Опубликовано в журнале:
АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ »» 1999, 44; 8

Комплаенс антибиотикотерапии инфекций дыхательных путей

О.И. КАРПОВ
Институт фармакологии Государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург

Compliance in Antibiotic Therapy of Respiratory Tract Infections
O.I. KARPOV
Institute of Pharmacology, Academician I.P. Pavlov State Medical University, St. Petersburg

Комплаенс (англ. - compliance) - все чаще встречающееся в отечественной литературе понятие, которое, к сожалению, не имеет дословного перевода. Если следовать его определению как MeSH-термина (то есть предметного определения), то комплаенс - это добровольное следование пациента предписанному ему режиму лечения. Он предусматривает "терпеливое участие больного в принятии решения в вопросах, имеющих отношение к его здоровью".

Общефилософское определение предполагает конкретизацию термина для практической работы. Здесь нет единого мнения на этот счет [1]. Упрощенное понимание комплаенса как исполнительности пациентов, распространившееся в медицинской среде, явно нуждается в дальнейшей детализации.

Мы понимаем под комплаенсом комплекс мероприятий, направленных на безукоризненное и осознанное выполнение больным врачебных рекомендаций в целях максимально быстрого и полного выздоровления (в случае острого заболевания) или стабилизации состояния (при хроническом заболевании). На наш взгляд, подобное определение позволяет рассматривать проблему не только и не столько с позиций исполнительности больного, сколько с точки зрения создания медицинским работником условий для понимания больным необходимости этой исполнительности. Таким образом, комплаенс складывается из двух частей и предусматривает действия со стороны врача и пациента.

Необходимыми условиями комплаенса антибиотикотерапии, которые создаются врачом ("врачебная часть" комплаенса), должны быть те, которые связаны с рациональным выбором антимикробного препарата, основанным на:

- спектре действия препарата, соответствующем выделенному/предполагаемому возбудителю;

- фармакокинетике антибиотика, регулирующей схему лечения;

- лекарственной форме и способе введения препарата;

- органолептических свойствах препарата (особенно при применении у детей);

- переносимости антибиотика и частоте его побочных эффектов;

- фармакоэкономических аспектах лечения.

Для выработки у больного готовности к лечению (вторая составляющая комплаенса) необходимо обсуждение с ним следующих вопросов:

- суть заболевания и обоснованность необходимости антибиотикотерапии;

- причины выбора конкретного антибиотика;

- разработка совместно с больным плана приема препарата таким образом, чтобы схема вписывалась в ежедневный распорядок жизни;

- информирование больного о предположительном времени наступления эффекта;

- возможность побочных эффектов и действия больного в случае их появления;

- стоимостные аспекты лечения, преимущества проведения полного курса лечения;

- рекомендации по хранению препарата. Эти вопросы должны найти отражение во врачебных рекомендациях, их обсуждение позволит настроить пациента на соблюдение предписанного медикаментозного лечения.

Но вернемся к "врачебной стороне" комплаенса и рассмотрим более подробно ее составляющие применительно к инфекциям респираторного тракта.

Спектр действия препарата, соответствующий выделенному/предполагаемому возбудителю

Выбор антибиотика для лечения амбулаторных инфекций дыхательных путей остается довольно трудной задачей, несмотря на обилие антимикробных средств различньх химических групп. Трудности выбора определяются вынужденным эмпирическим подходом к антибиотикотерапии, изменением спектра возбудителей в зависимости от эпидемиологической ситуации и сезона, отсутствием полноценного наблюдения за течением заболевания, и, следовательно, реального маневра в тактике лечения при первых признаках его неэффективности. Все большую актуальность в наших условиях приобретает стоимостный аспект терапии. Эмпирический подход к лечению зиждется не только на отсутствии возможности идентификации возбудителя в амбулаторных условиях. Даже в хорошо оборудованных стационарах на выяснение этиологически значимого микроорганизма и определение его антибиотикочувствительности, уходят 3-4 дня (а в случае "атипичных" патогенов и более), в течение которых больной не может оставаться без лечения. Надежды на бактериоскопию себя не оправдывают, поскольку около 30% больных пневмониями имеют непродуктивный кашель, а для полноценного исследования требуется определенное количество мокроты, кроме того, имеются трудности в разграничении истинных возбудителей и микроорганизмов ротоглотки, попадающих в исследуемый материал.

