Доклад на

СРАВНИТЕЛЬНОЕ ПСИХОФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ДЛЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ АЛКОГОЛИЗМА

А. И. Майский,
НИИ фармакологии РАМН

Широкое распространение в практической наркологии до настоящего времени имеют способы условнорефлекторной и сенсибилизирующей терапии. Они же, как известно, не влияют на механизмы влечения к алкоголю, оказывают многочисленные побочные эффекты, а в случаях рецидива заболевания усугубляют тяжесть запоев.

В последние годы внимание наркологов все более привлекает психофармакотерапия. Имеющиеся сейчас в арсенале наркологов психотропные средства — антидепрессанты, нейролептики, транквилизаторы, антагонисты наркотиков, ноотропы — позволяют существенно расширить возможности фармакотерапии алкоголизма. Многие из них, оказывая присущее им психотропное действие, способны снижать выраженность патологического влечения к этанолу. Вместе с тем, используемые в наркологической практике психотропные препараты не обеспечивают становление длительной ремиссии у значительного числа больных, и их клиническое применение оправдано только при определенных формах заболевания.

Таким образом, слабая эффективность лекарственных средств, используемых для фармакотерапии алкоголизма, во многом объясняется недостаточной разработкой механизма патогенеза данного заболевания и адекватной практической классификации разных форм этой патологии.

Хорошо известно, что развитие алкоголизма происходит в результате тесного взаимодействия биологических и социальных факторов. Комбинация причинно-следственных отношений в период формирования заболевания определяет как динамику болезни, включая прогредиентность процесса, так и клинические формы алкоголизма.

По нашему мнению, именно полигенный характер наследования патогенетически значимых детерминант создает методологические трудности как для оценки особенностей функционирования отдельных биохимических систем в период развития болезни, так и для выяснения вклада определенных нарушений гомеостаза в формирование разнообразных клинических проявлений болезни. Клинический полиморфизм в свою очередь диктует необходимость индивидуального подхода к фармакотерапии больных в зависимости от представленности и доминирования тех или иных звеньев патогенеза у конкретного больного.

Таким образом, с точки зрения фармаколога проблема разработки и внедрения в наркологаческую практику лекарственных средств делится условно на несколько составляющих:

А. ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

1. Разработка адекватных моделей развития алкоголизма на лабораторных животных, позволяющая производить отбор новых соединений, влияющих на алкогольную мотивацию, толерантность, зависимость и абстиненцию.

2. Клиническая разработка современной классификации форм алкоголизма и тест-систем, позволяющих прогнозировать эффективность терапии у конкретных пациентов.

Б. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

1. Оценка взаимодействия лекарственных препаратов с этанолом в организме в условиях острой и хронической алкогольной интоксикации.

2. Изучение фармакологических средств, влияющих на отдельные звенья патогенеза алкоголизма (концентрацию нейромедиаторов, функциональное состояние рецепторов и др.).

3. Изучение возможности фармакологической коррекции функции органов и систем организма, нарушенных в результате токсиче- ских эффектов этанола.

Из вышеперечисленных проблем наиболее простой, хотя и до конца нерешенной, является изучение взаимодействия лекарственных средств с этанолом. Такое взаимодействие возможно на метаболическом уровне, когда одновременное действие вещества замедляет или ускоряет метаболизм этанола. Более сложный механизм подобного взаимодействия возникает тогда, когда специфические эффекты лекарственных веществ дополняют или усиливают действие этанола.

К числу таких лекарств можно отнести многие психотропные препараты — снотворные средства, анальгетики, антигистаминные препараты, транквилизаторы, антидепрессанты и т. д. В случае антагонизма лекарственного соединения и этанола возможен протрезвляющий эффект, используемый в клинике.

