Опубликовано в журнале:
Medizinishe Klinik »» 1999; 94: Suppl III: 84-89 Консервативное лечение гепатита C помощью триады антиоксидантов
Сочетанное использование альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты, силимарина и селенметионина: три клинических случаяBurton M. Berkson
Integrative Medical Center of New Mexico and Applied Biology EPPWS Department, New Mexico State University, Las Cruces, New Mexico, USAРезюме
Предпосылки: В последние годы значительно выросло количество больных гепатитом С, нуждающихся в пересадке печени, и их число продолжает быстро увеличиваться. До сих пор не существует надежных и эффективных методов лечения хронического гепатита С. Интерферон и другие противовирусные препараты помогают менее чем в 30% случаев, а трансплантация печени является скорее экспериментальным подходом, эффективность и отдаленные последствия которого пока трудно оценить хотя бы потому, что пересаженная печень может быть вновь инфицирована вирусом, оставшимся в крови пациента. Более того, операция по пересадке печени это чрезвычайно дорогой и болезненный способ лечения, сопряженный с высокой вероятностью инвалидизации больного.
Схема лечения: Автор описывает недорогой и эффективный метод лечения на примере 3 больных гепатитом С, осложненным циррозом печени, портальной гипертензией и варикозным расширением вен пищевода. Схема лечения включает комбинированное применение 3 мощных антиоксидантов (альфа-липоевой кислоты, силимарина (легалона) и селенметионина), эффективно нейтрализующих свободные радикалы, обладающих антивирусными свойствами и способных повышать иммунитет.
Заключение: Эффективных методов лечения хронического гепатита С не существует. Интерферон и другие противовирусные препараты помогают менее чем в 30% случаев, а трансплантация печени часто оказывается неэффективной из-за реинфицирования оставшимся в крови пациента вирусом. Три антиоксиданта - альфа-липоевая кислота, силимарин и селенметионин - были выбраны для лечения хронического гепатита С потому, что они могут защитить печень от свободнорадикального повреждения, повышают концентрацию основных антиоксидантов и тормозят репликацию вирусов. Трое пациентов, истории болезни которых описаны в этой статье, принимали эту триаду антиоксидантов, в результате чего их состояние и лабораторные показатели значительно улучшились. Это позволило им отказаться от операции по пересадке печени и вернуться к работе, полноценной жизни и чувствовать себя здоровыми людьми. Автор предлагает эту схему консервативного лечения гепатита С, как значительно более дешевый способ борьбы с этим заболеванием. Годовая стоимость лечения с помощью трех вышеперечисленных препаратов составляет менее $2 000, а для операции по пересадке печени требуется более $300 000. Вполне резонно перед тем, как направить больного на такую операцию или во время подготовительного обследования, проводить консервативное лечение с помощью триады антиоксидантов. В случае значительного улучшения состояния здоровья пациента можно избежать операции по пересадке печени.
Ключевые слова: гепатит С; лечение; антиоксидант; альфа-липоевая кислота; силимарин; селен
Согласно недавним публикациям, число взрослых больных гепатитом С, нуждающихся в пересадке печени, катастрофически вырастет в ближайшие 20 лет [11]. Каждый год около 10 000 американцев умирают от этого заболевания. Смертность от этого заболевания растет из-за повышения риска заражения (экспансии заболевания). Основными причинами смерти являются цирроз печени, портальная гипертензия, тромбоцитопения, кровотечение из варикозных вен пищевода и рак печени. Пять лет назад в пересадке печени нуждались 20% больных гепатитом С, сегодня эта цифра выросла до 50%.
По общим оценкам, 4 миллиона американцев инфицированы вирусом гепатита С и многим из них показана пересадка печени. Стоимость этой процедуры по приблизительным оценкам составляет около $300 000 за первые 3 месяца, к тому же она является весьма болезненной и иногда несостоятельной. В добавок к этому требуются еще тысячи долларов на оплату дорогостоящих препаратов, препятствующих отторжению пересаженной ткани, и дополнительной медицинской помощи. Безусловно некоторым больным пересадка печени жизненно необходима, однако автор статьи уверен, что во многих случаях можно использовать альтернативные методы лечения.