Многочисленные исследования показывают, что наиболее частыми (до 60%) бактериальными возбудителями внебольничных пневмоний являются пневмококки, микоплазмы и гемофильные палочки. Реже обнаруживаются хламидии, стафилококки, клебсиеллы, представители семейства энтеробактерий, легионеллы [2, 3]. Улиц молодого возраста пневмонии чаще вызываются монокультурой возбудителя (обычно пневмококк), а у пожилых - ассоциациями бактерий, зачастую представленными сочетанием грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов [4]. Частота микоплазменных и хламидийных пневмоний колеблется в зависимости от эпидемиологической ситуации. Что же касается выделения при внебольничных пневмониях стафилококков и энтеробактерий, то чаще всего это случается у больных преклонного возраста, а также у больных с сопутствующими заболеваниями, при которых высок риск инфицирования вообще и дыхательных путей, в частности (эндокринопатии, хронические заболевания легких и др.).

Отсюда совершенно очевидно, что средствами лечения амбулаторной пневмонии будут именно те противомикробные средства, которые проявляют активность в отношении нижеуказанных возбудителей.

Пневмококк чувствителен к беталактамным антибиотикам (пенициллинам, цефалоспоринам), макролидам и тетрациклинам при значительно меньшей чувствительности к фторхинолонам I поколения (ципрофлоксацину и офлоксацину). Наибольший бактерицидный эффект, оцениваемый по минимальным бактерицидным концентрациям, оказывают беталактамы. Различия в эффективности отдельных представителей пенициллинов и других беталактамов малосущественны и практически не сказываются на клинических результатах. Исключение составляет оксациллин, который не имеет достаточного "антипневмококкового потенциала" и рассматривается только как антибиотик с антистафилококковой активностью. Учитывая, что частота встречаемости стафилококка в общей массе внебольничных пневмоний легкого течения невелика, небольшим преувеличением будет сказать, что объективных показаний к назначению оксациллина у таких больных нет.

В последнее время активно обсуждается проблема так называемых пенициллинорезистентных пневмококков, которая может приобретать крупномасштабный характер. Так, обнаружено, что частота резистентности этих микроорганизмов к пенициллинам в Испании достигает 60% [5]. Данных о распространенности этого вида резистентности в нашей стране нет, но не исключено, что и мы можем столкнуться с этой проблемой. В этих условиях встает вопрос об альтернативном лечении. В качестве средств, которые могут преодолеть эту нечувствительность пневмококков, рекомендуются цефалоспорины III поколения, карбапенемы, гликопептиды и фторхинолоны последнего поколения (грепафлоксацин, тровафлоксацин). Следует учесть, что увеличилась частота резистентности пневмококков и к макролидным антибиотикам; здесь мы имеем феномен перехода количества в качество - чем больше частота назначений этих антибиотиков, тем чаще появляются устойчивые к ним формы бактерий.

Гемофильная палочка высокочувствительна к "защищенным" пенициллинам, цефалоспоринам II поколения, фторхинолонам, азалидам (азитромицин) и некоторым макролидам (кларитромицин, рокситромицин). Она малочувствительна к бензилпенициллину, а ампициллин часто оказывается неэффективным из-за инактивирующего действия бета-лактамаз, частота продукции которых отмечается у 20-40% штаммов [6, 7].

Хламидии считаются проблемными возбудителями, частота инфицирования ими верхних дыхательных путей и легких достоверно не известна, причем данные по ней противоречивы. Это связано с трудностями идентификации хламидии, поскольку диагностика осуществляется серологически методом парных сывороток. По различным данным, частота хламидиозной этиологии инфекций респираторного тракта составляет 1-10%. Учитывая, что хламидии располагаются внутриклеточно, препаратами выбора считаются азалиды, макролиды и тетрациклины, активно проникающие в клетку. Беталактамы при хламидийной этиологии применять не следует, поскольку внутрь клеток они не проникают.

Микоплазмы, как и хламидии, при абсолютной устойчивости к беталактамным антибиотикам, проявляют чувствительность к макролидам, тетрациклинам и некоторым фторхинолонам, причем "эталонные" представители последней группы - ципрофлоксацин и офлоксацин - значительно уступают как макролидам, так и новым фторхинолонам (спарфлоксацину и грепафлоксацину). Первоочередными средствами выбора следует, по-видимому, считать макролиды, резистентность микоплазм к которым до настоящего времени не описана.

Частота легионеллезных пневмоний (болезнь легионеров) варьирует в пределах 1-15% от общего числа амбулаторных пневмоний. Эпидемические вспышки обычно возникают осенью. Спектр препаратов для лечения подобных пневмоний такой же, как и для других с внутриклеточной локализацией возбудителя.