Не вдаваясь в детали, можно привести несколько примеров взаимодействия этанола с фармакологическими соединениями. Так, хорошо известно взаимодействие этанола с барбитуратами. Наблюдается сложение эффектов при действии алкоголя и фенобарбитала Na. Коэффициент потенцирования выше (5,8) от дозы 10 мг/кг, чем от дозы 20 мг/кг (3,0). Летальная доза при сочетанном применении барбитуратов и алкоголя значительно ниже (для барбитуратов 2,5 мкг/мл с этанолом и 3,7 мкг/мл без него). Для алкоголя летальные дозы составляют соответственно 175 мкг/дл и 500-800 мкг/дл. Известно, что этанол — ингибитор NADPH-цитохром Р-450- редуктазы, которая является исключительно важной составляющей механизма метаболизма ксенобиотиков. Это объясняет известный факт, что трезвые алкоголики гораздо менее чувствительны к барбитуратам. Важно в этом плане и изменение чувствительности ЦНС, а также фенотипические особенности организма.

Аддитивное взаимодействие с этанолом также известно и в отношении фенотиазинов. Показано, что аминазин потенцирует наркогенный эффект этанола у крыс и повышает угнетающее действие этанола на дыхание у мышей. В основе данных эффектов лежит нарушение фенотиазином обмена этанола в результате ингибицирования алкогольдегидрогеназы. Кроме того, повышается концентрация ацетальдегида.

В отношении бензодиазепинов также продемонстрирован аддитивный эффект при совместном введении с этанолом. В этом случае происходит более значительное угнетение психомоторных функций. Обнаружено, что в результате действия этанола на липидное окружение мембранных рецепторов меняются функциональные свойства последних. Имеются также сведения об изменении фармакокинетики бензодиазепинов под влиянием этанола.

Известны данные и о взаимодействии антидепрессантов с этанолом. Показано, что трициклические антидепрессанты усиливают депрессивный эффект этанола у лабораторных животных и человека. Механизм данного эффекта пока не ясен.

Можно привести еще примеры взаимодействия лекарственных веществ с этанолом. Однако и на основании вышеизложенного можно сделать вывод, что синергические или антагонистические эффекты имеют свои специфические особенности и их необходимо учитывать в каждом конкретном случае при назначении фармакотерапии пациентам — потенциальным потребителям спиртных напитков.

Более сложные закономерности фигурируют, когда речь идет не о взаимодействии лекарственного вещества с этанолом, а о фармакотерапии алкоголизма. Развитие на современной методической основе клинических, патофизиологических, биохимических и фармакологических (включая клинико-фармакологические) исследований позволило получить большой объем научной информации.

На основании анализа имеющихся данных пришлось уточнить, а в ряде случаев и пересмотреть некоторые аспекты патогенеза алкоголизма. Результатом явился отказ от бытовавших представлений о возможности создания универсального фармакологического препарата, равноэффективного у всех больных.

В контексте вышеизложенного весьма важная информация была получена нами при обследовании больных алкоголизмом, проведенном совместно с В. Г. Тресковым в условиях наркологического стационара. Рассматривая алкоголизм как мультифакториальное заболевание, клинически удалось установить, что у большинства больных, имеющих диагноз "II стадия хронического алкоголизма", выявляются относительно неглубокие расстройства психической деятельности, которые во многом определяют клиническую картину заболевания. На основании результатов подобного анализа больные были разделены на 4 группы. В первую группу вошли больные без психопатологических расстройств или с астеновегетативными нарушениями и малой прогредиентностыо алкоголизма. Вторую группу составили бальные с психопатоподобными расстройствами, среди которых преобладали эмоционально-взрывчатые проявления в сочетании с внутренним напряжением и тревогой. К третьей группе были отнесены больные с реактивно спровоцированными или аутохтонно наступающими циклотимоподобными фазными расстройствами и средней прогредиентностью заболевания. Четвертая группа включала больных с полиморфными атипичными аффективными расстройствами (апатические, адинамические, вялые субдепрессии) на фоне личностных изменений и средней и высокой прогредиентностыо заболевания. Удалось биологически верифицировать разделение больных на вышеперечисленные группы. Типирование больных алкоголизмом по HLA-антигенам позволило установить, что в третьей группе обследованных риск развития заболевания у носителей антигена HLA С4 возрастает в 11,3 раза, а у носителей антигена HLA В5 — в 5,38 раза. В четвертой группе обследованных наибольший риск заболевания был у носителей антигена HLA В5 (в 7,8 раза), затем HLA A3 (в 3 раза) и HLA С4 (в 2,5 раза). Следовательно, полученные нами данные указывают, что предлагаемые HLA-антигены в качестве генетических маркеров предрасположенности к развитию алкоголизма позволяют в определенной степени решать вопрос о наличии возможных пограничных психических нарушений у больных и сочетать традиционное лечение алкоголизма с применением адекватных психотропных препаратов (А. И. Майский и др., 1982).

