Доклад на

ЛЕЧЕНИЕ ПАНИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ ПРЕПАРАТАМИ ГРУППЫ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ

А. М. Вейн, Г. М. Дюкова, О. В. Воробьева, Е. П. Петрова, В. В. Константинов, С. В. Смирнов,
Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

Российский центр патологии вегетативной нервной системы занимается проблемой вегетативных кризов (панических расстройств) более 30 лет. За это время было выполнено свыше 20 исследовательских работ, посвященных клиническим, патогенетическим и терапевтическим аспектам этой проблемы. Полученные данные отражены в нескольких монографиях (2, 3), учебных руководствах (1,4). Настоящее сообщение обобщает наши разработки и планируемые в будущем исследования в области лекарственной терапии панических расстройств (ПР).

Целью настоящей работы было изучение эффективности антилепсина и кассадана при панических расстройствах и поиски возможных предикторов аффективности.

Материалы и методы

Нами было проведено контролируемое исследование антилепсина у 37 больных ПР. Начато исследование кассадана. Восьминедельное курсовое лечение кассаданом получили 14 больных. Все пациенты удовлетворяли критериям DSM-3R, МКБ-10 для ПР. Для исследования отбирались пациенты с ПР, у которых частота панических атак была не менее 3 в неделю. За две недели до исследования отменялась любая предшествующая терапия.

Методика назначения препаратов. Начальная (первые четыре дня) суточная доза антилепсина составляла 1 мг, курсовая — 2 мг. Прием препарата осуществлялся дважды в сутки с интервалом 12 часов. Курс лечения начинали с приема 0,25 мг антилепсина на ночь с последующим увеличением дозы до 3 мг. По аналогичной схеме назначалось плацебо. Распределение пациентов в группы "антелепсин" и "плацебо" осуществлялось случайным методом. Курсовая доза кассадана составляла 1,5-2 мг. Пациенты принимали препарат 3-4 раза в сутки. Лечение начинали с 0,75мг в сутки с последующим увеличением до средней курсовой дозы.

Схема исследования.

Для выполнения поставленных задач детально изучались соотношение паникоассоциированных DSM-3M и атипичных симптомов в панических атаках, структура межприступного периода, в том числе количественный учет вегетативных расстройств. Исследовался уровень тревожных и депрессивных расстройств на основании психометрических тестов: шкалы Гамильтона, Бэка, SCL-90, до, после лечения и понедельно во время лечения. Больным, получавшим антелепсин проводилось ЭЭГ картирование электрической активности головного мозга в состоянии расслабленного бодрствования в исходе, после 24-часовой депривации сна, после курса терапии на 16-канальном электроэнцефалографе "Нейрограф-18" и специализированном процессоре BAS-161 (фирма "О. Т. Е. Биомедика", Италия). Для анализа использовались 16 монополярных отведений от симметричных точек по международной системе 10-20. По каждому из 16 каналов записи оценивались суммарная мощность спектра (мкВ/Гц) и ее представленность по частотным диапазонам. У больных, получавших кассадан, исследовалась спонтанная (ЭЭГ картирование) и вызванная электрическая активность (регистрация контингентного негативного отклонения (КНО)). Запись ЭЭГ картирования проводилась в тех же функциональных состояниях, что и у пациентов, получавших антелепсин. Запись КНО проводилась до и после курсового лечения кассаданом. КНО регистрировалось при монауральной парной стимуляции с 3-секундным интервалом между предупреждающим и императивным стимулами частотой 1000 Гц, требующей моторного ответа. Производилась запись и усреднение КНО при 20 парах стимулов, время между которыми колебалось от 5 до 25 секунд. Для записи использовался процессор BASIS-161 (фирма "О. Т. Е. Биомедика", Италия).

Оценка эффективности.

Антипаническую эффективность антилепсина мы оценивали по отсутствию панических атак на четвертой-пятой неделях лечения. Антипаническую эффективность кассадана — на седьмой-восьмой неделях лечения. Сравнительный анализ между эффективностью воздействия препарата и плацебо на больных данной категории проводился по следующим критериям:

1. Степень выраженности психовегетативных нарушений в межприступном периоде ( а) актуальное состояние психической сферы поданным психометрии; б) количественная оценка перманентных вегетативных расстройств).