Streptococcus pyogenes является преимущественным возбудителем тонзиллофарингита. Исследование антибиотикочувствительности в российских условиях с помощью Е-тестов показало, что эти микроорганизмы чувствительны к пенициллинам и цефалоспоринам II поколения [8]. В то же время в 12,6% случаев выявлена резистентность к эритромицину, перекрестная с другими макролидами. Устойчивость к тетрациклину составила 60%, что свидетельствует о бесперспективности применения тетрациклинов при тонзиллофарингите.

Итак, врачи сталкиваются с проблемой выбора антибиотика в зависимости от предполагаемого возбудителя. Учитывая основные патогены, фигурирующие в этиологии инфекций респираторного тракта, подлежащих лечению в поликлинике, можно выделить следующие группы препаратов, перспективные для использования: беталактамы (аминопенициллины, цефалоспорины), азалиды, макролиды и современные фторхинолоны с антипневмококковой активностью, причем наибольшее "перекрытие" спектра возбудителей прослеживается у азалидных и макролидных антибиотиков. Нет недостатка в подтверждении клинической эффективности этих средств как в отечественной, так и в зарубежной литературе [9-12].

Учитывая постоянно меняющуюся чувствительность микроорганизмов к этим антибиотикам, проблема изучения эффективности эмпирической антибиотикотерапии год от года становится все более актуальной. В связи с этим мы провели локальное фармакоэпидемиологическое исследование внебольничных пневмоний (по проекту Л.С. Страчунского) в Санкт-Петербурге. Исследование выполнено совместно с А.А. Зайцевым, Е.И. Максименко и ТА. Максимовой.

Детальному анализу были подвергнуты амбулаторные карты 250 больных, получавших лечение в районных поликлиниках Выборгского, Петроградского, Калининского районов города в 1998 году. Учитывая, что ни в одном случае не было проведено бактериологического анализа мокроты, терапия воспаления легких была в 100% случаев эмпирической. Верификация пневмонии осуществлялась на основании клинической картины, рентгеновского исследования, данных лабораторных тестов. Динамика прослеживалась по записям в амбулаторной карте, а также по заключениям контрольного рентгеновского исследования.

Как и ожидалось, лечение пневмоний представляло собой очень пеструю картину, причем врачи изначально применяли как монотерапию, так и комбинации противомикробных средств. Такое лечение мы назвали соответственно "первичная монотерапия" или "первичное комбинирование".

Для первичной монотерапии, проведенной у 183 из 250 больных, применялись препараты 8 групп (табл. 1). Наиболее часто использовались полусинтетические пенициллины и макролиды. На третьем месте - фторхинолоны, на четвертом - аминогликозиды. Далее идут комбинированные сульфаниламиды, тетрациклины, линкозамиды, замыкают список цефалоспорины. Из пенициллинов преимущественно использовался ампициллин (64%), из макролидов - спирамицин (ровамицин), реже мидекамицин (макропен), эритромицин, азитромицин (суммамед), рокситромицин (рулид), из фторхинолонов - ципрофлоксацин (цифран и цифлоксинал). Группа аминогликозидов представлена гентамицином, тетрациклинов - метациклином, а комбинированных сульфаниламидов - ко-тримоксазолом (бисептолом).

Эффективность противомикробных средств при монотерапии была различной (см. табл. 1). Так, после курса ампициллина выздоровление отмечено в 86,1%. Из группы макролидов наиболее значимые результаты продемонстрировал азитромицин (100%), применявшийся коротким 3-дневным курсом, далее идут мидекамицин - 87,5% случаев выздоровления, спирамицин - 80%, эритромицин и рокситромицин. Широкая распространенность назначений ципрофлоксацина явно не соответствует реальной эффективности этого препарата при пневмониях (излечение в 69,6%) и уступает таковой ампициллина, азитромицина и макролидов. Объяснение этому кроется, по-видимому, в относительно невысоком антистрептококковом действии этого фторхинолона. И уж совсем неоправданной представляется монотерапия гентамицином успешное лечение в 47,6% случаев и ко-тримоксазолом (33,3%), тем более что именно после использования гентамицина отмечена наибольшая частота госпитализаций больных (4 на 21 случай применения). В сознании врачей амбулаторной практики, по нашему мнению, существует неверно истолкованное мнение о большей эффективности препаратов, предназначенных преимущественно для стационарного лечения, к числу которых, безусловно, относятся аминогликозиды. Терапевты, применявшие гентамицин, полагают, что назначая его больному на амбулаторном этапе, они предлагают некий вариант стационарного лечения на дому. Это мнение необоснованно. Уместно привести здесь цитату из решения Комиссии по антибиотической политике Минздрава Российской Федерации: "Распространенную в Российской Федерации практику широкого использования аминогликозидов (гентамицина и др.) при лечении внебольничных пневмоний следует признать ошибочной, так как антибиотики этой группы реально не обладают антипневмококковой активностью" [13].

