Опубликовано в журнале:
Медицинские новости »» №9, 2001, с.57-61

Сравнительная оценка эффективности лечения синдрома уэста с использованием вальпроатов

Г.Г.Шанько, С.Э.Зылъ
Кафедра детской неврологии Белорусской медицинской  академии последипломного образования; 7-я клиническая больница г. Минска

Резюме

В работе приводятся результаты обследования и лечения 126 больных с синдромом Уэста. Обсуждается эффективность использования синактена депо и различных производных вальпроевой кислоты: кальциевая соль (конвульсофин) и натриевая соль (депакин). Показана более высокая эффективность конвульсофина по сравнению с депакином. что объясняется лучшими показателями фармакокинетики кальциевой соли вальпроевой кислоты.

Авторы обсуждают перспективы исследования синдрома Уэста в плане возможности выявления причины данного патологического процесса и разработки новых методов лечения.

---

Среди терапевтически резистентных форм эпилепсии одно из первых мест занимает синдром Уэста (син.: инфантильные спазмы), проявляющийся миоклоническими припадками, гипсаритмией на ЭЭГ и регрессом психомоторного развития. Хотя заболевание впервые было описано еще в 1841г. английским педиатром Ч.Уэстом, до настоящего времени причины возникновения и механизмы развития данной патологии окончательно не установлены, а существующие методы лечения недостаточно эффективны. Заболевание в подавляющем большинстве случаев начинается на первом году жизни (пик болезни в 4-7 месяцев), хотя известны случаи начала заболевания и после года. Уже в течение первого месяца после возникновения миоклоний в 40-60% случаев ребенок начинает утрачивать навыки психомоторного развития, которые постепенно прогрессируют. Спонтанные ремиссии встречаются исключительно редко (1-2%) и сохраняется высокий риск эволюции инфантильных спазмов в терапевтически резистентные формы эпилепсии с глубокими психическими нарушениями (П.А.Темин с соавт., 1997. J. Aicardi, 1994). В этой связи синдром Уэста следует рассматривать как неотложное состояние, угрожающее интеллекту и инвалидирующее ребенка, и поэтому нуждающееся в незамедлительном назначении максимально эффективной терапии.

В настоящем сообщении приводятся результаты обследования и лечения 126 больных синдромом Уэста за период с 1986 по 2000г. В зависимости от предполагаемой причины возникновения и в соответствии с последней Международной классификацией эпилепсии и эпилептических синдромов (1989г.) все случаи болезни подразделены на симптоматические - 101(80,2%), криптогенные -14 (11,1%)и идиопатические - 11(8,7%).

В последней группе, несмотря на тщательное параклиническое обследование (нейросонография, компьютерная и магнитно-резонансная томография головного мозга), не было выявлено органических неврологических расстройств, а по данным анамнеза не установлено ни конкретной, ни предполагаемой причины заболевания.

Начало припадков приходилось на возраст от 1.5 месяцев до 1 г. 4 месяцев. Они носили преимущественно флексорный - у 46 (36,5%), экстензорный - у 20 (15,9%) и флексорно-экстензорный - у 60 (47, 6%) характер. В подавляющем большинстве случаев (119 больных -94,4%) характерные для синдрома Уэста миоклонии были серийными. Наряду с миоклониями у 48(38,1%) были также тонические, клонические и тонико-клонические припадки, которые в 16 (33,3%) случаях предшествовали инфантильным спазмам, у 25 (52,1%) сопутствовали им и в 7 (14,6%) случаях развились после прекращения инфантильных спазмов. При исследовании биоэлектрической активности головного мозга у 28 (22,2%) больных выявлена типичная гипсаритмия, у 15 (11,9%) -атипичная, а в остальных случаях регистрировались неспецифические изменения на ЭЭГ или норма.

