Опубликовано в журнале:
«Российская оториноларингология», 2007, приложение, с. 567-569

Долговременный эффект альфа-липоевой кислоты в течение 6 месяцев после 3-недельного внутривенного лечения симптомной диабетической полинейропатии.

А. Аметов¹, М.Новосадова¹, А.Баринов², Р. Самигуллин³, Hans-Jürgen Tritschler^4
1Кафедра эндокринологии и диабетологии РМАПО, Москва, ²Марфо-Мариинский Медицинский Центр "Милосердие", клиника боли, Москва ³Orthonica GmbH, Bad Homburg, Germany ⁴MEDA Pharma GmbH & Co. KG, Bad Homburg, Germany

Цель исследования:
Исследование SYDNEY показало, что внутривенное введение альфа-липоевой кислоты (АЛК) 600 мг в день в течение 3-х недель улучшало невропатические симптомы и неврологическую объективную симптоматику (неврологический дефицит) у пациентов с диабетической полинейропатией. Однако оставалось неизвестным, будет ли этот эффект сохраняться после окончания инфузионной терапии без дальнейшего лечения. В связи с этим, пациенты, принимающие участие в исследовании SYDNEY, находились под наблюдением в течение 6 месяцев после окончания исследования.

Методы:
Визиты наблюдения выполнены на 8 и на 30 неделе - через 1 и 6 месяцев после окончания SYDNEY- у 103 пациентов из 118 закончивших исследование. Основными критериями оценки являлись шкалы TSS (Total Symptom Score – Общий счет симптомов) и NIS-LL (Neuropathy Impairment Score Low Limbs) и учет серьезных побочных явлений.

Результаты:
В группе пациентов, получавших альфа-липоевую кислоту, среднее значение TSS снизилось с 9.46±1.01 перед началом лечения до 3.29±1.49 баллов на 3 -ей неделе - после окончания внутривенного лечения, до 2.60±1.18 и 4.39±2.01 на 8-й и 30-й неделе соответственно. В то время как, соответствующие показатели в группе получавших плацебо были 9.78±1.23, 6.16±1.95, 6.52±1.61, и 7.36±1.31 баллов (p<0.05 для АЛК по сравнению с плацебо на 3, 8 , 30 неделях). Показатели шкалы NIS-LL уменьшились с 8.65±3.46 баллов перед началом лечения до 6.01±3.12 на 3 неделе, 6.11±3.36 на 8-й неделе и 7.68±3.68 на 30-й неделе в группе пациентов, получавших АЛК и с 8.35±3.84 до 7.81±3.51, 7.89±3.72 и 8.32±3.49 в группе плацебо (p <0.05 для АЛК по сравнению с плацебо на 3 и 8 неделях).

Серьезные нежелательные явления наблюдались у 5 пациентов: 2 случая из группы плацебо и 3 из группы, получавших АЛК.

Выводы:
Улучшение невропатических симптомов сохраняется в течение 6 месяцев после окончания 3-х недельного внутривенного лечения в группе пациентов, получавших альфа-липоевую кислоту по сравнению с группой получавших плацебо. Уменьшение невропатического дефицита сохраняется в течение 8 недель после начала лечения в группе АЛК.

Введение.
Диабетическая полинейропатия (ДПН) занимает 3-е место среди наиболее часто встречаемых неврологических расстройств (нарушений), уступая лидерство церебро-васкулярной патологии и опоясывающему герпесу. Считается, что ежегодно ДПН возникает у 54 человек из 100000 и приблизительно у одного из 3 пациентов, страдающих диабетом (1,2). Зачастую ДПН ассоциируется с болью и является одной из причин существенной инвалидизации и смертности (3,4). Нейропатическая боль встречается у 8-26% пациентов с диабетом (2,5,6) и оказывает существенное влияние на качество жизни, особенно вызывая нарушение сна и препятствуя ежедневной активности (7). Боль является субъективным симптомом исключительной важности, что часто побуждает пациентов обращаться за медицинской помощью. Однако согласно последним наблюдениям, только 65 % пациентов с хронической болевой диабетической полинейропатией получали когда-либо обезболивающую терапию (8).