Больные с прогрессирующим гепатитом С в поисках более консервативного лечения перед операцией по пересадке печени обращаются к нам. Наша программа консервативного лечения для этих пациентов включает комбинированное использование альфа-липоевой кислоты, силимарина и селена. На фоне этой терапии состояние многих больных быстро улучшается, однако, в некоторых случаях пациенты, которые по каким-либо причинам не могли соблюдать диету и придерживаться рекомендуемого образа жизни, или их состояние было слишком тяжелым, по-прежнему нуждались в трансплантации печени. В этой статье описаны три случая консервативного лечения гепатита С.
Предпосылки
Более 20 лет назад автор проходил стажировку по медицине и патологии в клиниках Кливленда и Огайо. Однажды под его наблюдением было 6 больных в критическом состоянии с острой печеночной недостаточностью, возникшей вследствие отравления грибами. В Национальном институте здоровья был заказан препарат альфа-липоевой кислоты (thioctic acid), и этот антиоксидант был введен больным. Не смотря на то, что пациенты, судя по лабораторным и клиническим показателям, находились в угрожающем состоянии, они довольно быстро пошли на поправку. Д-р Фред Бартер (позднее глава отделения эндокринологии и гипертензивных состояний при Национальном институте здоровья) и автор этой статьи были поражены такими результатами и в дальнейшем стали применять эту тактику лечения у всех пациентов с отравлением грибами. Впоследствии эта методика с тем же успехом применялась автором и при других патологических состояниях. В последние годы в эту схему лечения были добавлены еще два препарата - силимарин и селенметионин. В этой статье подробно обсуждается применение этих трех антиоксидантов для лечения 3-х больных хроническим гепатитом С.
Больные и методы их лечения
В данной работе были использованы три антиоксиданта: альфа-липоевая кислота, силимарин и селенметионин. Альфа-липоевая кислота производства компании АСТА Медика (Франкфурт-на-Майне, Германия). Силимарин был предоставлен компанией Now Foods of Bloomingdale, Иллинойс, и селенметионин компанией Metabolic Maintenance Products Inc. of Sisters, Орегон.
Трое пациентов были выбраны случайным образом из группы примерно в 50 больных хроническим гепатитом С, которые находились в базе данных Интегративного медицинского центра Нью-Мехико в Ла Кручесе. Каждый пациент получал альфа-липоевую кислоту в дозе 600 мг в день (2 приема по 300 мг утром и вечером). Ежедневная доза силимарина составляла 900 мг и была разделена на три приема по 300 мг. Селенметионин больные принимали 2 раза в день по 200 мкг.
Пациентам дополнительно назначали по 2 капсулы витамина В-100 ежедневно,с учетом того. что при применении альфа-липоевой кислоты в организме снижаются запасы витаминов группы В. Кроме того, каждый больной получал от 1 до 6 г витамина С, 400 МЕ витамина Е и минеральные добавки. Пациентам была назначена диета, включающая свежие овощи и фрукты (не менее 6 раз в день), не более 4 унций мяса за один прием пищи и 8 стаканов питьевой воды.
Программа лечения предполагала снижение уровня стресса, выполнение определенных физических упражнений, в частности, пешие прогулки длиной в 1 милю 3 раза в неделю. Пациенты строго следовали всем назначениям, связанным с приемом препаратов и соблюдением диеты, однако, точно не известно правильно ли соблюдались другие предписания.
Описание отдельных случаев
Пациент I
Больная М.П. 57 лет, заразилась гепатитом С примерно 10 лет назад при переливании крови во время операции. Все это время она не соблюдала диеты и не вела здорового образа жизни. Около 5 лет назад она обратилась к врачу с жалобами на сильную усталость и тошноту, и ей поставили диагноз гепатит ни А, ни В. Несмотря на проведенное стандартное лечение, состояние ее здоровья продолжало ухудшаться. Около трех лет назад ей был поставлен диагноз гепатит С, цирроз печени, портальная гипертензия, варикозное расширение вен пищевода и тромбоцитопения, проведено лечение с применением стероидных препаратов и интерферона. Улучшения состояния не последовало, наблюдалось повышение уровня альфа-фетопротеина (АФП) (16.1) и было выявлено массивное образование в печени. Больной сказали, что, по всей видимости, это рак и что случай безнадежный.
Рис. 1.
Уровень АЛТ в крови 1-ой пациенки
Рис. 2.
