Лекарства по наименованию
А   Б   В   Г   Д   Е   Ж   З   И   Й   К   Л   М   Н   О   П   Р   С   Т   У   Ф   Х   Ц   Ч   Ш   Э   Ю   Я   
  

 

Опубликовано в журнале:
Фарматека »» №10, 2003

Метаболические заболевания печени: проблемы терапии

Э.П. Яковенко, П.Я. Григорьев, Н.А. Агафонова, А.В. Яковенко, А.С. Прянишникова, Б.И. Обуховский, Л.А. Гусейнова, С.В. Мардарьева, М.А. Рафаэлова
Кафедра гастроэнтерологии ФУВ РГМУ, Москва

РЕФЕРАТ

Рассмотрены механизмы развития наиболее значимых метаболических поражений печени – неалкогольного стеатогепатита и алкоголь-индуцируемых поражений этого органа, в патогенезе которых ведущая роль принадлежит накоплению липидов в гепатоците и усилению процессов свободнорадикального окисления липидов с развитием некрозов печеночных клеток. Приводятся современные рекомендации по лечению жирового гепатоза и стеатогепатита. Отмечается, что в регуляции метаболических процессов в печени существенная роль принадлежит a-липоевой (тиоктовой) кислоте. Подчеркивается необходимость более широкого применения препаратов тиоктовой кислоты в терапии метаболических заболеваний печени алкогольного и неалкогольного генеза.

Метаболические заболевания печени и болезни накопления подразделяются на первичные, обусловленные эндогенными факторами, с наличием генных мутаций и вторичные, возникающие в результате действия, в первую очередь, экзогенных и эндогенных ксенобиотиков. Тезаурисмозы – болезни накопления, при которых увеличивается содержание метаболических субстанций не только в печени, но и в других органах, клетках и жидкостях организма.

Первичные и вторичные метаболические расстройства касаются практически всех функций гепатоцита, включая нарушения обмена билирубина, желчных кислот, белка, аминокислот, липидов, углеводов, глико- и липопротеидов, порфирина, меди, железа и мукополисахаридов [10].

В регуляции метаболических процессов в печени существенная роль принадлежит а-липоевой (тиоктовой) кислоте [1,14]. Последняя в качестве кофермента участвует в углеводном и белковом обмене, является одной из важных составляющих антиоксидантной системы организма. Липоевая кислота является неотъемлемой составляющей в реакциях окислительного декарбоксилирования а-кетокислот, включая превращение пировиноградной кислоты в ацетил-КоА – исходное соединение в цикле Кребса. В сложном процессе окисления липоевой кислоты, в итоге, образуется 3 молекулы АТФ, что существенно увеличивает энергетический потенциал клетки.

Липоевая кислота участвует в процессах окисления жирных кислот в митохондриях, что, помимо энергообеспечения клетки, уменьшает содержание в ней субстратов для синтеза триглицеридов и, тем самым, предупреждает развитие жировой дистрофии печени.

Свободнорадикальное окисление липидов – естественный биологический процесс, протекающий в каждой клетке организма, основными функциями которого являются постоянное обновление липидных структур и восстановление функциональной активности липидозависимых ферментов клеточных мембран. Избыточное образование продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) приводит к клеточным повреждениям. Перекисные радикалы реагируют с молекулами жирных кислот с образованием чрезвычайно токсичных гидроперекисей и новых перекисных радикалов. К токсическим метаболитам, образующимся в процессе ПОЛ, относятся диеновые конъюгаты, которые оказывают детергентный эффект на белки, ферменты, липопротеиды, нуклеиновые кислоты. Продукция свободных радикалов и гидроперекисей липидов лимитируется антиоксидантной системой клетки, включающей витамины Е, С, В, супероксиддисмутазу, каталазу, систему глютатиона и др. Важной составной частью антиоксидантной системы является тиоктовая кислота. Последняя участвует в реакциях восстановления аскорбата в аскорбиновую кислоту (тиоловый цикл или цикл липоевой кислоты), витамина Е и генерации убихинона Q10, которые являются ведущими компонентами антиоксидантной защиты организма. В нормальных условиях в клетке сохраняется равновесие между уровнем свободнорадикального окисления и активностью антиоксидантных систем.