Таблица 1.
Антибиотики, применявшиеся для монотерапии пневмоний

Препарат	Число случаев первичной монотерапии	Позитивный эффект первичной монотерапии (% эффективности)	Число случаев вторичной монотерапии	Позитивный эффект вторичной монотерапии	Общее количество назначений/число положительных результатов (% эффективности)
Пенициллины:
ампициллин	36	31 (86,1%)	2	2	38/33 (86,8%)
ко-амоксиклав	8	6 (75%)	3	3	11/9(81,8%)
амоксициллин	6	3(50%)	5	5	11/8(72,7%)
ампиокс	4	4	2	2	6/6 (100%)
бензилпенициллин	1	0	1	1	2/1
бициллин -3	1.	1	0	0	1/1
Цефалоспорины:
цефазолин	1	1	0	0	1/1
цефалексин	1	1	1	0	2/1
цефуроксим	0	0	2	2	2/2
Макролиды:
спирамицин	30	24 (80%)	5	5	35/29 (82,8%)
мидекамицин	8	7 (87,5%)	2	2	10/9 (90%)
эритромицин	7	4(57,2%)	0	0	7/4 (57,2%)
азитромицин	5	5	3	3	8/8 (100%)
рокситромицин	2	1 (50%)	2	2	4/3 (75%)
кларитромицин	0	0	1	1	1/1
Линкозамиды:
линкомицин	4	4	0	0	4/4
Фторхинолоны:
ципрофлоксацин	33	23(69,6%)	11	8	44/29 (65,9%)
Аминогликозиды:
гентамицин	21	10 (47,6%)	3	3	24/13(54,2%)
Тетрациклины:
метациклин	3	2 (66,7%)	0	0	3/2
доксициклин			6	6	6/6 (100%)
Ко-тримоксазол	12	4(33,3%)	0	0	12/4(33,3%)
Всего	183(73,2%)		49

Таблииа 2.
Показатель стоимость/эффективность противомикробных средств для лечения пневмонии [Фармин-декс, 1998, № 56] (в порядке возрастания расходов на лечение)

Препараты	Суточная доза, мг	Длительность лечения, дни	Соотношение стоимость/эффективность	Наименьшие затраты на лечение
Ампициллина тригидрат	2000	10	0,04
Азитромицин	500	3	0,08	V
Мидекамицин	1200	10	0,08	V
Ампициллина тригидрат + ко-тримоксазол	2000 1920	10	0,09	V
Ципрофлоксацин	750	10	0,12	V
Гентамицин	160	10	0,13	V
Эритромицин	2000	10	0,14	V
Спирамицин	6 млн ЕД	10	0,17	V
Ципрофлоксацин + ко-тримоксазол	500 1920	10	0,18	Наибольшие затраты на лечение
Ко-амоксиклав	1875	10	0,24

В 67 из 250 случаев врачи прибегли изначально к комбинированному лечению. Самые популярные комбинации: ампициллин + ко-тримоксазол и Ципрофлоксацин + ко-тримоксазол. Если в случае комбинирования фторхинолона с сульфаниламидом еще как-то можно проследить логику усиления эффекта в отношении стрептококков, то при сочетании аминопенициллина и сульфаниламида она, на наш взгляд, полностью отсутствует. Так, эффективность ампициллина составила 86,1%, а при его сочетании с ко-тримоксазолом - 68,4%, что имеет свое объяснение с точки зрения антагонистического механизма взаимодействия бактериостатиков сульфаниламидов и бактерицидных беталактамов, в частности ампициллина [14]. Поэтому рассматриваемое сочетание не только удорожает лечение (возрастание индекса стоимость/эффективность) (табл. 2), но и делает его значительно менее эффективным. Отсюда вывод о нецелесообразности подобной комбинации.

Таким образом, проведенный нами анализ подтверждает клиническую эффективность аминопенициллинов, азалидов и макролидов при внебольничной пневмонии, что согласуется с данными литературы [15-18] и указывает на то, что они удовлетворяют обсуждаемому условию комплаенса.

Что касается эффективности препаратов указанных групп при острых бактериальных инфекциях верхних дыхательных путей, то в целом ее можно оценить как высокую, особенно азалидов и макролидов [19, 20].