Уровень АФП в крови 1-й пациентки
В прошлом году больная М.П. обратилась к нам с жалобами на усталость, слабость, бледность кожных покровов и сильное увеличение живота. Последнее связано с асцитом. Ей были назначены перорально фуросемид (40 мг), хлорид калия (10 мэкв) и сбалансированная диета и рекомендовано придерживаться здорового образа жизни. За первый месяц лечения больная потеряла 50 фунтов жидкости. В дальнейшем пациентке были назначены альфа-липоевая кислота в дозе 600 мг/день (2 раза в день по 300мг), силимарин в дозе 900 мг/день (по 300 мг на прием) и 400 мкг селенметионина в день.
Применение липоевой кислоты вызывает истощение запасов тиамина, биотина и других витаминов группы В в организме, поэтому больной был прописан комплекс витаминов В (premium B complex). Также она принимала витамин С (2 гр.), витамин Е (800 МЕ) и комплекс основных микроэлементов в адекватных количествах. На рисунках 1 и 2 видны благоприятная динамика уровня печеночных ферментов, в частности, АЛТ и у содержания АФП в крови. На данный момент пациентка М.П. работает полный рабочий день (8 часов), чувствует себя здоровой, хорошо выглядит и не жалуется на усталость. Симптомы тяжелого хронического гепатита С полностью отсутствуют.
Пациент 2
Больная П.П., 49 лет, была инфицирована гепатитом С более 10 лет назад при переливании крови перед операцией по поводу разрыва селезенки. Биопсия печени, проведенная примерно 3 года назад, выявила умеренный цирроз печени с активным воспалительным процессом. В результате патологических изменений в печени развилась портальная гипертензия и варикозное расширение вен пищевода. Из-за отсутствия селезенки тромбоцитопения не повышался. Лечение интерфероном не дало удовлетворительных результатов. Больной было сказано, единственным спасением для нее является трансплантация печени. Здоровье пациентки продолжало ухудшаться и к нам она обратилась с жалобами на утомляемость, тревожность и бессонницу.
Больной П.П. было назначено лечение альфа-липоевой кислотой в дозе 300 мг 2 раза в день, а также силимарин в дозе 900 мг/день и селенметионин в дозе 400 мкг/день. Для снижения уровня тревожности и лечения бессонницы был назначен апразолам в дозе 0.5 мг перед сном по необходимости. Больная П.П. была включена в нашу программу сбалансированного здоровья и нормализации образа жизни и через 7 месяцев ее состояние значительно улучшилось. На рисунках 3-5 можно видеть снижение уровня АЛТ в крови, уменьшение титра вирусных частиц, и увеличение количества тромбоцитов. Сейчас пациентка чувствует себя очень хорошо, работает на тяжелой работе, занимается спортом и не жалуется на усталость или какие-либо другие симптомы серьезной болезни.
Рис. 3.
Уровень АЛТ в крови 2-й пациенки
Рис. 4.
Концентрация вируса в крови 2-ой пациентки
Рис. 5.
Количество тромбоцитов в крови у 2-ой пациентки
Пациент 3
Больная Л.М., 35 лет, мать 3 детей, 15 лет назад при переливании крови во время родов была инфицирована вирусом гепатитом С. Три года назад ее здоровье сильно ухудшилось, были диагностированы цирроз печени, портальная гипертензия и варикозное расширение вен пищевода. В результате портальной гипертензии развилась спленомегалия и тромбоцитопения. Врач-гепатолог, который вел эту больную, направил ее в университетский госпиталь на трансплантацию печени. Когда пациентка попала к нам на прием, у нее были все признаки недомогания - тревожность, усталость, бледность кожных покровов, кроме того, она страдала от постоянных болей в области печени и селезенки. Уровень сахара в крови натощак достигал 300 мг/дл. До инфицирования вирусом гепатита С гипергликемии у пациентки не наблюдалось. Наша пациентка решила пройти курс консервативного лечения, прежде чем согласиться на трансплантациию печени.
Рис. 6.
Уровень сахара в крови 3-ей пациентки
Рис. 7.
Уровень АЛТ в крови 3-ей пациентки.
Больной Л.М. были назначены альфа-липоевая кислота (600 мг), силимарин (900 мг) и селенметионин (400 мкг) ежедневно, а также поддерживающая терапия. Ей было предписано строго следовать правилам здорового образа жизни и соблюдать диету (2000 калорий), рекомендуемую больным сахарным диабетом. Через две недели она почувствовала себя намного лучше и быстро пошла на поправку. Сахар крови снизился до нормального уровня и прекратились боли в области печени и селезенки. Она снова стала энергичной и смогла заниматься домашним хозяйством. Пациентка вернулась в колледж и успешно продолжила обучение (средняя оценка за семестр - 3.8 балла). На рисунках 7 и 8 можно проследить положительную динамику биохимических показателей, соответствующую улучшению ее состояния.