2. Динамика нейрофизиологических параметров.

3. Общее впечатление пациента об эффективности препарата (10-балльная аналоговая шкала субъективной оценки эффективности).

4. Наличие побочных эффектов.

Результаты исследования антилепсина.

Контролируемое лечение антелепсином проведено у 37 пациентов (10 мужчин и 27 женщин). Средний возраст бальных составил 32,9 лет, длительность заболевания ПР — 5,7 лет. В исследуемой группе 20 пациентов получали антелепсин, 17 — плацебо. По основным клиническим параметрам группы больных, получавших антелепсин и плацебо, между собой статистически не различались. Всем пациентам, получавшим антелепсин, курс лечения проведен полностью. Из 17 пациентов, получавших плацебо, двое (на второй и на третьей неделе лечения) отказались от дальнейшего приема препарата. Антипанический эффектантелепсина наблюдался у 85% пациентов. Соответствующий эффект плацебо — у 35%. Понедельный анализ эффективности показал раннее проявление антипанического действия антелепсина. Регресс паники наступал уже на первой неделе лечения.

Анализ динамики психометрических показателей после курса лечения продемонстрировал достоверно значимое превышение влияния антелепсинапо сравнению с плацебо. Средний уровень тревоги по модифицированной шкале Гамильтона после лечения антелепсином достоверно снизился и составил 42&±1,5 балла против 78&±2 при фоновом обследовании. В здоровой популяции этот показатель составляет 38&±2 балла. В нашем исследовании не проявилось депрессивное действие антелепсина, даже наоборот, на фоне его приема прослеживалась тенденция к снижению уровня депрессии по "депрессивной" шкале Гамильтона. В контрольной группе пациентов, получавших плацебо, достоверной динамики психометрических показателей не наблюдалось. Степень выраженности перманентных вегетативных расстройств в межприступный период в группе пациентов, получавших антелепсин, снизилась в среднем на 27&±3 балла (на 68%), в группе плацебо — на 8&±2 балла (на 19,5%) (р< 0,05).

Анализ нейрофизиологических параметров показал, что по фоновым частотно-энергетическим характеристикам электрической активности мозга (ЭЭГ картирование) сравниваемые группы между собой существенно не отличались. У больных, получавших плацебо, после курса лечения не выявлено какой-либо значимой динамики энергетических характеристик ЭЭГ. У пациентов, получавших антелепсин, наблюдалось статистически значимое двухстороннее повышение мощности бета-диапазона в заднелобных и теменных отведениях, снижение мощности альфа-диапазона в затылочных отведениях и, наконец, снижение мощности дельта-диапазона в центральных и теменных отведениях. В результате этих энергетических сдвигов происходило достоверное увеличение коэффициента отношения мощности относительно быстрых частотных диапазонов к медленным по всему скальпу, а в задних отделах оно достигало уровня соответствующих параметров здоровой популяции. Таким образом, курсовое воздействие антелепсином приводило к возрастанию мощности быстрых составляющих частотного спектра и редукции медленных в основном в теменно-затылочной зоне.

Средняя субъективная оценка эффективности проведенного лечения в группе антелепсина значительно превышала этот показатель в группе плацебо (соответственно 78&±4 и 32&±5, р < 0,05). Отсутствие феномена "отказа" от лечения в группе больных, получавших антелепсин, и наличие такового в группе плацебо также свидетельствует о предпочтительности антелепсина.

У 20% больных, получавших антелепсин, мы наблюдали побочные эффекты в виде несистемного головокружения. Как правило, в конце первой недели лечения наблюдался самостоятельный регресс побочных явлений. Лишь у одной пациентки несистемное головокружение было настолько сильно выражено, что потребовало коррекции суточной дозы антелепсина. Побочные эффекты не приводили к отмене препарата. Больные, леченные плацебо, не сообщали о побочных явлениях.