При патологии имеет место или избыточное образование продуктов ПОЛ, или депрессия антиоксидантных реакций, или одновременное нарушение данных процессов, что, в итоге, приводит к дестабилизации и деструкции клеточных мембран и к некрозу клетки [13].

На практике наиболее значимыми метаболическими поражениями печени являются неалкогольный стеатогепатит и алкоголь-индуцируемые поражения, в патогенезе которых ведущая роль принадлежит накоплению липидов в гепатоците и усилению процессов свободнорадикального окисления липидов с накоплением продуктов ПОЛ и развитием некрозов печеночных клеток [7,12].

В нормальной печени содержание жира не превышает 1,5% от ее массы, и он не обнаруживается при обычном гистологическом исследовании. Мелкие капли жира в гепатоцитах начинают выявляться при световой микроскопии, если его количество возрастает до 2-3%, что расценивается как патологическое состояние – жировая инфильтрация (стеатоз) печени. Основные компоненты гепатоцеллюлярных липидов представлены триглицеридами, субстратами для синтеза которых являются жирные кислоты и глицерофосфат. Жирные кислоты поступают в гепатоцит из нескольких источников. Коротко- и среднецепочечные жирные кислоты, образующиеся из пищевого жира и в результате липолиза жировой ткани, доставляются в гепатоцит в связанной с альбуминами форме, а длинноцепочечные – в составе хиломикронов.

Печеночная клетка способна и самостоятельно синтезировать жирные кислоты из ацетилкоэнзима А, особенно при избытке последнего. Источниками глицерофосфата в гепатоците являются: а) глицерин, образующийся при гидролизе липидов; б) глюкоза, которая в ходе гликолиза превращается в фосфатидную кислоту, запускающую реакции синтеза триглицеридов. Таким образом, продукция триглицеридов в гепатоците находится в прямой зависимости от содержания в нем жирных кислот, ацетилкоэнзима А и глюкозы.

Транспорт триглицеридов из клетки осуществляется в составе липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП). Конъюгация триглицеридов с апопротеинами происходит на поверхностных мембранах эндоплазматического ретикулума с участием ряда ферментов. ЛОНП, которые секретировались из гепатоцита, под влиянием липопротеидной липазы крови расщепляются до липопротеидов низкой плотности и жирных кислот [11-13].

Важное место в развитии метаболических поражений печени принадлежит алкоголю. Частота и степень поражения печени при приеме алкоголя зависит от индивидуальной чувствительности, а также от дозы и продолжительности его приема. Поражения печени, как правило, сочетаются с множественной полиорганной патологией, что свидетельствует о токсическом воздействии алкоголя на метаболизм всех клеток организма.

Биохимические эффекты алкоголя сводятся к нарушению окислительно-восстановительного потенциала клетки, накоплению свободных перекисных радикалов, гипоксии и развитию выраженных метаболических нарушений в гепатоцитах и других клетках организма [11,13].

В результате токсического действия этанола в печени нарушается обмен липидов, что сопровождается увеличением содержания жирных кислот, повышением продукции триглицеридов, холестерина, снижением образования фосфолипидов и блокадой окисления жирных кислот. Данные нарушения липидного обмена являются основными патогенетическими факторами развития алкогольной жировой дистрофии печени. Нарушения метаболизма витаминов (снижение содержания витаминов В1, В2, В6, В12, С, А, Е, D, К), состава микроэлементов (снижение концентраций цинка, селена, меди, магния) и увеличение пероксидации липидов, сопровождающееся накоплением продуктов ПОЛ и депрессией синтеза глютатиона, приводят к преобладанию процессов свободнорадикального окисления над активностью антиоксидантных систем. Последнее является одним из патогенетических механизмов некрозов гепатоцитов при алкогольных поражениях печени.