Имеющиеся сведения о формирующейся резистентности основных возбудителей инфекций дыхательных путей к современным макролидам и азалидам, по-видимому, не носят такого драматического характера, как у пенициллинов. Нельзя, конечно, не разделить тревогу по поводу ее тенденции к росту [21]. Вместе с тем следует отметить, что в России практика активного внедрения современных макролидов в лечебный процесс не имеет такой длительной истории, как в других странах, и, по самым оптимистичным данным, их доля на рынке, скажем, Санкт-Петербурга, не превышает 5% от общего количества антибиотиков [22]. Кроме того, большинство штаммов, в том числе и резистентных к бета-лактамам, сохраняют чувствительность к азитромицину, что подтверждается зарубежными и отечественными авторами [23, 24]. Известно, что неудачи в лечении аминопенициллинами и пероральными цефалоспоринами I поколения объясняются инактивацией бета-лактамазами грамотрицательных возбудителей инфекций респираторного тракта [25], эффлюксом и другими механизмами резистентности пневмококков [26, 27]. Поскольку ни азалиды, ни макролиды не чувствительны к разрушающему действию бета-лактамаз, можно ожидать, что клиническая эффективность азитромицина, спирамицина и других макролидов в отношении основных респираторных патогенов в ближайшие годы будет оставаться достаточно высокой. Тем не менее необходим тщательный мониторинг чувствительности микроорганизмов, особенно пневмококков, к этим препаратам.

Фармакокинетика антибиотиков

Фармакокинетике антибиотиков в последнее время врачи стали уделять все больше внимания, поскольку она в определенной степени определяет эффективность препарата (концентрация в органемишени) и кратность его назначения (влияние на комплаенс).

Наилучшие показатели проникновения в инфицированные дыхательные пути демонстрируют азитромицин и макролиды. Они проникают внутрь нейтрофилов, повышают их фагоцитирующую активность [28] и переносятся этими клетками в очаг инфекции [29]. Вот почему концентрация их в тканях в несколько раз выше, чем в плазме крови. Так, концентрации азитромицина в мокроте, миндалинах, среднем ухе в 1,5-3 раза выше, чем в плазме, в верхнечелюстном синусе - в 6-7 раз. При этом максимальная концентрация создается в течение короткого промежутка времени, а период полуэлиминации препарата из тканей миндалин, легкого и максиллярного синуса составляет 3-5 суток [30, 31].

Один из законов клинической фармакологии гласит, что препарат (или его активный метаболит) перестает действовать через 3-5 периодов его полуэлиминации из тканей. Учитывая, что длительность курса антибиотикотерапии острых бактериальных инфекций респираторного тракта составляет в среднем 8-10 дней, можно полагать, что после приема азитромицина его бактерицидные концентрации в тканях сохранятся еще в течение как минимум 5 дней после окончания приема препарата. И поскольку не обнаружено существенных различий в фармакокинетике азитромицина (накопление в макрофагах, тканевых и клеточных концентрациях) при использовании 3- и 5-дневных курсов лечения [32], имеется возможность назначать его один раз в день в течение трех дней, при этом фактическая длительность антибиотикотерапии составляет 8-10 дней. Доказана клиническая эффективность коротких курсов азитромицина как у взрослых, так и детей при пневмониях, синуситах, тонзиллофарингитах и отитах [16, 33-37]. Подобный простой режим дозирования позволяет добиться 100% соблюдения больными рекомендаций по приему препарата.

Известно, что чем меньше кратность приема лекарства и короче курс лечения, тем большее количество пациентов соблюдают предписанный режим лечения: более 80%, если препарат принимается 1-2 раза в день, 50% и меньше - если частота приемов в сутки 3 и выше [38]. Наряду с азитромицином условиям комплаенса могут удовлетворять такие современные макролиды, как спирамицин, кларитромицин и рокситромицин, которые принимаются два раза в день. Неслучайно, что азалиды и макролиды становятся одними из наиболее популярных препаратов, которые приобретаются больными даже для самолечения (!), как это показано фармакоэпидемиологами Испании [39]. Вместе с тем следует заметить, что представления о полном соответствии двухразового приема условиям комплаенса при

детальном исследовании не подтверждаются. Так, было установлено, что, хотя подавляющее большинство больных на словах были удовлетворены двукратным режимом дозирования предписанных им антибиотиков, реально только 32,6% из их числа строго соблюдали 12-часовой интервал между приемами разовых доз [40].

Форма выпуска, способ введения, органолептические свойства препарата

Безусловно, на амбулаторном этапе предпочтение отдается пероральным лекарственным средства, хотя ряд врачей считают, что парентеральное введение антибиотиков более эффективно. В связи с этим следует заметить, что большинство противомикробных средств, рассматриваемых в качестве средств лечения бактериальных инфекций дыхательных путей, имеют вполне удовлетворительные показатели всасывания и биодоступности при их приеме внутрь [41]. Так, биодоступность амоксициллина, пероральных цефалоспоринов и современных макролидов, обладающих большей, чем эритромицин, кислотоустойчивостью, составляет не менее 90%, несколько хуже она у ампициллина. О создании высоких концентраций азалидов и макролидов в тканях уже упоминалось выше. Здесь же необходимо отметить, что и беталактамы в целом имеют хорошие показатели пенетрации в легочную ткань, миндалины, гайморовы пазухи и в полость среднего уха.

