Доклад на

"Состояние каждого больного имеет множество особенностей, и поэтому действие самого совершенного психотропного средства, применяемого при лечении конкретных больных, всегда в каких-либо аспектах будет не полностью соответствовать их состоянию и клинической картине заболевания"

F. Flugel (1966)

Комбинированная психофармакотерапия: современная концепция

Г. Г. Незнамов
НИИ фармакологии РАМН

Комплексное применение психотропных препаратов является характерной особенностью современной фармакотерапии психически больных.

Практический интерес к комбинированной психофармакологической терапии начал формироваться в конце 1950 — начале 1960 годов, когда стало очевидно, что существует определенный предел эффективности появившихся к тому времени первых психотропных препаратов в лечении психозов и депрессий. Развитие идей полифармакотерапии происходило в условиях постоянного противоборства двух основных тенденций: одной из них доказывались достаточно высокие результаты монотерапии и подчеркивалась потенциальная опасность комбинированного применения психотропных препаратов, другой — обосновывались перспективы и приобретался практический опыт комплексного лечения [3, 17]. Следует отметить, что противоречивость представлений о возможностях, преимуществах и ограничениях комбинированной психофармакологической терапии сохраняется до настоящего времени. В значительной мере она связана с очевидной недостаточностью и методической сложностью адекватных сравнительных клинико-фармакологических исследований [10, 17, 18 ] при огромном числе эмпирически ориентированных работ, констатирующих фактические данные о терапевтической эффективности и побочных эффектах сочетаний различных препаратов.

Современное концептуальное обоснование целесообразности применения комбинированной психофармакотерапии базируется на следующих важнейших положениях:

• теоретических предпосылках указанного способа терапии в вид( известных из общей фармакологии данных о закономерностях взаимодействия биологически активных веществ, проявляющихся при комплексном применении всинергизме, потенцировании или антагонизме по отдельным видам действия. Наличие сложных видов фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия лекарственных средств (в частности по типу синергоантагонизма), реализующегося в неравномерности или разнонаправленности изменений отдельных эффектов [6,9 ], что предполагает принципиальную возможность целенаправленной модификации интегрального спектра психотропной активности сочетаемых препаратов [2,10];

• данных о значительной распространенности комбинированного применения психофармакологических средств, составляющего 55 — 90% от числа психически больных, получающих терапию в амбулаторных, стационарных условиях и в частной психиатрической практике (табл. 1). Эти работы, обобщающие сведения о значительных контингентах больных, косвенно подтверждают практическую значимость сочетанного применения разных групп психотропных препаратов;

• представлениях о "мультифакториальности" (разнообразии этиологических факторов и патогенетических механизмов) и сложности психопатологической структуры большинства психических заболеваний, предполагающих необходимость комплексного терапевтического воздействия на разные звенья биологических механизмов патологического процесса и соответствующие им "мишени" в клиниче- ской картине [2, 12, 15, 16]. Важное значение для понимания обоснованности комбинированной терапии с клинических позиций имеют исследования последних лет, выявившие наличие признаков коморбидности в структуре различных психопатологических синдромов в виде относительной самостоятельности их отдельных компонентов, проявляющих избирательную чувствительность к разным по спектру действия психотропным средствам [13];

• результатах экспериментальных исследований и теоретических обобщений данных о динамической организации патологических систем, являющихся основой нейропатологических синдромов [7 ]. В данных исследованиях убедительно доказано, что для достижения высокой эффективности терапевтического воздействия оно должно соответствовать принципам комплексной специфической патогенетической терапии (КСПТ), включающим направленную адресацию действия препаратов к детерминантной структуре (основе патологической системы), эффекторным и промежуточным звеньям. Только в этом случае достигается на системном уровне потенцирование эффектов применяемого комплекса препаратов.

Несмотря на приведенное обоснование практической значимости комбинированной психофармакотерапии, следует указать, что ее применению у каждого конкретного больного предшествует сложная проблема детальной оценки и анализа возможных индивидуально ориентированных преимуществ и недостатков (табл. 2).