Основываясь на патогенетических механизмах ДПН, существует несколько терапевтических подходов (3,11,12), включая антиоксиданты такие как АЛК (13) для того чтобы уменьшить окислительный стресс (14,15). Эти препараты благоприятно влияют на лежащую в основе заболевания патофизиологию, а не просто купирование болевого синдрома. Едва ли в ближайшем будущем нормогликемия будет достижимой у большинства пациентов с диабетом. Поэтому антиоксиданты обладают существенным преимуществом в эффективности даже при наличии стойкой гипергликемии.

Мета-анализ, включающий оценку 1258 пациентов с симптомной ДПН из 4-х рандомизированных клинических исследований (16), в том числе и исследование SYDNEY (17), показал что внутривенное введение АЛК 600 мг/сут в течение 3 недель уменьшает боль, парестезии и онемение в значительной степени. Этот эффект сопровождается и улучшением неврологического дефицита, демонстрируя, что препарат оказывает благоприятное воздействие на звенья патогенеза нейропатии. Однако, прежде не было установлено будет ли этот благоприятный эффект сохраняться после 3-х недельного внутривенного лечения. В связи с этим, было проведено наблюдение пациентов, принимавших участие в SYDNEY в течение 6 месяцев после окончания 3-х недельного двойного слепого периода.

Материалы и методы.

Проект SYDNEY являлся моноцентровым, рандомизированным, двойным слепым с параллельными группами исследованием эффективности внутривенного введения в течение 3-х недель АЛК (Thioctacid T®, MEDA Pharma GmbH & Co. KG, Bad Homburg, Germany ) по сравнению с плацебо на позитивные нейропатические симптомы такие как жжение, стреляющие боли, онемение и покалывание (TSS) в ногах у 120 пациентов (60 в каждой группе) с симптомной (стадия 2) диабетической полинейропатией. Критерии включения и исключения, первичные и вторичные параметры оценки и результаты были опубликованы ранее (17). Основными критериями оценки в настоящем исследовании являлись TSS, NIS-LL и серьезные побочные явления, проверяемые на 8 и 30 неделях.

2 пациента (оба из группы плацебо) выбыли из исследования SYDNEY из-за побочных явлений (у одного пациента наблюдалась высокая температура, у другого – пароксизмальная тахикардия). Оба пациента не вошли в группу наблюдения. После окончания исследования SYDNEY один пациент из группы, получавших плацебо, умер.

Один пациент из группы, получавших АЛК не был включен в период наблюдения вследствие ишемического инсульта с правосторонним гемипарезом. 13 пациентов (10 – из группы АЛК, 3 – из группы плацебо) также не были включены в наблюдение поскольку они получали лечение диабетической полинейропатии: альфа-липоевую кислоту, витамины группы В, гинко-билоба. Таким образом, невропатические симптомы, входящие в шкалу TSS оценивались у 103 пациентов посредством телефонного контакта. 49 пациентов были из группы получавших АЛК: 10 мужчин и 39 женщин, 11 пациентов имели диабет 1 типа, 38 – диабет 2 типа, средний возраст этой подгруппы составлял 55,4±9,7, средняя длительность диабета - 13,2±8,6. 54 пациента из группы наблюдения получали плацебо: 14 мужчин и 40 женщин, 15 – с диабетом 1 типа и 39 – с диабетом 2 типа, средний возраст этой группы - 53,1±8,5 лет, средняя длительность диабета - 13,4±8,1. Все пациенты в течение периода наблюдения получали стабильную терапию диабета, без значимых изменений в дозировке как таблетированных препаратов, так и инсулина.

Оценка невропатического дефицита с использованием шкалы NIS-LL была проведена у 66 пациентов, в связи с тем, что 37 пациентов из 103 отказались посетить исследовательский центр для полного неврологического обследования. Неврологическая оценка была выполнена у 32 пациентов из группы АЛК – из них 7 мужчин и 25 женщин, 8 пациентов с диабетом 1 типа и 24 с диабетом 2 типа, средний возраст составлял 54,1±8,6 лет, средняя длительность диабета - 13,8±8,3. Из группы плацебо 34 пациента были оценены неврологически с использованием шкалы NIS-LL: 9 мужчин и 25 женщин, 12 пациентов имели диабет 1 типа и 22 – диабет 2 типа, средний возраст подгруппы составлял 53,5±9,4,средняя длительность диабета - 13,6±8.1 лет.

