора Autoscan-4 ("DADE") и классических микробиологических методов в соответствии с общепринятыми международными требованиями [8 – 10]. Устойчивость Е. coli к цефотаксиму, цефоперазону или цефтриаксону расценивали как признак резистентности микроорганизма ко всем неантисинегнойным цефалоспоринам третьей генерации. Это обусловлено не только требованиями международных микробиологических стандартов, но и клинической неоправданностью назначения, например, цефоперазона или цефтриаксона в случае безуспешной терапии цефотаксимом.

Анализ базы данных. В компьютерной базе данных (собственная разработка в Microsoft Access) были выбраны только те записи за 1998-1999 годы о конкретных больных, получавших антибиотики, в которых одновременно содержались сведения о выделении стафилококков или кишечной палочки и их чувствительности к оцениваемым препаратам. На следующем этапе обработки из анализа исключали записи, не содержащие даты получения пробы клинического материала для микробиологического исследования или даты назначения антибиотиков.

Все выделенные возбудители были разделены на две группы: 1-я – патогены, содержащиеся в пробах клинического материала, полученных до назначения антибактериальной терапии или в течение 2 первых суток после ее начала; 2-я – патогены, выделенные из пробы клинического материала, полученной через 3 или более дней после назначения пациенту любого антибиотика.

Статистическая обработка. Нулевую гипотезу об отсутствии различий в чувствительности возбудителей в зависимости от антибактериального анамнеза пациентов проверяли с использованием критерия χ².

Результаты

Влияние "антибактериального анамнеза" на чувствитель­ность стафилококков к оксациллину

Среди 191 штамма стафилококков 20 % были устойчивыми или умеренно устойчивыми к оксациллину, и соответственно, полирезистентными. Среди коагулазо-негативных стафилококков доля устойчивых штаммов составляла 26 %, а среди S. aureus – 14 % (различие статистически значимое) (табл. 1). Обращает на себя внимание, что средний уровень резистентности, определенный без учета "антибактериального анамнеза", значительно отличается от данных, учитывающих этот фактор. Так, до лечения антибиотиками доля штаммов S. aureus, устойчивых к оксациллину, составила 5 %, а после лечения – 38 %. Сходные данные получены при анализе устойчивости штаммов коагулазонегативных стафилококков – до лечения 18 %, после лечения 43 %.

Влияние "антибактериального анамнеза" на чувствитель­ность Е. coli к ампициллину, цефалоспоринам третьей генерации, гентамицину

Доля штаммов Е. coli, устойчивых к ампициллину, составила 56 %, к цефалоспоринам третьей генерации –18 % (табл. 2). При анализе устойчивости возбудителя в зависимости от предшествующей антибактериальной терапии были получены иные данные. Уровень резис­тентности Е. coli к ампициллину у больных, не получавших и получавших противомикробные средства, составил 48 и 78 % соответственно, к цефалоспоринам третьей генерации – 10 и 38 %.

ТАБЛИЦА 2.
Чувствительность Е. coli к ампициллину, цефалоспоринам третьей генерации и гентамицину (%)

	Без учета анамнеза	1–я группа	2–я группа
Ампициллин чувствительные устойчивые Цефалоспорины чувствительные устойчивые Гентамицин чувствительные устойчивые	(n=68) 44 56 (n=55) 82 18 (n=61) 75 25	(n=50) 52 48 (n=39) 90 10 (n=46) 76 24	(n=18) 22* 78* (n=16) 63* 38* (n=15) 73 27

Примечание: * различие в чувствительности штаммов, полученных до и после назначения антибиотиков (р<0,05)

На имеющейся выборке статистически значимое влияние "антибактериального анамнеза" на резистентность Е. coli к гентамицину не установлено.

Доля штаммов кишечной палочки, устойчивых к аминогликозиду, составляла около 25 % и не зависела от наличия предшествующей антибактериальной терапии.

Обсуждение

Эффективная антибактериальная терапия невозможна без определения чувствительности патогенов к противомикробным средствам. Во многих странах мира проводится мониторирование резистентности микроорганизмов. В последние годы подобная работа осуществляется и в России [11 - 13]. Часто в ходе мониторинга объединяются данные различных стационаров и даже целых регионов. Это полезно для оценки общих тенденций в изменениях структуры возбудителей и их резистентности к антибиотикам. Однако при этом теряются особенности отдельных учреждений, связанные с различиями в специализации, тактики лечения, контингентов больных.

Этого недостатка можно избежать путем мониторирования чувствительности патогенов в отдельном медицинском учреждении. В ряде публикаций была показана зависимость резистентности к определенным препаратам от уровня их потребления [14]. На основании подобных исследований можно планировать использование тех или иных антибиотиков в лечебном учреждении.