Антипаническая эффективность антелепсина в настоящем исследовании была чрезвычайно высокой. Лишь у 3 пациентов имела место резистентность к лечению. Эти пациенты образовывали неоднородную клиническую группу. В связи с ее малочисленностью трудно судить, с чем был связан неуспех лечения. У одной пациентки этой группы возникли трудности в подборе суточной дозы антелепсина. При приеме 1,5 мг антелепсина сохранялись абортивные панические атаки, а при увеличении дозы нарастали побочные эффекты в виде несистемного головокружения. Ни один из этих пациентов не выделялся из обследованной популяции ни по тяжести клинической картины, ни по длительности заболевания.

Группа больных, успешно леченных плацебо, по клиническим показателям значительно отличалась от группы больных с отрицательным плацебо-эффектом. Статистически достоверной разницы достигали следующие показатели: длительность болезни (соответственно 11&±5и31&±6 месяцев); процент больных, находящихся в дебюте заболевания (соответственно 50 и 9%); степень тяжести болезни (уровень перманентных вегетативных расстройств в межприступном периоде соответственно 21&±3 и 45&±4 баллов).

Учитывая малочисленность и неоднородность группы пациентов, резистентных к лечению антелепсином, мы провели анализ клиникопсихофизиологических параметров в зависимости от субъективной оценки эффективности антелепсина. Оказалось, что наиболее высоко оценивают антелепсин пациенты, в структуре панических атак которых наряду с паникоассоциированными симптомами (критерии DSM 3R) имеют место атипичные симптомы. Атипичными симптомами мы считали аффект гнева, чувство раздражительности и ряд функционально-неврологических симптомов. Пациенты были разделены на основании соотношения паникоассоциированных и атипичных симптомов. В группе с "типичной паникой" атипичные симптомы составляли не более 30% от паникоассоциированных симптомов в структуре индивидуальной панической атаки. В группе с "атипичной паникой" атипичные симптомы превышали 30% от паникоассоциированных симптомов. Оценка эффективности антелепсина в последней группе составила 89&±2 % против 62&±2 % у пациентов с типичной паникой (р < 0,05). Мы также проанализировали эффективность антелепсина среди женской и мужской популяциями больных. Регресс панических атак наблюдался у всех мужчин, получавших антелепсин, и только у 69% женщин. Все мужчины оказались резистентны к плацебо, среди женщин этот показатель составил 60%. Однако полученные различия не достигали статистической достоверности.

Анализ динамики электрической активности на 24-часовую депривацию сна (функциональная нагрузка, имеющая модулируюшее влияние на пароксизмальную активность мозга) выявил два паттерна ответа у пациентов с ПР. У части пациентов энергетические сдвиги на 24-часовую депривацию сна в целом соответствовали таковым у здоровых лиц. У этих пациентов имела место редукция мощности альфа-диапазона. Другие пациенты демонстрировали "извращенную реакцию", заключавшуюся в существенном нарастании мощности по всем частотным диапазонам. Такое "избыточное" реагирование в виде диффузной гиперсинхронизации мощности ритмов всего частотного спектра в обоих полушариях характеризует неустойчивость мозгового гомеостаза. Феноменологически этот тип реагирования сходен с ответом на депривацию сна больных эпилепсией. По фоновым частотно-энергетическим параметрам подгруппы между собой достоверно не различались. Пациенты с "извращенной реакцией" на 24-часовую депривацию сна достоверно выше оценивали действие антелепсина (соответственно 92&±3% и 60&±2%).

У пациентов с высокой субъективной оценкой действия антелепсина (свыше 70%) достаточно часто наблюдались трудности снижения дозы и прекращения приема препарата после окончания 3-6-месячного курса лечения. При попытке уменьшить суточную дозу препарата у пациентов возникало чувство внутреннего дискомфорта, неуверенности в себе, тревога ожидания обострения болезни. Это приводило к самостоятельному возобновлению приема препарата.

Резюмируя проведенный анализ, мы делаем следующие выводы об эффективности антелепсина при ПР:

1) высокий антипанический эффект;

2) раннее наступление эффекта (первая неделя);

3) эффективность малых доз (средняя суточная доза 2 мг);

4) относительная независимость эффекта от длительности заболевания;

5) наиболее чувствительны к антелепсину пациенты с "атипичной паникой" и "извращенной реакцией" на 24-часовую депривацию сна;

6) развитие психологической зависимости от препарата.