При лечении больных синдромом Уэста мы руководствовались положением о том, что часто используемые для лечения эпилепсии у детей антиконвульсанты из группы барбитуратов, иминостильбенов и сукцинимидов неэффективны при инфантильных спазмах.

Относительно эффективное лечение синдрома Уэста берет свое начало с 50-х годов прошлого столетия, когда было установлено, что под влиянием дезоксикортикостерона уменьшается частота эпилептических припадков. В 1958г. L.Sorel и A.A.Dusansy-Bouloye опубликовали работу об эффективности АКТГ при инфантильных спазмах. Кроме АКТГ (кортикотропина) для лечения синдрома Уэста стали использовать и другие гормональные средства - преднизалон, дексаметазон, синактен-депо (синтетический полипептид, обладающий свойствами эндогенного АКТГ).

В 1981г. L.Pavone с соавт. сообщили об эффективности валъпроевой кислоты при инфантильных спазмах. В последующем появилось неисчислимое количество работ, касающихся дозировки препаратов и схем лечения. Обычно используется дозировка в пределах 50-100 мг/кг в сутки, хотя имеются указания о возможности повышения дозы до 300 мг/кг/сутки (J.M.Prats с соавт., 1991). Литературные данные о лечении инфантильных спазмов вальпроатами касаются в основном использования вальпроевой кислоты (ацедипрол, конвулекс) и вальпроатов натрия (депакин, орфирил и др.). В то же время наши исследования по сравнительной эффективности вальпроатов натрия и кальция показали преимущественную эффективность кальциевой соли вальпроевой кислоты (конвульсофина) при различных клинических формах как генерализированной, так и локализованной эпилепсии (Г.Г.Шанько, Н.Г.Барановская, 1995-2000гг.).

Ниже приводится эффективность различных методов лечения инфантильных спазмов у детей, в том числе с применением вальпроатов.

В прошлом для лечения инфантильных спазмов мы использовали АКТГ (кортикотропин), однако в связи с большой частотой различных осложнений в виде повышенного возбуждения, кушингоидных черт, электролитных нарушений с задержкой воды в организме и отеков; остеопороза с переломом костей, эрозивных и язвенных изменений в слизистой желудка и кишечника, кровоточивости при недостаточной эффективности препарата мы отказались от его использования. Нами также не отмечено эффекта от назначения преднизолона и дексаметазона в среднетерапевтических и высоких дозах (получало 16 больных). Ни в одном случае не было полного прекращения припадков, но практически у всех больных были эндокринные осложнения, на фоне которых резко повышалась восприимчивость к инфекциям, что в значительной степени усугубило тяжесть состояния больных.

В настоящее время для лечения синдрома Уэста мы в основном используем синтетический аналог АКТГ - синактен депо (тетракозактид) и вальпроаты (преимущественно кальциевую соль вальпроевой кислоты - конвульсофин), нередко в сочетании с пиридоксином. Хотя синактен депо фактически является депонированной формой АКТГ и, по мнению П.А.Темина с соавт. (1997), может дать больше осложнений, чем АКТГ, в наших наблюдениях осложнения от синактена депо по разработанной нами методике назначения (с минимальных доз и уменьшением кратности инъекций при повышении дозировки) хотя и встречаются, но они преходящи и не являются опасными для жизни и здоровья ребенка.

Среди обследованных нами больных у 34 проводилось лечение синактеном депо (обычно в сочетании с бензодиазепинами), которое у 16 (47%) привело к купированию припадков и у 5 (14,7%) к уменьшению их частоты и выраженности. Нормализацию психического развития на этом фоне мы наблюдали лишь у 3 детей (8,8%). В одном из этих случаев мать во время беременности, в связи с выраженным гексозом , получала дексаметазон.

Первая попытка лечения синдрома Уэста вальпроатами нами была предпринята еще в 1986г., когда проводилось испытание российского препарата ацедипрол (вальпроевая кислота, жидкая форма). Ацедипрол получало несколько больных с инфантильными спазмами, но в связи с отсутствием эффекта препарат был отменен после месячного приема.