Обсуждение
Альфа-липоевая кислота
Альфа-липоевая кислота (АЛК) представляет собой небольшую органическую молекулу с дисульфидной связью и является прекрасным антиоксидантом, растворяющимся как в воде, так и в липидах. АЛК является коэнзимом, необходимым для образования ацетилкоэнзима А. Ее восстановленная форма, дигидролипоевая кислота (ДГЛК), служит донором электронов для восстановления других антиоксидантов (витамина С, витамина Е и глутатиона). АЛК и ДГЛК сами по себе являются прекрасными улавливателями свободных радикалов и эффективно нейтрализуют пероксильный [36] и гидроксильный [39] радикалы, а также радикал кислорода [38].
Более того, альфа-липоевая кислота, являясь комплексоном, выводит из тканей ртуть [17], препятствует образованию кристаллов оксалата кальция в почках [21], выводит медь [28] и мышьяк[18].
В последнее время наблюдается бум в исследованиях АЛК. Было показано, что окислительно-восстановительная пара АЛК/ДГЛК препятствует размножению вирусов, стабилизируя транскрипционный фактор NFSYMBOL 107 \f "Symbol" \s 10kB [4], останавливает развитие катаракты [24], защищает почки от повреждения аминогликозидами [35] и клетки островков Лангерганса от воспаления [7], препятствует гибели тимоцитов [8] и стимулирует образование Т хелперов [15]. Кроме того, АЛК уменьшает токсическое действие химиотерапевтических препаратов, применяемых при лечении рака [5], и защищает костный мозг от свободнорадикального повреждения при облучении [33].
В других исследованиях было продемонстрировано благоприятное действие АЛК при сахарном диабете и синдроме Х, что обусловлено усилением утилизации глюкозы [19] и значительным снижением резистентности к инсулину [12, 20].
Диабетическая нейропатия возникает из-за снижения кровотока в различных органах. Это приводит к накоплению свободных радикалов, которые и нарушают невральные функции. В одном из исследований было показано значительное снижение симптомов нейропатии у 23 пациентов, принимавших АЛК [46]. Этот результат можно объяснить нейтрализацией продуктов перекисного окисления липидов и усиленным поглощением глюкозы клетками [27].
Благодаря липофильным свойствам АЛК может легко проникать через гематоэнцефалический барьер и нейтрализовать продукты перекисного окисления липидов в центральной нервной системе. В экспериментах на животных было показано, что АЛК и ДГЛК предотвращают гибель нейронов при экспериментальной ишемии и последующей реперфузии [9, 16, 32]. Это объясняется тем, что АЛК значительно повышает концентрацию глутатиона в нервной ткани, тем самым защищая нейроны от токсичных перекисей.
Многие годы препарат АЛК применяли для лечения заболеваний печени. Однако исследований, посвященных этой проблеме, немного, причем в некоторых из них применялись подпороговые дозы препарата [25].
Повреждающее действие алкоголя на печень опосредуется различными механизмами, но все они в конечном итоге приводят к образованию огромного количества свободных радикалов, индуцирующих перекисное окисление липидов клеточных мембран. Было показано, что АЛК снижает концентрацию токсических продуктов метаболизма этанола. В этой связи становится понятным, почему АЛК может быть эффективна при лечении гепатита, вызванного алкогольной интоксикацией, ранней стадии цирроза печени и алкогольной комы [23, 37].
В конце шестидесятых и в семидесятые годы проводились исследования, в которых АЛК в виде внутривенных инъекций успешно применяли для лечения повреждений печени при отравлении грибами [24, 47]. По данным Национального института здоровья, 73 из 79 больных с тяжелыми отравлениями выжили [3, 6]. В Америке интерес к применению АЛК при отравлениях грибами и других заболеваниях печени был утерян в основном из-за того, что операцию по трансплантации печени стали считать «рутинной» в случаях тяжелых заболеваниях печени.