Статистический анализ.
Данные выражались как средняя величина ± стандартное отклонение. Разница меду группами АЛК и плацебо на 8 и 30 неделе наблюдения с момента лечения анализировалась посредством t-test для независимых образцов. Уровень статистической значимости был определен как a=0.05.

Результаты.
Результаты оценки шкал TSS и NIS-LL представлены на рисунках 1а и 1б. В группе пациентов, получавших АЛК среднее значение TSS снизилось с 9.46±1.01 перед началом лечения до 3.29±1.49 баллов на 3 -ей неделе, 2.60±1.18 и 4.39±2.01 на 8-й и 30-й неделе соответственно. В то время как, соответствующие показатели в группе получавших плацебо были 9.78±1.23, 6.16±1.95, 6.52±1.61, и 7.36±1.31 баллов (p<0.05 для АЛК по сравнению с плацебо на 3, 8 и 30 неделях). Показатели шкалы невропатических нарушений NIS-LL уменьшились с 8.65±3.46 баллов перед началом лечения до 6.01±3.12 на 3 неделе, 6.11±3.36 на 8-й неделе и 7.68±3.68 на 30-й неделе в группе пациентов получавших АЛК и с 8.35±3.84 до 7.81±3.51, 7.89±3.72 и 8.32±3.49 в группе плацебо (p <0.05 для АЛК по сравнению с плацебо на 3 и 8 неделях).

Рисунок 1а

Комментарии к рисунку 1a
Общий счет симптомов (TSS) в течение исследования SYDNEY (до начала лечения и на 3-ей неделе) и в течение периода наблюдения на 8 и 30 неделях без дальнейшего лечения.
Сплошная линия : альфа-липоевая кислота в течение 3-х недель; пунктирная линия: плацебо в течение 3-х недель
*p<0.05 для АЛК по сравнению с плацебо

Рисунок 1 б

Комментарии к рисунку 1б
Шкала NIS-LL в течение исследования SYDNEY (до начала лечения и на 3-ей неделе) и в течение периода наблюдения на 8 и 30 неделях без дальнейшего лечения.
Сплошная линия: альфа-липоевая кислота в течение 3-х недель; пунктирная линия: плацебо в течение 3-х недель
*p<0.05 для АЛК по сравнению с плацебо

118 пациентов были проанализированы на предмет серьезных нежелательных явлений, зарегистрированных в течение 6 месяцев наблюдения. Один смертельный случай отмечался в группе плацебо. 3 госпитализации наблюдались в течение 6-месячного наблюдения: 1 случай госпитализации вследствие ишемического инсульта зарегистрирован в группе АЛК и 2 госпитализации вследствии артериальной гипертензии- 1 в группе АЛК и 1 в группе плацебо. Один случай прерывания беременности был отмечен в группе АЛК. Таким образом, в целом за период наблюдения было зарегистрировано 5 серьезных нежелательных явления – 3 в группе пациентов, получавших АЛК и 2 – в группе плацебо.

Обсуждение.