При назначении антибиотиков на амбулаторном этапе необходимо помнить о возможных взаимодействиях препаратов с пищей. Для ряда препаратов, к числу которых относятся аминопенициллины, азитромицин и рокситромицин, прием пищи может существенно снижать всасывание, вследствие чего рекомендуется принимать их перед едой. В то же время степень абсорбции большинства цефалоспоринов, спирамицина, кларитромицина в присутствии пищи не меняется, специальных рекомендаций по приему они не требуют [42].

Органолептические свойства препарата оказывают существенное влияние на комплаенс в педиатрической практике. Вкус суспензий антибиотиков, их консистенция, гомогенность во многом определяют как регулярность, так и полноту антибиотикотерапии, и .иногда становятся непреодолимым препятствием к их использованию. К сожалению, этот аспект комплаенса изучен недостаточно. В двух исследованиях, проведенных по методике двойного слепого контроля, было продемонстрировано, что наибольшее предпочтение детьми отдается суспензиям азитромицина, ампициллина, амоксициллина, цефиксима, цефадроксила и лоракарбефа, наименьшее - кларитромицина, диклоксациллина и цефподоксима [43, 44]. Учитывая эти данные, а также кратность назначения и длительность курса антибиотикотерапии, можно сделать вывод о высокой степени удовлетворения комплаенсу в педиатрии азитромицина, средней степени - цефадроксила > амоксициллина > ампициллина, невысокой - кларитромицина.

Переносимость антибиотика и частота его побочных эффектов

Появление побочных реакций, к сожалению, не может быть достаточно надежно спрогнозировано. Конечно, в случае аллергических реакций на какой-либо антибиотик врач вряд ли будет назначать другой препарат этой же группы. Но он не застрахован от повторения аллергии и при смене антибиотика. Поэтому предпочтительнее, особенно амбулаторно, где вовремя оказать необходимую помощь бывает затруднительно, изначально назначать противомикробные средства с низким аллергенным потенциалом. Таковыми являются азалиды и макролиды, общая частота реакций гиперчувствительности к которым не превышает 0,5%, что значительно ниже, чем у пенициллинов (до 10%) и цефалоспоринов (до 4%) [45].

Существенное влияние на лечение оказывает развитие дисбактериоза кишечника и связанные с ним различные интестинальные синдромы. Как правило, подобные нарушения возникают вследствие применения препаратов, интенсивно подавляющих собственную кишечную микрофлору. При использовании беталактамных антибиотиков широкого спектра действия надо быть потенциально готовым к таким нарушениям.

Макролиды могут несколько стимулировать мотилиновые рецепторы желудочно-кишечного тракта, что активирует перистальтику и сопровождается диареей. Наибольшее влияние оказывает эритромицин, наименьшее - спирамицин, мидекамицин. Для азитромицина такого влияния не наблюдается [46]. Поражение печени, где метаболизируются макролиды, встречается в основном при лечении эритромицином, разрушающимся до нитрозоалкановых соединений, обладающих потенциальной гепатотоксичностью. Подобного отрицательного действия на печень практически лишены остальные макролиды, метаболизация которых идет с образованием соединений других классов. Все препараты рассматриваемой группы способны ингибировать систему микросомального окисления, что может иметь значение для реализации лекарственных взаимодействий. По степени угнетения активности семейства ферментов цитохрома Р450 препараты можно расположить так: кларитромицин > эритромицин > рокситромицин > азитромицин > спирамицин [47].

Фармакоэкономические аспекты лечения

Мы подошли, пожалуй, к самому сложному и деликатному вопросу, ассоциирующемуся в представлении наших врачей и больных лишь с реальной ценой антибиотика в аптеке. Этому аспекту лечения в нашей стране не уделялось должного внимания, в то время как за рубежом он активно изучается на протяжении десятилетий. Авторитетная американская организация ISPOR (International Society for Pharmacoeconomics and Outcome Research) проводит регулярные конференции по проблемам фармакоэкономики. К сожалению, данные, полученные в зарубежных исследованиях, практически не могут быть перенесены на нашу почву вследствие известных различий в экономике России и других стран. Поэтому нам придется в ближайшие годы интенсивно заниматься собственными исследованиями этой общественно значимой проблемы. Первые шаги в этом направлении уже сделаны, но они отражают, в основном, глобальные (ценовые, маркетинговые) стороны фармакоэкономики. Мы же говорим о стоимостных аспектах лечения, оцениваемых клиническими фармакологами.