Силимарин
Силимарин (русс. легалон) представляет собой экстракт расторопши пятнистой (Silibum marianum) и используется уже сотни лет для лечения заболеваний печени. В конце шестидесятых и в семидесятые годы силимарин часто применяли при лечении серьезных отравлений гепатотоксичными грибами и получали превосходные результаты [43]. Было показано, что этот препарат обладает сильным антиоксидантным действием и защищает ткань печени, нейтрализуя такие опасные молекулы, как гидроксильный радикал, радикал супероксида и ион гипохлорида. Тем самым силимарин препятствует повреждению клеточных мембран и генетического материала гепатоцитов [10, 26, 41]. Силимарин, как и АЛК, повышает концентрацию глутатиона и тормозит рост опухолей [1, 30].
Исследования на больных вирусным гепатитом показали, что силимарин нормализует уровень печеночных ферментов в крови, быстро снижает концентрацию билирубина и сокращает срок пребывания пациента в клинике [31]. Более того, было показано, что силимарин является эффективным антидотом при отравлениях толуолом и ксилолом, а также при передозировке лекарств [14, 29, 40]. У больных с хроническими заболеваниями печени, вызванными алкоголизмом и другими причинами, снижался уровень печеночных ферментов в крови и проколлагена III, а так же улучшалась гистологическая картина печеночной ткани, при ежедневном приеме силимарина [1, 13, 34]. Таким образом силимарин является эффективным препаратом при лечении тяжелых патологий печени.
Селен
Селен необходим для поддержания нормального метаболизма, репродуктивной функции и работы щитовидной железы. Кроме того, селен является важным кофактором в глутатион-пероксидазной системе. Селен способен нейтрализовать перекиси, образующиеся в большом количестве при окислительном стрессе, и следовательно, защитить клеточные мембраны от повреждения свободными радикалами.
В организме селен, как правило, связан с аминокислотами и входит в состав селенопротеинов. Вирусы могут получать определенные преимущества, напрямую включаясь в процесс регуляции экспрессии селенопротеинов путем контроля уровня селена в клетке. Из этого следует, что от уровня селенопротеинов зависит пролиферативная активность вирусов. Если уровень клеточного селенопротеина падает, вирусы могут активироваться, размножаться и заражать другие клетки. Когда же концентрация селенопротеинов достаточно высока, вирус остается в неактивном состоянии.
Исследования показали, что РНК-содержащие вирусы, к числу которых относится и вирус гепатита С, несут в себе гены селензависимой глютатионпероксидазы. Можно предположить, что активность определенных вирусных генов может приводить к образованию депо селена в клетке-хозяине. Дефицит селена может стимулировать размножение вируса и, следовательно, гепатит С будет прогрессировать. Все это говорит о том, что селен может выступать в качестве вещества, контролирующего размножение вируса, а повышение концентрации селена сдерживает пролиферацию вируса. По мнению некоторых исследователей это позволяет иммунной системе контролировать развитие таких вирусных инфекций, как гепатит С и ВИЧ [42, 45].
Заключение
До сих пор не существует надежных и эффективных методов лечения хронического гепатита С. Интерферон и другие противовирусные препараты помогают менее чем в 30% случаев, а трансплантация печени является скорее экспериментальным подходом, эффективность и отдаленные последствия которого пока трудно оценить хотя бы потому, что пересаженная печень может быть вновь инфицирована вирусом, оставшимся в крови пациента [44].
Для лечения хронического гепатита С нами была выбрана тройная система антиоксидантов: альфа-липоевая кислота, силимарин и селенметионин. Эти антиоксиданты защищают печень от свободнорадикального повреждения, повышают концентрацию эндогенных антиоксидантов и тормозят репликацию вирусов. Пациентки, истории болезни которых описаны в этой статье, принимали эту триаду антиоксидантов и быстро пошли на поправку, несмотря на тяжелейшую вирусную инфекцию. Более того, операция по пересадке печени - это чрезвычайно дорогой и болезненный способ лечения, сопряженный с высокой вероятностью инвалидизации больного.
Автор этой статьи предлагает значительно более дешевый способ консервативного лечения гепатита С. Годичный курс комплексного лечения триадой антиоксидантов, описанный в этой статье, стоит менее $2 000, тогда как операция по пересадке печени стоит примерно $300 000 за год лечения. Мы считаем целесообразным перед направлением на операцию по пересадке печени или во время предварительного обследования, рассмотреть возможность консервативного лечения с помощью триады антиоксидантов. В случае значительного улучшения состояния здоровья пациента трансплантации можно избежать.