Результаты проведенного после окончания исследования SYDNEY наблюдения продемонстрировали, что уменьшение основных невропатических симптомов, связанных с ДПН таких как боль, парестезия и онемение сохраняется в течение 6 месяцев после окончания стандартной 3-х недельной внутривенной терапии в группе получавших АЛК по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Настоящее исследование являлось первым, которое показало не только благоприятный эффект внутривенного введения альфа-липоевой кислоты на TSS, что было продемонстрировано результатами исследования SYDNEY (17) и мета-анализом (16), но и сохранение этого эффекта в течение 6 месяцев без какого-либо лечения. Подобное впечатление существовало у врачей, использующих АЛК в течение многих лет. Однако впервые это было подтверждено посредством настоящего исследования. Значительное снижение невропатических симптомов в течение 6 месяцев наблюдения заслуживает комментариев. Через 1 месяц после окончания исследования SYDNEY – на 8 неделе отмечалось дальнейшее незначительное снижение выраженности симптомов по шкале TSS по сравнению со значениями, отмеченными на 3-ей неделе в группе пациентов, получавших АЛК, в то время как в группе получавших плацебо этот показатель несколько увеличился. Хотя и наблюдалось увеличение среднего значения шкалы TSS через 6 месяцев после окончания исследования – на 30 неделе в обеих группах, однако разница почти в 3 балла в средних значениях TSS между группами АЛК и плацебо, отмеченная на 3-ей неделе – сразу после окончания SYDNEY сохранялась и в дальнейшем на протяжении 6 месяцев. Более того, процент уменьшения выраженности симптомов по шкале TSS с момента начала исследования к значению на 30 неделе составлял 54% в группе АЛК по сравнению с 25% в группе плацебо. С недавнего времени, уменьшение интенсивности хронической боли более чем на 50% было признано существенным достижением. (18). В связи с тем, что 2 из 4 симптомов, включенных в шкалу TSS, являются отражением болевого синдрома, мы полагаем, что уменьшение выраженности невропатических симптомов на 6 месяце наблюдения, действительно является клинически значимым.

Существует очевидное несоответствие между динамикой TSS и шкалы NIS-LL в группе пациентов, получавших АЛК. Значимое улучшение среднего значения NIS-LL в этой группе отмечалось на 8-й неделе, в то время как этот же эффект не наблюдался на 30-й неделе. Тем не менее, существовала разница в средних значениях NIS-LL, хотя и не статистически значимая, в 0,64 балла, между группами АЛК и плацебо в пользу альфа-липоевой кислоты. Одной из причин такого несоответствия, вероятно, является тот факт, что оценка по шкале NIS-LL не была выполнена примерно у трети пациентов, внося возможную причину для такого диссонанса. Возможно требуется более длительное, чем 3 недели внутривенное лечение или последующая таблетированная терапия, как часто и применяется в клинической практике, чтобы вызвать более долговременный эффект на невропатический дефицит, противопоставляемый невропатическим симптомам. Эффективность более длительного, чем 3 недели лечения альфа-липоевой кислотой 600 мг/сут на невропатические нарушения была продемонстрирована в исследованиях SYDNEY 2 (19) и NATHAN 1 (20).

Недостатками проведенного исследования являлись его наблюдательный дизайн и тот факт, что значительное число пациентов были потеряны для выполнения неврологической оценки. Несмотря на эти недостатки, мы пришли к выводу, что улучшение невропатических симптомов на фоне внутривенного введения альфа-липоевой кислоты в течение 3-х недель сохраняется в течение 6 месяцев и является существенным и клинически значимым.

Исследование выполнено при поддержке MEDA Pharma GmbH & Co. KG, Bad Homburg, Germany.