Исключительно важным показателем, который может влиять на выбор антибиотика, является соотношение стоимость/эффективность. В его числителе - стоимость лекарственного лечения, которая для пероральных средств соответствует цене препарата на курс лечения, а для парентеральных - сумме цены препарата и затрат на проведение лечения (шприцев, дезинфицирующего материала, ваты, растворителя и т.п.). В знаменателе - процент успешного лечения. Чем ниже соотношение стоимость/эффективность, тем большую экономическую отдачу имеет рассматриваемый антибиотик и тем меньшие затраты на лечение.

По данным нашего исследования, наилучшие экономические показатели при лечении амбулаторных пневмоний имеют ампициллина тригидрат, азитромицин и мидекамицин (см. табл. 2). Затраты на проведение курса противомикробной терапии значительно возрастают при использовании фторхинолонов и других макролидов, даже таких как эритромицин, который в сознании многих ассоциируется с невысокой стоимостью. Возрастание расходов на лечение эритромицином обусловлено его недостаточной клинической эффективностью.

Таким образом, определяющим в экономически обоснованном выборе антибиотика для лечения инфекций дыхательных путей на амбулаторном этапе должно стать не отвлеченное понятие дорого-дешево , а реальные данные по соотношению стоимости и эффективности.

Таблица 3.
Соответствие условиям коллплаенса основных антибиотиков для лечения амбулаторных инфекций системы органов дыхания

Препараты	Эффективность*	Минимальная кратность назначения в сутки	Частота побочных эффектов**	Соотношение стоимость/эффективность
Ампициллин (амоксициллин)	++	4	Высокая	+++
Ко-амоксиклав	+++	3	Высокая	+
Азитромицин	+++	1	Низкая	++
Спирамицин	+++	2	Низкая	+
Роке итромицин	+++	2	Низкая	+
Эритромицин	+	4	Высокая	+
Мидекамицин	++	3	Низкая	++
Цефалексин	+	4	Высокая	+
Цефадроксил	+	2	Средняя	+
Цефуроксим аксетил	++	2	Средняя	+
Ципрофлоксацин	+	2	Средняя	+
Ко-тримоксазол	+	2	Средняя	+

Примечание: * - качественный рейтинг эффективности указан в соответствии со спектром действия в отношении основных респираторных патогенов, их резистентностью к антимикробному средству и клинической эффективностью препаратов при инфекциях дыхательных путей;
** - частота побочных эффектов: высокая - более 10%, средняя - 5-10%, низкая - менее 5%.

Данные по различным аспектам комплаенса обсуждавшихся в этом обзоре антибиотиков для лечения бактериальных инфекций респираторного тракта приведены в табл. 3. При всей их условности, они в целом подтверждают, что наиболее удовлетворяют интегральному показателю комплаенса азалидные и макролидные антибиотики.

Таким образом, проблема комплаенса антибиотикотерапии инфекций дыхательных путей представляется комплексной, имеющей многочисленные нюансы. Невозможно выделить в ней что-либо одно, дающее основание утверждать, что именно оно главное. Мы ставили своей целью указать на ее многогранность и многообразие подходов к ее решению, стараясь базироваться как на медицинских, так и на деонтологических и экономических ее аспектах.