Литература
1. Agrawal R. Et al. Inhibitory effect of silymarin an anti-hepatotoxic flavenoid on 12-O-tetradecanoylphosbol-13-acetate-induced epidermal ornithine decarboxilase activity and mRNA in SENCAR mice. Carcinigenesis 1994: 15: 1099-103.
2. Alrecht M. Frank H. et al. Therapy of toxic liver pathologies with Legalon. Z. Klin Med 1992: 47: 87-92.
3. Bartter F. Berkson B. et al. Thioctic acid in the treatment of poisoning with alpha-Amanitin. In: Faulstich H. et al., Eds. Amanita toxins and poisoning. Baden-Baden: Witzstrock, 1980: 197-202.
4. Bauer A. Harrer T. et al. Alpha lipoic acid is an effective inhibitor of human immunodeficiency virus replication. Klin Wochenschr 1991: 69: 722-4.
5. Berger V. et al. Influence of thioctic acid on the chemotherapeutic efficacy of cytophosphamide and vincristin sulfate. Arzneim Forsh 1983: 33: 1286-8.
6. Berkson B. Treatment of four delayed mushroom poisoning patients with thioctic acid. In: Faulstich H. et al., Eds. Amanita toxins and poisoning. Baden-Baden: Witzstrock, 1980: 203-210.
7. Burkhart V. Koike T., et al. Dihydrolipoic acid protects pancreatic islet cells from inflammatory attack. Agents and Actions 1993: 38: 60-5.
8. Bustamante J. Slater A. et al. Antioxidant inhibition of thymocyte apoptosis by dihydrolipoic acid. Free Radicals Biol Med 1995: 19: 339-49.
9. Cao X. et al. The free radical scavenger alpha-lipoic acid protects against cerebral ishemia-reperfusion injury in gerbils. Free radicals research 1993: 23: 363-70.
10.Carini R. Lipid peroxidation and irreversible damage in rat hepatocyte protection by the silubin-phospho-lipid complex IdB 1016. Biochem Pharmacol 1992:43: 2111-5.
11. Donohue M. Hepatitis C related liver transplants will sky-rocket. Family Practice News 1999: March 15: 32.
12. Estrada D. Ewart H. et al. Stimulation of glucose uptake by the natural coenzyme alfa-lipoic acid thioic acid. Diabetes 1996: 45: 1798-804.
13. Ferenci P. Dragosics B. et. Al. Randomized controlied trial of silymarin treatment in patients with cirrhosis of the liver. J. Hepatol 1989: 9: 105-13.
14. Fintelmann V. Postoperatives Verhalten der Serumcholinesterase und anderer Leberenzyme. Med Klin 1973: 68: 809.
15. Fuchs J. Schofer H. et al. Studies of lipoate effects on blood redox state in human immunodeficiency virus infected patients. Arzeium Forsch 1993: 43: 1359-62.
16.Greenamyre JT. Garcia-Osuna M. Greene J. The endogenous cofactors, thioctic acid and digidrolopoic acid are neuroprotective against NMDA and malonic acid lesions of striatum. Neurosci Lett 1994, 171: 17-20.
17. Gregus Z. Stein A. et al. Effects of lipoic acid on biliary excretion of glutatione and metals. Toxicol Appl Pharmacol 1992: 114: 88-96.
18. Grunnert R. The effect of DL-alpha lipoic acid on heavy metal intoxication in mice and dogs. Arch Biochem Biophys 1960: 86: 190-5.
19. Haugaard N. Haugaard E. et al. Stimulation of glucose utilization by thioctic acid in rat diaphragm incubated in vitro. Biochem Biophys Acta 1970: 222: 583-6.
20. Jacob S. Henriksen E. et al. Enhansment of glucose disposal in patients with type 2 diabetes by alpha-lipoic acid. Arzeium Forsch 1995: 45: 872-4.
21. Jayanthi S et al. Effects of DL alpha-lipoic acid in glyoxilate-induced acute lithiasis. Pharmacol Res 1992: 30: 281-8.
22. Kubicka J. Traitement des empoisoiments fongiques phalloidinens en Tchecoslovaquie. Acta Mycol 1968: 4: 373.
23. Loginov A. Nilova T. et al. Pharmacokinetics of lipoic acid preparations and their effects on ATP synthesis, process of microsomal and cytosole oxidation in human hepatocytes during liver damage. Pharmacol Toxicol 1989: 52: 78-82.