В нашем исследовании оценивались сдвиги в резистентности микроорганизмов непосредственно в ходе лечения пациентов антибиотиками. Был обнаружен значительный рост устойчивости S. aureus к оксациллину и Е. coli к ампициллину и цефалоспоринам у больных, получавших этиотропное лечение. Эти показатели отличались от средних цифр, полученных без учета "антибактериального анамнеза". Следовательно, при мониторировании чувствительности патогенов, не учитывающем предшествующую антибактериальную терапию, объединяются две группы больных, у которых уровень устойчивости может отличаться в несколько раз. Это обстоятельство затрудняет использование результатов подобных исследований при эмпирическом назначении антибиотиков конкретному больному. Например, средний показатель устойчивости штаммов S. aureus к оксациллину, составивший 14 %, не позволяет определить, относится ли данный пациент к группе больных, у которых доля полирезистентных штаммов микроорганизма составляет 5 или 38 %.

Ранее на примере внебольничных пневмоний нами была показана зависимость набора патогенов от характера предшествующей антибиотикотерапии [7]. Результаты настоящего исследования показали, что последняя определяет также устойчивость возбудителей к антибиотикам. Зависимость структуры и резистентности патогенов от "антибактериального анамнеза" следует учитывать как при выборе антибиотика для лечения отдельного пациента, так и при разработке стандартов этиотропного лечения [5]. Например, у пациентов с грамположительной инфекцией, не получавших ранее антибиотики, высока вероятность эффективной терапии оксациллином или цефазолином. Если же больной уже получал антибактериальную терапию, то почти в 40 % случаев потребуется назначение гликопептидов (или, как минимум, ципрофлоксацина в случае локального процесса). "Антибактериальный анамнез" необходимо учитывать и при лечении инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями. Таким образом, путем оценки "антибактериального анамнеза" можно обеспечить своевременный доступ пациента к эффективной терапии, и, кроме того, рациональное расходование материальных средств. Это особенно актуально в условиях ограниченного финансирования.

Однако на основании полученных данных нельзя утверждать, что сдвиги в резистентности патогенов под влиянием антибиотиков носят единообразный характер. В частности, на исследованной выборке предшествующее лечение изменяло чувствительность Е. coli к ампициллину и цефалоспоринам третьей генерации, но не к гентамицину. Возможно, подобная избирательность в сдвигах резистентности обусловлена тем, какие именно препараты использовались на ранних этапах лечения. Данное явление требует дальнейшего изучения.

В заключение хотелось бы отметить, что еще в 50-е годы отечественными исследователями были высказаны рекомендации по выбору антибиотика в зависимости от ранее проводившегося этиотропного лечения [15]. Представленные данные подтверждают актуальность утверждений, сделанных более 40 лет назад.

1. Учебно-методические рекомендации МЗ РФ по антибактериальной терапии пневмоний. Москва, 1998.
2. Антибактериальная терапия стрептококкового тонзиллита и фарингита. Клин. микробиол. и антимикробная химиотерапия, 1999, 1, 78–82.
3. Barlett J., Breiman R., Mandell L., File T. Community-acquired pneumonia in adults: guidelines for management. Clin. Infect. Dis., 1998, 26, 811–838.
4. British National Formulary. BMA and Royal Farm. Soc. Great Britain. March 1998.
5. Белобородова Н.В., Богданов М.Б., Черненькая Т.В. Алгоритмы антибиотикотерапии. Руководство для врачей. Москва. 1999.
6. Богданов М.Б., Белобородова Н.В. Алгоритмы терапии антибиотиками: выбор препарата. Медицинский курьер, 1998, 1, 55–56.
7. Богданов М.Б., Черненькая Т.В. Влияние "антибиотического" анамнеза на этиологию внебольничных пневмоний. Клин. фармакол. тер., 1999, 8 (5), 20–22.
8. Isenberg H. Clinical Microbiology. Procedures Handbook, 1992.
9. Bergey's Manual of Systematic Bacteriology. Williams & Wilkins, 1989.
10. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. Eighth Informational Supplement. M100-S8. 1998, 18 (1).
11. Сидоренко С.В., Резван С.П., Сперанская О.Н. и др. Сравнительная актив­ность in vitro ампициллина, цефоперазона, их комбинаций с сульбактамом, а также других антибиотиков в отношении аэробных грамотрицательных микроорганизмов. Антибиотики и химиотерапия, 1994, 39 (11), 10–20.
12. Сидоренко С.В., Резван С.П., Сперанская О.Н. и др. Сравнительная активность in vitro ампициллина, цефоперазона, их комбинаций с сульбактамом, а также других антибиотиков в отношении стафилококков и пневмококков. Антибиотики и химиотерапия, 1995, 40 (3), 22–28.
13. Страчунский Л.С., Кречикова О.И., Решедько Г.К. и др. Чувствительность к антибиотикам пневмококков, выделенных от здоровых детей из организованных коллективов. Клин. микробиол. и антимикробная химиотерапия, 1999, 1, 31–39.
14. Репа С., Pujol M., Ardanay С, et al. Epidemiology and successful control of large outbreak due to K. pneumoniae producing extended-spectrum β-lactamases. Antimicrob. Agents Chemother., 1998, 422, 53–58.
15. Антибиотики: экспериментально-клиническое изучение. Сборник работ под редакцией З.В.Ермольевой. Медгиз, 1959, 430–432.

Сумамед® -