ЛИТЕРАТУРА
1. Pharmacoepidemiology./ Strom B.L. ed. 1994; 620-621.
2. Синопалъников A.M., Фесенко О.В. Рос мед вести. 1998; 3: 69-74.
3. Lynch J.P. In: Pulmonary Disease Diagnosis and Therapy./Khan M.G., Lunch J.P. eds. 1997; 297-374.
4. Иоников В.Е. Клин фармакол и тер 1994; 2: 49-52.
5. Baquero F. Microbiol Drug Res 1995; 1: 115-20.
6. Белоусов Ю.Б. Новые эффективные лекарственные средства. М: 1997; 3-9.
7. Felmingham D., Grunberg R. 2nd Eur Congr Chemother. Hamburg 1998; 97: T247.
8. СтрачунскийЛ.С., Каманин Е.И. Рус мед журн 1998; 6: 1:820-9.
9. Суворова М.П., Яковлев С.В., Шахова Т.В., Дворецкий Л.И. Антибиотики и химиотер 1998; 43: 7: 31-5.
10. СтрачунскийЛ.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск 1998; 60-6.
11. Manual of Antibiotics and Infectious Diseases./8th ed. J.E. Conte ed. 1995; 3-82.
12. Dagan R. Respiration 1993; 60: Suppl 1: 38-44.
13. Антибактериальная терапия пневмоний у взрослых: Уч-метод пос для врачей. Минздрав РФ. Комиссия по антибиотической политике. М 1998; 3-28.
14. Stokley J.H. Drag Interactions./3rd ed. Oxford 1996; 197.
15. Алексанян Л.А., Прокопает Е.А., Верткин А.Л. Тер арх 1997; 69: 1: 60-1.
16. Ноников В.Е., Макарова О.В., Копылев И.Д. и др. Суммамед в лечении инфекций дыхательных путей. Сб. науч ст. 1998; 10-6.
17. Vergis E.N., Yu V.L Semin Respir Infect 1997; Dec: 12: 4: 322-8.
18. BedosJ.P. Presse Med 1998; Sep 26: 27: 28: 1440-1.
19. Karpov O.V., ZaytsevA.A., Ryabova M.A. Abstr of The 2nd Eur Cong Chemother. Hamburg 1998; 27: M208.
20. Ober N.S., Holcombe R.R. 4th Intern Conf Macrolides, Azalides, Streptogramins & Ketolides: Abstr. Barcelona 1998: 91: 9.21.
21. Сидоренко С.В. Русс мед журн 1998; 6: 11: 830-40.
22. Умаров С.З. Фарминдекс 1998; 55: 32-36.
23. Митрохин С.Д., Зайцева О.Н., Константинова Т.Д. и др. Антибиотики и химиотер 1998; 43: 4: 40-42.
24. Anderson М., Retsema J. 2nd Eur Congr Chemother. Absr. Hamburg 1998; 58 (M330).
25. Bush K. In: Antibiotic Resistance: Origins, Evoluation, Selection and Spread. Wiley 1997; 152-63.
26. Ledercq R., Courvalin P. J Antimicrob Chemolher 1991; 35: 1267-
72.
27. SutcliffeJ., TaitkamradtA., Wondrack L. Antimicrob Agents Chemoth-er 1996; 40: 1817-24.
28. Самсыгина Г.А. Иммуномодулирующее действие рулида на функции фагоцитов периферической крови. М 1998; 1 - 15.
29. Cars О. Scand J Infect Dis 1995; Suppl 74: 23-33.
30. Kees F., Spangler S., Wellenhofer M. J Chromatogr 1998; Jul 3; 812: 1-2: 287-93.
31. Rapp R.P. Ann Pharmacother 1998; • Jul-Aug: 32: 7-8: 785-93.
32. Amsden G.W., Nafziger A.N., Foulds G. 4th Intern Conf Macrolides, Azalides, Streptogramins & Ketolides: Abstr. Barcelona 1998; 109: 12.05.
33. Страчунский Л. С., Жаркова Л.Л., Квирквелия М.А. и др. Сумма-мед в лечении инфекций дыхательных путей: Сб науч ст. 1998;
23-31.
34. Карпов О.И. Новые Санкт-Петербургские врач вед 1998; 1: 37- 41.
35. Langtry H.D., BalfourJ.A. Drugs 1998; Aug: 56: 2: 273-97.
36. Clement P.A., de Gandt J.B. 3 Int Med Res 1998; Mar-Apr: 26: 2: 66-75.
37.O'Doherty B. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996; Sep: 15: 9: 718-24.
38. Pavic-Sladoljev D., Oreskovic K. Lijec Vjesn 1997; 119: 7: 193-200.
39. Orero Gonzalez A., Ripoll Lozano M.A., Gonzalez Nunez J- Enferm Infect Microbiol Clin 1998; 16: 7: 328-33.
40. Favre O., Delacretaz E., Badan M. et a/. J Clin Pharmacol 1997; Mar: 37: 3: 175-178.
41. Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. Противомикробные и противовирусные лекарственные средства. М 1998; Вып 3: 1-456.
42. Проблемы взаимодействия лекарственных средств и пищи: Метод рек. Тюмень 1998; 1-88.
43. Powers J.L. Pediat Infect Dis J 1996; 15: Suppl 9: S30-7.
44. Steele R. W., Estrada В., Begue R.E. et al. Clin Pediatr (Phila) 1997; 36: 4: 193-9.
45. Meyler's Side Effects of Drugs./13th. Dukes M.N.G. ed. Elsevier Science 1996: 693-744.
46. Карпов О.И., Зайцев А.А., Рябова М.А. и др. Человек и лекарство: Тез докл V Росс конгр. М 1998; 90.
47. Jacobs R.F., Schutze G.E., Yong R.A. In: Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases./Long S.S., Pickering L.K., Rober C.G. eds. New York 1997; 1604-62.
Поступила 20.01.99

Сумамед® -