По-видимому, существует биологическая гетерогенность панических расстройств. На наш взгляд, пациенты с неустойчивой гиперсинхронизацией в ответ на депривацию сна и высокой чувствительностью к антелепсину, препарату купирующему различные пароксизмальные состояния, составляют особую группу ПР. Можно предположить, что в организации их панических атак принимают участие пароксизмальные системы мозга. Однако это положение нуждается в дальнейшей специальной проверке.

Результаты исследования кассадана.

Исследование эффективности кассаданане завершено, все данные носят предварительный характер. Восьминедельное лечение кассаданом проведено у 14 пациентов (6 мужчин и 8 женщин) с ПР. Средний возраст больных составил 32 года, длительность заболевания ПР — 3,2 года. Всем пациентам курс лечения проведен полностью. Антипанический эффект кассадана наблюдался у 75°/o пациентов. У 10% сохранялись абортивные панические атаки. По данным понедельной оценки эффективности антипаническое действие проявлялось к концу третьей недели.

Анализ динамики психометрических показателей продемонстрировал достоверно значимое снижение уровня тревоги по шкале SCL-90 (2,26&±0,12 в исходе против 1,58&±0,16 после лечения) и уровня депрессии по шкале Бэка (23,97&±2 против 15,02&±2). Степень выраженности перманентных вегетативных расстройств значительно снизилась по шкале SCL-90 (2,02&±0,05 против 1,025&±0,04).

Анализ нейрофизиологических параметров показал, что КНО больных сушественно отличается от КНО здоровых в фоновых записях. У больных имело место снижение как площади ранней волны (776&±83 у здоровых против 460&±98 у больных), так и площади поздней волны (соответственно 580&±68 против 294&±97). Уменьшение ранних и поздних компонентов негативной волны, по-видимому, связано с высоким уровнем тревоги у больных, носящей непродуктивный характер. После проведенного курса лечения наблюдалась тенденция к увеличению площади поздней волны (499&±98). Приближение площади поздней волны к нормальным показателям мы склонны связывать с антидепрессивным эффектом кассадана. Снижение уровня депрессии повлекло за собой усиление внимания во время эксперимента, что сказалось на увеличении поздней волны (волны ожидания императивного стимула). Анализ спонтанной электрической активности мозга не проводился в связи с недостаточным пока количеством материала.

У 70% больных на первой неделе лечения наблюдалась сонливость, вялость, которые регрессировали к третьей неделе лечения.

Ни один пациент из-за побочных эффектов не отказался от приема кассадана.

Группа пациентов с наличием антипанического эффекта по клиническим показателям отличалась от пациентов, резистентных к кассадану. Статистически достоверной разницы достигали следующие показатели: возраст пациентов (соответственно 27 лет и 32 года), длительность заболевания (соответственно 0,5 года и 1,5 года), количество пациентов, находящихся в дебюте заболевания (соответственно 25% и отсутствие таковых). Среди пациентов, резистентных к терапии кассаданом, чаще встречались больные с наличием значимого количества "атипичных" симптомов в структуре панических атак. В этой группе уровень фобической тревоги SCL-90 существенно превышал таковой в группе пациентов, где кассадан был эффективен.

Предварительные выводы об эффективности кассадана:

1) достаточно высокий антипанический эффект;

2) наступление эффекта на третьей неделе лечения;

3) эффективность малых доз;

4) зависимость эффективности от длительности болезни;

5) преимущественное воздействие на типичную панику.

ЛИТЕРАТУРА
1. Вейн А. М. Лекции по неврологии неспецифических систем мозга.—М., 1974.—118 с.
2. Вейн А. М., Соловьева А. Д., Колосова О. А. Вегетативно-сосудистая дистония. —М., 1981.— 306 с.
3. Вейн А. М., Колосова О. А. Вегетативно-сосудистые пароксизмы. -М., 1971.—156 с.
4. Заболевания вегетативной нервной системы. Руководство для врачей под редакцией Вейна А. М.—М., 1991.— 622 с.