В течение последних 5 лет лечение вальпроатами в виде монотерапии проводилось у 48 больных с синдромом Уэста: у 19 больных использовалась натриевая соль вальпроевой кислоты в виде депакина, 29 больных получали кальциевую соль в виде конвульсофина. Во всех случаях мы использовали предложенный нами период адаптации к антиконвульсантам: лечение начиналось с минимальной дозировки (2,5-3 мг/кг в сутки, а не 5-10 мг/кг, как это рекомендуется в инструкциях к препарату). Максимальная дозировка антиконвульсанта составляла 100 мг/кг в сутки. Сравнительная эффективность лечения представлена в таблице 1.

Таблица 1 Эффективность депакина и конвульсофина при лечении синдрома Уэста

Эффективность	Препараты
	Депакин(19)	Конвульсофин (29)
1.Полное купирование припадков	3(15.8%)	6 (20,7%)
2. Уменьшение частоты более чем на 50%	5(26%)	13 (44,8%)
3. Без эффекта	11(58,2%)	10(34,59/о)

Как видно из приведенных данных, при использовании депакина припадки прекратились у 3 (15,8%) и у 5(26%) уменьшилась их частота и выраженность, однако улучшение психомоторного развития было незначительным и только у единичных больных. При лечении конвульсофином купирование припадков констатировано у 6(20,7%) и уменьшилась их частота у 13(44,8%), одновременно более чем у половины больных с купированием и уменьшением частоты припадков существенно улучшилось психомоторное развитие. Примечателен и тот факт, что у 3 детей, которые получали депакин без эффекта, замена его на конвульсофин привела к значительному уменьшению припадков.

Если сравнивать эффективность синактена депо и вальпроатов в целом, то в плане купирования приступов синактен депо более эффективен, хотя улучшение психомоторного развития (один из главных параметров конечного результата) наблюдалось реже, чем при лечении конвульсофином. По-видимому, более высокая частота прекращения припадков от синактена депо обусловлена одновременным приемом бензодиазепинов.

Наш прошлый опыт лечения инфантильных спазмов показал, что раннее назначение бензодиазепинов (антелепсин или клоназепам) при синдроме Уэста в 25-30% случаев (разные серии наблюдений) приводило к временному прекращению припадков, однако этот эффект был нестойким и через 21-30 дней инфантильные спазмы практически во всех случаях возобновлялись и не купировались повышением дозировки препарата. В этой связи мы сейчас не используем бензодиазепины для монотерапии инфантильных спазмов. Сравнительный анализ эффективности клоназепама и антелепсина показал, что последний более эффективен и удобен для применения (более низкая дозировка в таблетках).

Чем можно объяснить большую эффективность конвульсофина по сравнению с депакином? Хотя оба этих препарата являются производными вальпроевой кислоты, но все-таки имеют некоторые различия - натриевая и кальциевая соли.

Главные различия в эффективности этих препаратов можно объяснить различиями в их фармакокинетики, что было изучено W. Siegmund:

1. Кальциевая соль вальпроевой кислоты (конвульсофин) всасывается быстрее и с меньшим стандартным отклонением. Для конвульсофина tmax составляет 2,3 ± 0,9 часов (от 0,63 до 3,7часов) в сравнении с 4,2 ± 4,3 (1,4-18,9 часов) для натриевой соли.

2. Кривая всасывания с достижением максимальной концентрации кальциевой соли вальпроевой кислоты (конвульсофин) в плазме имеет более низкое плато, но с достаточно стандартным отклонением: 53,8 ± l0,3 g/ml против Сmах 57,1 ± 13,8 для натриевой соли.

3. Терапевтическая безопасность применения конвульсофина выше в связи с незначительным стандартным отклонением параметров как Сmах, так и tmax.