Проведенные в нашей лаборатории клинические наблюдения подтверждают необходимость дифференцированного подхода при фармакотерапии алкоголизма. В частности на основании клинико-фармакологического изучения инмекарба и бефола была выявлена их неодинаковая эффективность при различных вариантах алкоголизма, что позволило конкретизировать показания к их применению. Установлено, что инмекарб и бефол избирательно эффективны у разных групп больных алкоголизмом, выделенных по характеру психопатологических расстройств вне периода алкогольного абстинентного синдрома и прогредиентности заболевания (С. В. Кикта, 1988). Продемонстрировано, что курсовое лечение инмекарба (or 25 до 45 дней в среднесуточных дозах or 1,5 до 2,5 г в 4 приема) статистически значимо снижает влечение к этанолу, уменьшает раздражительность, эмоциональную лабильность, тревогу, нарушения засыпания и ночного сна, астению, снижение настроения. Оптимальный клинический эффект наблюдался в 1-й и 3-й группах больных у пациентов без выраженных явлений алкогольной деградации с обсессивным влечением к алкоголю, малой и средней прогредиентностью заболевания, астеновегетативными и циклогимоподобными расстройствами в структуре первичного патологического влечения к спиртному.

Тест-доза инмекарба (1,0 г) повышала сниженный уровень норадрепалина и, напротив, снижала повышенный уровень нейромедиатора. Корреляционный анализ показал положительную связь клинического эффекта с относительным изменением содержания норадреналина при введении тест-дозы. Изучение клинических эффектов курсового применения бефола (60 —150 мг ежедневно в 3 приема в течение 30 суток) показало, что препарат вызывает выраженную редукцию следующих симптомов: снижения настроения, апатии, истощаемости, суточных колебаний настроения и психомоторной заторможенности. В 15% случаев регистрировалось уменьшение тревоги. Наилучший клинический эффект бефол, как и инмекарб, оказывал у больных 1-й и 3-й групп, особенно если аффективные расстройства носили реактивный характер. Препарат также обладал хорошим терепевтическим действием у личностей астенического и синтонного типов и был практически неэффективен у эксплозивного. Применение бефола оказалось наиболее целесообразным при псевдозапойной форме пьянства и малой прогредиентности заболевания. Тест-доза бефола (0,05 г) повышала концентрацию норадреналина у больных с изначально высокой и понижала — с изначально низкой концентрацией.

На основании клинико-фармакологического изучения анаприлина также выявлена его избирательная эффективность при различных вариантах алкоголизма. Это позволило сформулировать показания к его дифференцированному применению (Г. В. Агафонов, 1989). Однократное введение анаприлина в дозе 80 мг вызывает через 60-90 минут выраженный психотропный эффект продолжительностью 2-3 часа. Он характеризуется последовательной редукцией тревоги, напряженности, раздражительности и психомоторного беспокойства у больных алкоголизмом. Данные эффекты проявлялись у 60°/о больных 3-й группы, 50% больных 2-й группы, у 27% больных 4-й группы и 16% больных 1-йгруппы. Следовательно, наиболеечувствительными к тест-дозе анаприлина оказались пациенты с циклотимоподобными аффективными расстройствами и дистимическими нарушениями. преобладающими в структуре влечения к алкоголю. Курсовая терапия анаприлином вызывает достоверное уменьшение выраженности патологического влечения к алкоголю у бальных 2-й и 3-й группы уже на 5 день. У больных же 1-й и 4-й группы под влиянием анаприлина выраженность влечения к алкоголю не менялась. Таким образом, клинические особенности пациентов являются одним из предикторов эффективности терапии алкоголизма аваприлином. Он наиболее эффективен у пациентов с преобладанием в структуре первичного патологического влечения к алкоголю тревожно-субдепрессивных и дистимических расстройств.