В процессе проведенных нами клинико-фармакологических исследований взаимодействия разных групп психофармакологических препаратов выявлены базисные закономерности формирования их психотропнык эффектов, важные для анализа результирующего действия комплексной терапии [10, 11]. Установлено, что основные эффекты психотропных средств выявляют различия по скорости проявления. Быстрый компонент действия препаратов, по направленности депримирующий (затормаживающий) или стимулирующий, является с клинических позиций неспецифическим и во многом соответствует "собственно психотропному" и "общему антипсихотическому действию" (Г. Я. Авруцкий, А. А. Недува) [1], выделяемым ф. Б. Березиным "быстро возникающим эффектам" [4] или Р. Я. Бовиным — "быстрому непосредственному действию" [14]. Влияние этого компонента адресовано прежде всего к наиболее общим неспецифическим проявлениям психических нарушений (тревога, повышенная раздражительность, аффективная лабильность, нарушения сна). Медленный компонент по клиническому содержанию соответствует "избирательному антипсихотическому действию" препаратов [1]. Он проявляется в ретардированных изменениях специфических показателей депрессивных, галлюцинаторно-бредовых и интеллектуально-мнестических расстройств. В спектре действия психотропных препаратов разных групп представлены различные сочетания быстрых и медленных компонентов (рис. 1). Детальный математический анализ этих соотношений подтверждает данные [4 ] о независимом характере быстрых и медленных психотропных эффектов даже при их сочетании в действии одного препарата [11] , что соответствует результатам экспериментальных работ о разных механизмах их реализации.

Исследования взаимодействия основных групп психофармакологических препаратов (транквилизаторов, психостимуляторов, антидепрессантов, нейролептиков), применяемых в терапевтических дозах, установили, что изменения психотропных эффектов происходит прежде всего в диапазоне неспецифического быстрого компонента действия сочетаемых препаратов. При этом, как показано на примере взаимодействия транквилизаторов с психостимуляторами (PS), антидепрессантами (AD) и нейролептиками (NL) (рис. 2)*, в зависимости от индивидуальных свойств комбинируемых средств (спектра, на- правленности и выраженности эффектов) отмечаются соответствующие проявления синергизма или антагонизма в отношении составляющих быстрый компонент эффектов препаратов [10, 19]. Исключением является потенцирующее влияние транквилизаторов на специфический антипсихотический эффект нейролептиков.

Для усиления медленного, специфического компонента действия психотропных средств, в частности антидепрессивного и антипсихотического, также используются подходы, ориентированные на механизмы взаимодействия препаратов. В основном они включают применение полинейролепсии и политимолепсии, то есть комплекса препаратов (нейролептиков или антидепрессантов), обладающих сходными эффектами, но имеющих разные механизмы их реализации [1,5 ].

Несомненно, приведенные закономерности формирования интегративного психотропного действия сочетаний основных групп препаратов представляют собой в значительной мере обобщенную схему и не охватывают всех возможных практически значимых комбинаций психотропных средств.

Оценивая потенциальные возможности разработки комплексных методов терапии на основе современных представлений о механизмах взаимодействия лекарственных веществ, следует указать, что поиск рациональных лечебных комбинаций является в настоящее время необходимым и выгодным дополнением к разработке новых препаратов [8 ]. В то же время успехи экспериментальной фармакологии привели к созданию новых препаратов со сложным комплексом эффектов, таких как сульпирид (обладающий нейролептическими, антидепрессивными и стимулирующими свойствами), альпразолам, производимый фирмой AWD под названием кассадан (с анксиолитической и антидепрессивной активностью). Успешное внедрение в мировую лечебную практику указанных препаратов, являющихся своеобразной альтернативой комбинированной терапии, подтверждает важное значение комплексного воздействия при лечении больных с психической патологией.

* В данной работе не анализируются побочные эффекты комплексной терапии, которым посвящена необозримая литература