4. Таблетки конвульсофина делятся, что позволяет подобрать нужную дозировку. Это особенно важно для начала терапии у детей.

Следовательно, на основании проведенных нами исследований по лечению синдрома Уэста можно сделать заключение о том, что в настоящее время наиболее эффективным является использование синактена депо и вальпроатов. По нашему мнению, преимущество следует отдавать вальпроатам, которые обладают небольшим побочным действием и способствуют улучшению психомоторного развития ребенка. Среди вальпроатов наше предпочтение отдается кальциевой соли вальпроевой кислоты -конвульсофину, что можно объяснить особенностями его фармакокинетики. Согласно нашим предварительным данным, более благоприятными в плане купирования припадков и последующего психомоторного развития являются криптогенные и идиопатические формы синдрома Уэста, проявляющиеся только флексорными миоклониями.

В то же время проблема лечения данной патологии нуждается в дальнейших исследованиях. Следует изучить эффективность больших доз пиридоксина, так как их положительное влияние на инфантильные спазмы остается недоказанным. Необходимо также разработать схемы лечения вигабатрином, эффективность которого, по литературным данным (C.Chiron с соавт., 1991), достаточно высокая.

В настоящее время нами проводятся исследования о возможной роли некоторых хронических вирусных инфекций в возникновении синдрома Уэста, что может позволить использовать этиотропную терапию.

При изучении эффективности проводимой терапии инфантильных спазмов следует обратить внимание не только на купирование припадков, а (что более важно), на нормализацию психомоторного развития в последующем, ибо подавляющее большинство больных в дальнейшем являются инвалидами и только 5-7% детей практически здоровы и могут посещать общеобразовательную школу.

Литература.
1.   Барановская Н.Г. Современные принципы лечения эпилепсии у детей и подростков // Актуальные вопросы невропатологии и нейрохирургии: Учебное пособие. – Минск1995.-С.41-46.
2.   Барановская Н.Г. Оптимальное использование антиконвульсантов для лечения эпилепсии у детей //  Современные методы диагностики и лечения заболеваний нервной системы: Матер. конф: Часть I.-Уфа, 1996.-С.29-31.
3.   Темин П.А. с соавт. Инфантильные спазмы и синдром Веста // Диагностика и лечение эпилепсии у детей.- М.: Можайск-Терра, 1997.-С.287-354.
4.   Шанько Г.Г. Эпилепсия у детей (классификация, диагностика, лечение): Руководство для врачей. -Мн: ТОО "Харвест", 1997.-128 с.
5.   Шанько Г.Г.. Барановская Н.1. Основные этапы и принципы лечения эпилепсии у детей// Рецепт.-1999. - №1-2.- С.107-114.
6.   Шанько Г.Г. Барановская Н.Г., Этапы лечения эпилепсии у детей// Достижения медицинской науки Беларуси: Вып.4.- Мн.: Белар. центр медицинской информации, 2000.-С.187.
7.   Aicardi J. Epilepsy in children: Second Edition.- Raven Press, New York, 1994.- P.555.
8.   Chiron C. et al. Therapeutic trial of vigabatrin in refractory infantile spasms // J.Child. Neurol. - 1991.-V.6(suppl.).-P.52-59.
9.   Pavone L. et al. Treatment of infantile spasms with sodium dipropylacetic acid// Dev. Med.Child. Neurol. - 1981.-V.23.-P.454-461.
10.   Prats J.M. et al. Infantile spasms treated with high doses of sodium valproate: initial response and follow - up.// Dev. Med. Child. Neurol. - 1991.-V.33.-P.617-625.
11. Siegmund W. Ernst - Moritz - Arndt - Universitaet, Bericht trial BAVA0592.
12. Sorel L., Dusaucy-Bauloye A. A propos de 21 cas d'hypsarytmie de Gibbs// Rev. Neurol. -1958.-V.100.-P.333-334.

Конвульсофин -