ЛИТЕРАТУРА
1. MacDonald BK, Cockerell OC, Sander JW, Shorvon SD: The incidence and lifetime prevalence of neurological disorders in a prospective community-based study in the UK. Brain 2000; 123: 665-676.
2. Ziegler D, Rathmann W, Dickhaus T, Meisinger C, Mielck A; for the KORA Study Group: Prevalence of Polyneuropathy in Prediabetes and Diabetes is Associated with Abdominal Obesity and Macroangiopathy. The MONICA/KORA Augsburg Surveys S2 and S3. Diabetes Care 2007 Nov 26;
3. Boulton AJM, Vinik AI, Arezzo JC, Bril V, Feldman EL, Freeman R, Malik RA, Maser RE, Sosenko JM, Ziegler D: Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care 2005; 28: 956-962.
4. Coppini DV, Bowtell PA, Weng C, Young PJ, Sönksen PH: Showing neuropathy is related to increased mortality in diabetic patients – a survival analysis using an accelerated failure time model. J Clin Epidemiol 2000; 53: 519-523.
5. Daousi C, MacFarlane IA, Woodward A, Nurmikko TJ, Bundred PE, Benbow SJ: Chronic painful peripheral neuropathy in an urban community: a controlled comparison of people with and without diabetes. Diabet Med 2004; 21: 976-982.
6. Davies M, Brophy S, Williams R, Taylor A: The prevalence, severity, and impact of painful diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes. Diabetes Care 2006; 29: 1518-1522.
7. Galer BS, Gianas A, Jensen MP: Painful diabetic neuropathy: epidemiology, pain description, and quality of life. Diabetes Res Clin Pract 2000; 47: 123-128.
8. Daousi C, Benbow SJ, Woodward A, MacFarlane IA. The natural history of chronic painful peripheral neuropathy in a community diabetes population. Diabet Med 2006; 23: 1021-1024.
9. Tomlinson DR, Gardiner NJ: Glucose neurotoxicity. Nat Rev Neurosci 2008; 9: 36-45.
10. Haslbeck KM, Schleicher E, Bierhaus A, Nawroth P, Haslbeck M, Neundörfer B, Heuss D. The AGE/RAGE/NF-kB pathway may contribute to the pathogenesis of polyneuropathy in impaired glucose tolerance (IGT). Exp Clin Endocrinol Diabetes 2005; 113: 288-291.
11. Ziegler D. Treatment of diabetic neuropathy and neuropathic pain: how far have we come? Diabetes Care 2008; 31, Suppl 2: S255-S261.
12. Stracke H, Gaus W, Achenbach U, Federlin K, Bretzel RG. Benfotiamine in diabetic polyneuropathy (BENDIP): results of a randomised, double blind, placebo-controlled clinical study. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2008 May 13. [Epub ahead of print].
13. Ziegler D: Thioctic acid: A critical review of its effects in patients with symptomatic diabetic polyneuropathy. Treat Endocrinol 2004; 3: 173-189.
14. Vincent AM, Russell JW, Low P, Feldman EL: Oxidative stress in the pathogenesis of diabetic neuropathy. Endocr Rev 2004; 25: 612-28.
15. Ziegler D, Sohr CGH, Nourooz-Zadeh J: Oxidative stress and antioxidant defense in relation to the severity of diabetic polyneuropathy and autonomic neuropathy. Diabetes Care 2004; 27: 2178-2183.
16. Ziegler D, Nowak H, Kempler P, Vargha P, Low PA: Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant a-lipoic acid: a meta-analysis. Diabetic Med 2004; 21: 114-121.
17. Ametov A, Barinov A, O’Brien P, Dyck PJ, Herman R, Litchy WJ, Low PA, Kozlova N, Nehrdich D, Novosadova M, Reljanovic M, Samigullin R, Schuette K, Strokov I, Tritschler HJ, Wessel K, Yakhno N, Ziegler D: The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with a-lipoic acid. The SYDNEY Trial. Diabetes Care 2003; 26: 770-776.
18. Dworkin RH, Turk DC, Wyrwich KW, Beaton D, Cleeland CS, Farrar JT, Haythornthwaite JA, Jensen MP, Kerns RD, Ader DN, Brandenburg N, Burke LB, Cella D, Chandler J, Cowan P, Dimitrova R, Dionne R, Hertz S, Jadad AR, Katz NP, Kehlet H, Kramer LD, Manning DC, McCormick C, McDermott MP, McQuay HJ, Patel S, Porter L, Quessy S, Rappaport BA, Rauschkolb C, Revicki DA, Rothman M, Schmader KE, Stacey BR, Stauffer JW, von Stein T, White RE, Witter J, Zavisic S: Interpreting the Clinical Importance of Treatment Outcomes in Chronic Pain Clinical Trials: IMMPACT Recommendations. J Pain 2008; 9: 105-121.
19. Ziegler D, Ametov A, Barinov A, Dyck PJ, Gurieva I, Low PA, Munzel U, Novosadova M, Raz I, Wainstein J, Maus J, Samigullin R. Oral treatment with a-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy. The SYDNEY 2 Trial. Diabetes Care 2006; 29: 2365-2370.
20. Ziegler D, Low PA, Boulton AJM, Vinik AI, Freeman R, Samigullin R, Tritschler H, Munzel U, Maus J, Schuette K, Dyck PJ. Antioxidant treatment with α-lipoic acid in diabetic polyneuropathy. A 4-year randomised double-blind trial (NATHAN 1 Study). Diabetologia 2007; 50, Suppl 1: S 63.