Для этих поражений характерно накопление атипичных белков в гепатоците и избыточное коллагенообразование, обусловленное повышенным синтезом коллагена в результате действия ацетальдегида, гиперлактатемии, пролиферации фибробластов, моноцитов и лимфоцитов, а также снижением активности коллагеназы. У больных с алкогольными поражениями печени выявляются нарушения метаболизма гормонов, потеря электролитов, нарушения углеводного и порфиринового обмена, гиперурикемия, кетоацидоз, гипоальбуминемия, накопление ряда токсических субстанций (формальдегид, салсолинол и др.), лежащие в основе формирования системных проявлений алкоголизма.

Индуцированные алкоголем поражения печени включают жировой гепатоз, стеатогепатит, острый и хронический гепатит, цирроз печени.

К метаболическим поражениям печени относят и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), который по морфологическим и клиническим признакам близок к алкогольному, но развивается у больных, не употребляющих алкоголь в «опасных» дозах [8,14]. Этиологические факторы НАСГ подразделяются на две группы: 1) повреждающее действие лекарств и токсинов; 2) врожденные или приобретенные метаболические нарушения. Основные токсины и лекарства, вызывающие НАСГ, включают соединения ртути, бора, бария, углерода, фосфора, хрома и талия, антибиотики (тетрациклин, азасерин, пуромицин) и ряд других препаратов (амиодарон, метатрексат, стероиды, эстрогены и др.). К врожденным метаболическим заболеваниям относятся абеталипопротеинемия, семейный гепатостеатоз, болезни накопления гликогена, болезнь Вильсона-Коновалова, галактоземия и др. Значительно чаще НАСГ выявляется при сахарном диабете, ожирении, гиперлипидемии. Кроме того, факторами риска развития НАСГ считаются голодание, быстрое падение массы тела, исключение приема белковой пищи, синдром мальабсорбции любого генеза, наложение межкишечных анастомозов, анемия, парентеральное питание, избыточный бактериальный рост в кишечнике с развитием эндотоксемии и ряд эндокринных расстройств [2,3,7,8,14].

Морфологический термин «жировая инфильтрация печени» обозначает патологический процесс, при котором имеет место накопление капель жира внутри цитоплазмы и эндоплазматического ретикулума гепатоцита. Он включает: стеатоз печени (тип А) и жировую дегенерацию печени (тип В). Жировые депозиты в гепатоците на ранних этапах развития представлены мелкими каплями жира (мелкокапельный стеатоз). Последние постепенно увеличиваются в размерах (среднекапельный стеатоз), сливаются и заполняют всю цитоплазму гепатоцита, нарушая цитоплазматическую структуру и смещая ядро на периферию клетки (крупнокапельный стеатоз). При разрыве мембран гепатоцитов происходит слияние нескольких жировых капель с образованием жировых кист.

Жировая дегенерация печени характеризуется наличием в цитоплазме несливающихся, окруженных тонкой мембраной капель жира (пенистые гепатоциты). Данный патологический процесс встречается редко, но является прогностически неблагоприятным.

НАСГ морфологически трудно отличим от алкогольного стеатогепатита и включает три синдрома: 1) мелкокапельный стеатоз или жировую дегенерацию гепатоцитов; 2) воспалительную инфильтрацию; 3) фиброз [5,7,9].

Патогенез жирового гепатоза сложен, и в зависимости от этиологического фактора тот или иной механизм может быть ведущим. В результате, накопление жира в гепатоците происходит в том случае, если образование триглицеридов превалирует над синтезом липопротеидов и секрецией последних из гепатоцита в виде ЛОНП [9,10].