Клиническое изучение механизма действия клофелина у больных алкоголизмом позволило установить, что в отличие от здоровых лиц клофелин не уменьшает концентрацию норадреналина в плазме крови. Это может явиться отражением либо снижения чувствительности пресинаптических альфа 2-адренорецепторов, либо их разобщения с внутриклеточными механизмами контроля высвобождения и синтеза норадреналина. Клинико-фармакологическое изучение пикамилона, обладающего анксиолитическим и стресс-протективным эффектом, показало, что данный препарат избирательно эффективен у больных 1-й группы в период ремиссии. Подобные пациенты характеризовались обсессивным влечением к спиртному, в структуре которого тревога наблюдается на фоне астено-вегетативных расстройств. Предиктором терапевтической эффективности пикамилона (тест-доза 0,05 г) для лечения тревожных расстройств у больных являются гистограммы распределения кардиоинтервалов и концентрация дофамина плазмы крови (И. И. Крашкина, 1989). Стойкий клинический эффект терапии пикамилоном наблюдали, начиная со 2-3 дня терапии (курсовая доза 0,1 г в сутки): у больных постепенно уменьшались и исчезали астенические расстройства и тесно спаянные с ними аффективные нарушения тревожного ряда (вялость, слабость, физическая и интеллектуальная истощаемость, чувство тревоги). Наряду с этим у больных отмечали появление чувства бодрости, редукцию диссомнических расстройств, а также снижение влечения к спиртному.

При изучении индивидуальной чувствительности больных алкоголизмом к приему тест-дозы парлодела (0,00125 г) в зависимости от типологии состояния пациентов установлено (И. И. Крашкина, 1989), что чувствительными к препарату оказались 80% больных 1-й группы, 90% больных 4-й группы и 50% больных 2-й и 3-й группы. Наиболее эффективным парлодел оказался у больных 4-й группы, у которых тревожные расстройства регистрировались на фоне диссоциированных аффективных состояний. При дифференцированном анализе влияния парлодела на содержание моноаминов плазмы крови установлено только достоверное снижение концентрации дофамина у больных 4-й группы. При проведении корреляционного анализа выявлена положительная связь между противотревожным эффектом и относительным изменением содержания дофамина под влиянием тест- дозы парлодела. В результате оценки терапевтической эффективности курсового применения парлодела с учетом проведенной клинической типологии состояния больных было установлено, что препарат наиболее эффективен у больных 4-й группы. У них отчетливое терапевтическое действие парлодела проявлялось через 3-4 дня: уменьшалась эмоциональная лабильность, раздражительность. Постепенно к 5-6 дню снижалась тревога, появлялось чувство успокоения, редуцировалось болезненное влечение к спиртному. К 7-10 дню у бальных выравнивалось настроение, нормализовался сон.

Таким образом, результаты изучения психотропных препаратов для дифференцированной терапии алкоголизма, проведенные сотрудниками нашей лаборатории, с несомненностью свидетельствуют о необходимости учета клинической типологии заболевания и предикторов эффективности лекарственных средств при их курсовом использовании. Главная система гистосовместимости человека (HLA-антигены) имеет существенное значение в регуляции ответа организма на этанол и может объективно свидетельствовать о повышенном риске развития алкоголизма. Более того, анализ трансплантационных антигенов можно использовать как инструмент для определения гомогенности нозологических форм алкоголизма.

ЛИТЕРАТУРА
Агафонов Г. В. — фармакологический анализ норадренергических процессов у больных разными формами алкоголизма. Дисс. канд. мед. наук, Москва, 1989
Вальдман А. В., Майский А. И. — Дифференцированная фармакотерапия алкоголизма: проблемы моделирования. Вопросы наркологии,1988, N 1, стр.17-21
Кикта С. В. — Клинико-фармакологическое изучение новых средств для лечения алкоголизма. Дисс. канд. мед. наук, Москва, 1988.
Крашкина И. И. — Исследование анксиолитического эффекта ГАМК-ергических и дофаминергических средств у больных алкого- лизмом. Дисс. канд. мед. наук, Москва, 1989.
Майский А. И., Ведерникова Н. Н., Чистяков В. В., Лакин В. В. — Биологические аспекты наркоманий. Москва, "Медицина", 1982.