24. Maitra I. Serbinova E. et al. Alpha lipoic acid prevents butathione sulfoximine-induced cataract formation in newborn rats. Free Radicals Biol Med 1995: 18: 823-9.
25. Marshall E. Graul R. et al. Treatment of alcohol related liver disease with thioctic acid. Gut 1982: 23; 1088-93.
26. Mira L. et al. Scavenging of reactive oxygen species by silibinin dichemisuccinate. Biochem Pharmacol 1994: 48: 753-9.
27. Nagamatsu M. Nickander K. et al. Lipoic acid improves nerve blood flow, reduces oxidative stress, and improves distal nerve conduction in experimental diabetic neuropathy. Diabet Care 1995: 18: 1160-7.
28. Ou P. Tristschler H. et al. Thioctic (lipoic) acid: a therapeutic metal-chelating antioxidant. Biochem Pharm 1995: 50: 123-6.
29. Palasciano G. et al. The effect of silymarin on plasma levels of malomdialdehyde in patients receiving long term treatment with psychotropic drugs. Curr Ther Res 1994: 55: 337-45.
30. Pietrangelo A. et al. Antioxidant activity of silubin in vitro during long term iron overhead in rats. Gastroenterology 1995: 109: 1941-9.
31. Plomteux G. et al. Hepatoprotector action of silymarin in human acute viral hepatitis. Int Res Commun Syst 1977: 5: 259.
32. Prehn J. Karkoutly C. et al. Dihydrolipoic acid reduces neuronal injury after cerebral ischemia. Cereb Blood Flow Metab 1992: 12: 78-87.
33. Ramakrishnan N. Wolfe N. Catravas G. Radioprotection of hematopoietic tissues in mice by lipoic acid. Radiat Res 1992: 130: 360-5.
34.Salmi H. Sarna S. Effect of silymarin on chemical, functional and morphological alteration of the liver. A double blind study. Scand J Gastroenterol 1982: 17: 517-21.
35. Sandhya P. et al. Role of DL alpha-lipoic acid in gentamycin-induced nephrotoxicity. Mol Cell Biochem 1995: 145: 11-7.
36. Scott B. Aruoma O. et al. Lipoic acid as antioxidants: A critical evaluation. Free Radicals Res 1994: 20: 119-33.
37. Shigeta K. et al. Study of the serum level of thioctic acid in various diseases. J Vitaminol 1961: 7: 48-52.
38. Stary F. Jindal S. Et al. Oxidation of alpha-lipoic acid. J Organ Chem 1975: 40: 58-62.
39. Suzuki Y. Tsuchiya M. Packer L. Thioctic acid and dihydrolipoic acid are novel antioxidants which interact with reactive oxygen species. Fre radicals Res Commun 1991: 15: 225-63.
40. Slizard S. et al. Protective effect of legalon in workers exposed to organic solvents. Acta Med Hung 1988;: 45: 249-56.
41. Takahara E. et al. Stimulatory effects of silubinin on DNA synthesis in partially hepatectomized rat livers. Non-responce in hepatoma and other malignant cell lines. Biochem Pharmacol 1986: 35: 538-41.
42. Taylor EW. Cox A. et al. Nutrition HIV and drug abuse: the molecular basis of unique role for selenium. J AIDS Hum Retrovirol (in press).
43. Vogel G. The anti-Amanita effect of silymarin. In: Faulstich H. et al., Eds. Amanita toxins and poisoning. Baden-Baden: Witzstrock, 1980: 180-187.
44. Younossi Z. et al. Agreement in pathologic interpretation of liver biopsy specimens in posttransplant hepatitis C infection. Arch Pathol Lab Med 1999: 123: 143-5.
45. Zhang W. Ramanathan CS. et al. Selenium-dependent glutathione peroxidase modules encoded by RNA viruses. Biol Trace Element Res (in press).
46. Ziegler D. Mayer P. et al. Effekte einer Therapie mit alpha-liponsaure gegenuberg Vitamin B1 bei der diabetishen Neuropathie. Diab Stoffw 1993: 2: 443-8.
47. Zulik R. Kassay S. The role of thioctic acid in the treatment of Amanitia phylloides intoxication. In: Faulstich H. et al., Eds. Amanita toxins and poisoning. Baden-Baden: Witzstrock, 1980: 192-196.
| Июль 2005 г. |