В развитие жирового гепатоза могут включаться эндогенные и экзогенные механизмы. К экзогенным факторам относится увеличение всасывания из кишечника продуктов гидролиза липидов и моносахаридов (глюкоза, фруктоза, галактоза), являющихся предшественниками глицеридов. Эндогенные патогенетические механизмы включают: 1) усиление периферического липолиза (действие алкоголя, никотина, кофеина, катехоламинов, кортизола и др.); 2) снижение утилизации жирных кислот гепатоцитом; 3) повышение синтеза липидов; 4) дефицит белков в гепатоците; 5) блокада ферментов, участвующих в синтезе ЛОНП и их секреции.

Механизм трансформации жирового гепатоза в стеатогепатит включает ряд патогенетических звеньев, которые идентичны как при алкогольном, так и неалкогольном поражениях. По мере накопления жира печеночная клетка становится все более уязвимой и чувствительной к токсическим влияниям. Алкоголь и другие токсины, включая кишечную эндотоксемию, в реакциях окисления индицируют избыточную продукцию и накопление в гепатоците свободных радикалов и других токсических биометаболитов. В процессе оксидантного стресса отмечается чрезмерная мобилизация свободных ионов железа из ферритина, что увеличивает содержание гидроксильных радикалов. Свободные радикалы запускают реакции ПОЛ, а также продукцию провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли - б, интерлейкин-6 и интерлейкин-8. Эти патологические реакции приводят к некрозам гепатоцитов и развитию воспалительной клеточной инфильтрации как в портальных трактах, так и в дольках. Продукты перекисного окисления липидов, некрозы гепатоцитов, фактор некроза опухоли и интерлейкин-6 являются активаторами стеллатных (Ito) клеток. Их стимуляция сопровождается избыточной продукцией компонентов соединительной ткани с развитием перисинусоидального фиброза, а при длительном персистировании процесса – циррозом печени [5,13,14].

В диагностике жирового гепатоза и стеатогепатита важное значение имеет выявление факторов риска (алкоголь, ожирение, сахарный диабет, подагра, гиперлипидемия, мальабсорбция и др.). Субъективные проявления заболевания или отсутствуют, или выражены слабо и включают слабость, потерю аппетита, чувство быстрого насыщения, тяжесть или дискомфорт в правом подреберье. Гепатомегалия – наиболее частный и важный признак. Степень гепатомегалии коррелирует с тяжестью стеатоза печени и определяет его течение.

Биохимические пробы печени при жировом гепатозе нормальны или изменены незначительно: наблюдается увеличение уровня g-глютамилтранспептидазы (ГГТП), реже –аминотрансфераз. При прогрессировании процесса с формированием стеатогепатита отмечается стабильное увеличение уровня аминотрансфераз (АлАТ, АсАТ).

Белковосинтетическая функция печени нарушается только при высокой активности стеатогепатита или при развитии цирроза печени. У ряда больных могут выявляться биохимические признаки холестатического синдрома (повышение щелочной фосфотазы, ГГТП, холестерина) и нарушения липидного обмена. Ультрасонография выявляет увеличенную печень с повышением ее эхогенности – «большая белая печень». Важно оценить диаметр портальной и селезеночных вен, наличие портокавальных анастомозов, кровоток в сосудах печени. Компьютерная томография имеет определенное значение для диагностики жирового гепатоза – выявляется «большая серая печень», что связанно с уменьшением ее плотности [7,10,12,14]. Большое значение в диагностике жирового гепатоза и стеатогепатита имеет морфологическое исследование, диагностические критерии которых описаны выше.

Течение жирового гепатоза и стеатогепатита в большинстве случаев благоприятное, особенно при ликвидации этиологических факторов. К неблагоприятным прогностическим факторам при данной патологии относятся [9,14]: 1) существенные и множественные нарушения функциональных проб печени; 2) наличие некрозов гепатоцитов и нарушение регенераторных процессов; 3) выраженные иммунологические нарушения; 4) наличие признаков холестаза; 5) выявление синдрома портальной гипертензии.