ЛИТЕРАТУРА
1. Авруцкий Г. Я., Недува А. Я. Лечение психически больных. — М. : Медицина, 1981. — 496 с.
2. Александровский Ю. А., Тарнавский Ю. Б., Незнамов Г. Г. и др. Клинико-фармакологическая характеристика терапии транквилизаторами и другими психотропными средствами // Фармакол. и токсикол. — 1982, N 3.—С. 36—41.
3. Амбрумова А. Г., Недува С. III. Терапия больных шизофренией комбинациями психотропных средств (методическое письмо). — М. : МЗ СССР, 1973.—28 с.
4. Березин Д. В. Некоторые аспекты оценки действия психотропных средств // Пограничные состояния в психиатрии. — М., 1977. — С. 69 - 76.
5. Бовин Р. Я., Аксенова И. О. Затяжные депрессивные состояния. — Л. : Медицина, 1982. — 192 с.
6. Закусов В. В., Комиссаров И. В., Синюхин В. Н. Общая фармакология // Клиническая фармакология / Под ред. В. В. Закусова. — М. : Медицина, 1978. —С. 22—63.
7. Крыжановский Г. Н. Детерминантные структуры в патологии нервной системы. Генераторные механизмы нейропатологических синдромов. — М. :Медицина, 1980. — 360 с.
8. Лакин К. М., Крылов Ю. Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. — М.: Медицина, 1981.—241 с.
9. Максимович Я. Б. , Гайденко А. И. Прописывание, несовместимость и побочное действие лекарственных средств. — Киев: 3доров'я, 1988.-144 с.
10. Незнамов Г. Г. Взаимодействие транквилизаторов и других психофармакологических препаратов / А. В. Валъдман, Ю. А. Александровский. Психофармакотерапия невротических расстройств. — М. : Медицина, 1987, гл. 8.—С.252— 268.
11. Незнамов Г. Г. , Сбытов Ю. Г. Клинико-математический анализ быстрого и медленного компонентов действия психотропных препаратов у больных с невротическими и неврозоподобными расстройствами // Пограничные нервно-психические расстройства. — Ставрополь. — 1989. —С. 46—58.
12. Равкин И. Г. Принципы и тактика лечения шизофрении психотропными средствами // Шизофрения (клиника, патогенез, лечение).—М., 1968.—С. 385—390.
13. Смулевич А. Б. и др. Ипохондрия и соматоформные расстройства / Под ред. А. Б. Смулевича. — М. : Логос, 1992. — 176 с.
14. Фармакотерапевтические основы реабилитации психически больных / Под ред. Р. Я. Бовина, Г. Е. Кюне. — М. : Медицина, 1989. — 288 с.
15. Хвиливицкий Т. Я. О целесообразности применения комбинированных методов лечения // Шизофрения. Труды IV Всесоюзного съезда невропатологов и психиатров. — М., 1965. — Т. 4, вып. 2. — С. 275 - 283.
16. Flugel F. Typische Indikations fur die kombinierte Farmakotherapie psychischer Storungen // Probleme der pharmakopsychiatrischen Kombinations und Langzeit behandlung. — Rothenburges Gesprach 1965, — Karger — Basel- New York, 1966, S. 3-8.
17. Kuzland A. A., Hanlon T. E. The use of psychotropic drug combinations. — Comments and observations // Pharmacopsych. Neuro — Psychopharmacol. — 1971. — Vol. 4. — P. 297-302.
18. Linden М., Schussler G. Low dosage antidepressant treatment in private psychiatric practice — A replication study // Pharmacopsychiatry. — 1985. — Vol. 18, N 1.—P. 44 —45.
19. Moller H. J., Kissing W., Kuk Н. J. Kann die zusalzliche Gabe von Haloperidol die Wirksarnkeit von Antidepressiva verbessern ? Ergebnisse einer Doppelblindstudie uber Chlorimipramin //Forsch. Biol. Psychiat. Z. Kongr. Dtsch. Ges. biol. Psychiat., Dusseldorf, 23 — 25 Sept., 1982. — Berlin e. a., 1984. — S. 295— 297.

Таблица 1
КОМБИНИРОВАННАЯ ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ

J.Burchard, 1976	стационары ФРГ	2 и более препарата	67,2% больных
M.Linden G.Shlussler 1985	частная психиатрическая практика	антидепресант и транквилизптор; антидепресант и нейролептик; несколько антидепресантов	74% 20% 9%
G.Laux et al., 1986	университетская клиника	2 и более препарата	63%
W.Konig et la., 1988	психиатрическая больница	2 и более препарата 3 препарата 5 препаратов	55-90% (в разные годы) 20% 1%
E.Fombonne, 1989	психиатрическая больница	2 и более препарата	72,5%
Ю.А.Александровский Г.Г.Незнамов 1987	психиатрическая больница диспансер	2 и более препарата 2 и более препарата	87,65% 73,2%

Таблица 2
КОМБИНИРОВАННАЯ ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ

Преимущества	Недостатки
Полвышение терапевтического эффекта (потенцированное действие препаратов или расширение спектра их активности	Неожиданные эффекты взаимодействия
Коррекция нежелательных эффектов одного препарата действием другого	Негативные изменения метаболизма препаратов
Увеличение "интенсивности" и быстроты развития терапевтического действия	Сложность подбора индивидуально ориентированной терапии (сочетаний и уровней доз препарата)
Возможность снижения уровней доз препаратов	Возможность развития нежелательных побочных явлений и осложнений

Рис. 1

Рис. 2
Схема взаимодействия транквилизаторов и других психотропных препаратов