Осложнения жировой дистрофии печени включают: 1) развитие стеатогепатита с прогрессированием в цирроз печени; 2) формирование внутрипеченочного холестаза с наличием или отсутствием желтухи (обструктивный внутрипеченочный интралобулярный холестаз); 3) развитие переходящей портальной гипертензии, нередко с наличием транзиторного асцита и портокавальных анастомозов; 4) сужение внутрипеченочных венул и вен с формированием синдрома Бадда-Киари (отеки, асцит, признаки печеночно-клеточной недостаточности).

Терапия жирового гепатоза и стеатогепатита

В настоящее время отсутствуют лекарственные препараты с научно доказанным влиянием на метаболизм и выведение липидов из гепатоцитов. Однако медикаментозная терапия может существенно повлиять на последствия жирового гепатоза, а именно: 1) снизить уровень ПОЛ; 2) связать и инактивировать токсические субстраты в гепатоците в результате увеличения синтеза детоксикационных субстанций; 3) блокировать активность мезенхимально-воспалительных реакций; 4) замедлить прогрессирование фиброза [4,15]. Больше значение придается базисной терапии, включающей:

  • Прекращение действия этиологических факторов;
  • Полное исключение алкоголя;
  • Диету, богатую белками (1 г белка на 1 кг массы тела) и водорастворимыми витаминами, но бедную жирами;
  • Нормализацию в крови содержания глюкозы, липидов, мочевой кислоты при наличии соответствующих нарушений.

Как правило, при жировом гепатозе с известной этиологией, отсутствием осложнений и нормальными показателями биохимических тестов базисная терапия оказывается достаточной и адекватной, а регрессия жировой дистрофии наблюдается через 3-6 месяцев. В ряде случаев при алкогольной этиологии процесса требуется дополнительное к базисной терапии парентеральное введение водорастворимых витаминов (В1, В6, В2, РР, В12, С) в общепринятых терапевтических дозах в течение 10-14 дней [3].

Основными показаниями для медикаментозной терапии являются: 1) развитие стеатогепатита; 2) жировой гепатоз неизвестной этиологии или невозможность прекращения действия этиологических и дополнительных факторов риска его развития [9,11].

Выбор препарата определяется: 1) этиологией процесса; 2) степенью активности стеатогепатита; 3) ведущим патогенетическим механизмом повреждения гепатоцитов; 4) уровнем мезенхимально-воспалительных реакций; 5) наличием внутрипеченочного холестаза; 6) выраженностью фиброза, а при наличии цирроза печени – степенью его компенсации (таблица).

Таблица.
Дифференцированный подход к терапии метаболических нарушений с накоплением липидов в гепатоците [3]

Нозологическая форма и патогенез

Ключевые критерии диагностики

Методы коррекции

1.Жировой гепатоз с накоплением липидов в гепатоците без некрозов (дефицит апопротеинов или избыток триглицеридов, или нарушение синтеза и секреции ЛОНП)

1. Гепатомегалия

1. Базисная терапия: белковое питание (1 г белка на 1 кг массы тела в сутки)

 

2. Нормальные функциональные пробы печени или увеличение уровня ГГТП

2. Ферментные препараты без желчных кислот (панкреатин) 1-2 раза в день

 

3. Наличие жирового гепатоза при УЗИ.

3. По показаниям аминокислотные смеси (при наличии синдрома мальабсорбции)

   

4. Парентерально витамины (В1, В6, В12, С и др.) или тиоктовая кислота (Тиоктацид 600 мг/сут 4-6 нед)

2.Стеатогепатит, обусловленный усилением процессов перекисного окисления липидов с наличием:

Гепатомегалия

Наличие жирового гепатоза при УЗИ

Базисная терапия

а) низкой или умеренной степени активности

Уровень трансаминаз не превышает норму в 5 раз; показатели других лабораторных синдромов нормальные или умеренно повышен уровень ГГТП

Препараты с антиоксидантным и мембраностабилизирующим эффектом в общепринятых дозах в течение 1-2 месяцев (возможно сочетание 2 препаратов)

    - тиоктовая кислота
    - адеметионин
    - эссенциальные фосфолипиды
    - силимарин
    - альфатокоферол
    - препараты селена, цинка
    - урсодезоксихолевая кислота

б) высокой степени активности (преимущественно алкогольной этиологии)

Уровень трансаминаз превышает норму в 5-10 и более раз, возможна гипербилирубинемия, содержание г-глобулинов в норме или увеличено, но не более чем в 1,5 раза, повышение уровня ГГТП

Преднизолон: 1 неделя 20-30 мг/сут; 2 неделя 15 мг/сут; 3 неделя 10 мг/сут; 4 неделя 5 мг/сут с последующим назначением тиоктовой кислоты (Тиоктацид 600 мг/сут) или адеметионина 800 мг/сут; или других гепатопротекторов

   

При наличии противопоказаний к назначению преднизолона – адеметионин 800 мг в сут в/в до 10 дней в сочетании с тиоктовой кислотой (Тиоктацид) 600 мг в/в 5-10 дней с последующим приемом per os или адеметионина 800 мг/сутки, или Тиоктацида 600 мг/сутки, или другого гепатопротектора (см. выше) в течение 2 месяцев

3.Стеатогепатит с включением в патогенез и аутоиммунных реакций

Повышение уровня трансаминаз, возможно, ГГТП и значительное (более чем в 1,5 раза) увеличение содержания г-глобулинов

Преднизолон по вышеуказанной схеме. После снижения дозы преднизолона до 10 мг дополнительно назначается урсодезоксихолевая кислота в дозе 10 мг/кг веса в сутки (250 мг 2-4 раза в сутки) до 2 и более месяцев

4.Стеатогепатит с наличием интралобулярного холестаза (гепатоцеллюлярного и/или каналикулярного)

Отсутствие кожного зуда и других клинических признаков холестаза

Адеметиомин по вышеуказанной схеме или урсодезоксихолевая кислота 250 мг 2-3 раза в день до разрешения холестаза

 

Существенное повышение уровня ГГТП, а щелочной фосфатазы не более чем в 2 раза

 

5.Стеатогепатит с наличием экстралобулярного холестаза (протокового)

Нередко кожный зуд различной степени выраженности

Урсодезоксихолевая кислота 15 мг/кг массы тела в сутки до полного разрешения холестаза

 

Существенное повышение уровня ГГТП, щелочной фосфотазы (>3 норм), нередко холестерина

 

6.Жировой гепатоз, стеатогепатит с избыточной продукцией соединительной ткани (фиброз). Цирроз печени, развившийся в исходе стеатогепатита

Ведущая роль принадлежит морфологическому исследованию и УЗИ

1. Базисная терапия

   

2. Гепатопротекторы, обладающие антифибротическим эффектом (один из препаратов в общепринятых дозах курсами до 2 месяцев с перерывом в 2-3 месяца, возможно их чередование)

    - эссенциальные фосфолипиды
    - силимарин
    - урсодезоксихолевая кислота
    - тиоктовая кислота

На выбор конкретного препарата или их сочетаний в лечении метаболических поражений печени оказывают влияние многие факторы: этиология и ведущие патогенетические звенья процесса, степень активности, наличие системных и сопутствующих заболеваний, стоимость лекарств, и, что важно, знания и опыт врача.

В настоящее время препараты тиоктовой кислоты (Тиоктацид) широко используются в эндокринологии, неврологии и значительно реже чем это необходимо – в гепатологии.

Основными обоснованиями для широкого использования тиоктовой кислоты при заболеваниях печени являются [1,4].:

  • способность снижать ПОЛ (связывает свободные радикалы и свободное тканевое железо);
  • участие в окислении жирных кислот и ацетата (предупреждает развитие жирового стеатоза печени);
  • декарбоксилирование б-кетокислот (энергообеспечение клетки и профилактика развития кетоацидоза);
  • повышение трансмембранного транспорта глюкозы в клетку (накопление гликогена в клетке, увеличение ее энергетического баланса);
  • подавление синтеза оксида азота гепатоцитами (профилактика и купирование реологических расстройств и сосудистых нарушений).

Препараты тиоктовой кислоты рекомендуется использовать при алкогольном и неалкогольном стеатогепатите, при жировом стеатозе для профилактики прогрессирования и развития осложнений. Лечение можно проводить в виде монотерапии и в сочетании с другими антиоксидантами и гепатопротекторами.

В настоящее время имеются публикации об эффективности лечения больных с заболеваниями печени, ассоциированными с вирусом гепатита С, комбинацией Тиоктацида 600 мг в день, силимарина 300 мг 3 раза в день и селенметионина 200 мкг 2 раза в день, принимаемой в течение года [6] . Дополнительно назначались комплекс витаминов В, С, Е и микроэлементы. К окончанию годичного курса лечения у всех пациентов было достигнуто улучшение клинических и биохимических показателей без элиминации вируса гепатита С. Данное исследование показало, что при невозможности провести адекватную противовирусную терапию (наличие побочных эффектов и противопоказаний, неэффективность проводимой ранее терапии) использование гепатопротекторов существенно улучшает качество жизни данных больных.

Таким образом, учитывая широкий спектр действия по восстановлению практически всех видов обмена в гепатоците, препараты тиоктовой кислоты (Тиоктацид) должны найти широкое распространение в лечении метаболических заболеваний печени алкогольного и неалкогольного генеза.

ЛИТЕРАТУРА
1. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета // Проблемы эндокринологии. - 2000. - № 6. - С. 29-34.
2. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И, Федоров И.Г. и др. Состояние кишечной микрофлоры у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом // Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2002. - № 5. - С. 40-44.
3. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я. Хронические заболевания печени: диагностика и лечение // Рус. мед. жур. - 2003. – Т. 11. - № 5. - С. 291-6.
4. Angulo P. Treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Ann Hepatol 2002;1:12-9.
5. Angulo P, Keach JC, Batts KP, Lindord KD. Independent predictors of Liver fibrosis in patients with non-alcoholic steatohepatitis. Hepatology 1999;30:1356-62.
6. Berkson BM. A conservative triple antioxidant approach to the treatment of hepatitis C. Combination of alhalipoic acid (thioctic acid), silymarin and selenium: tree case histories. Med Klin 1999;15(suppl. 3):84-9.
7. Burt AD, Mutton A, Day CP. Diagnosis and interpretation of steatosis and steatohepatitis. Semin Diagn Pathol 1998;15:246-58.
8. James O, Day CP. Non-alcoholic steatohepatitis: another disease of affluence. Lancet 1999;353:1634-6.
9. Kuntz E. Fatty liver – a morphological and clinical review. Med Welt 1999;50:406-13.
10. Lefkowitch JH. Hepatobiliary pathology. Curr Opin Gastroenterol 2003;19:185-93.
11. Lumeng L, Crabb DW. Alcoholic liver disease. Curr Opin Gastroenterol 2000;16:208-18.
12. Moseley RH. Liver and biliary tract. Curr Opin Gastroenterol 2003;19:181-4.
13. Niemela O, Parkkila S, Yla-Herttuala S, et al. Sequential acetaldehyde production, lipid peroxidation and fibrogenesis in micropig model of alcohol-induced liver disease. Hepatology 1995;22:1208-14.
14. Pessayre D, Mansouri AM, Fromenty B. Nonalcoholic steatosis and steatohepatitis. Mitochondrial dysfunction in steatohepatitis. Am J Physiol 2002;282:193-9.
15. Prichard P, Walf R, Chapman R. Drugs for the gut. WB Saunders Company Ltd 1998:443.



Июль 2005 г.