Опубликовано в журнале:
Медицинские новости »» №9, 2001, с.57-61

Сравнительная оценка эффективности различных вальпроатов при эпилепсии у детей

Шанько Г.Г.., Ивашина Е.Н., Чарухина Н.М.
Белорусская медицинская академия последипломного образования

В настоящее время для лечения эпилепсии в различных странах мира используются вальпроаты (вальпроевая кислота и ее соли - натриевая, кальциевая и магниевая). Эти медикаменты выпускаются многими фармацевтическими фирмами под различными торговыми названиями. Традиционно считалось, что вальпроаты используются в основном для лечения генерализованной эпилепсии, прежде всего идиопатической формы. Однако было установлено, что они эффективны также при локализованных формах болезни, как идиопатических, так и симптоматических, и криптогенных (А.С.Петрухин, К.Ю.Мухин, М.И.Медведев,1997; Л.Р.Зенков, 2000; Р.Loiseаu, 1994).

В литературе обычно приводится общая характеристика вальпроатов (J. Aicardi, 1994, W.Frősher et al; 1996), не уделяя должного внимания особенностям эффективности различных солей вальпроевой кислоты. Здесь необходимо учитывать известное положение о том, что существует выраженная зависимость между структурой и функцией (действием) антиэпилептических препаратов, что достаточно детально обсуждалось В.А.Карловым (1990).

В клинической практике, особенно в странах СНГ (Россия, Украина и др.), преимущественно используется натриевая соль вальпроевой кислоты в виде таких препаратов, как депакин (в т.ч. депакин-хроно), орфирил. Лишь в единичных работах имеются указания о высокой эффективности конвульсофина при абсансах, миоклонических припадках и других формах идиопатической эпилепсии у больных различных возрастных групп (С.А. Громов с соавт; 1995; Н.Н.Яхно с соавт.,1995; Л.В.Калинина и С.В.Пилия, 2001). По данным С.А. Громова с соавт. конвульсофин по своей эффективности не уступает вальпроатам натрия, а в ряде случаев показывает более высокие результаты при лечении миоклонических приступов и типичных абсансов.

Целью настоящей работы явилось изучение сравнительной эффективности конвульсофина и депакина. Нами обследовано 140 больных в возрасте от 1 года до 15 лет, мальчиков 78, девочек 62. Длительность болезни колебалась от 3 месяцев до 12 лет.

Диагностика эпилепсии проводилась согласно последней Международной классификации эпилепсии и эпилептических синдромов. Генерализованная форма болезни наблюдалась у 77 (55%). В зависимости от наличия или отсутствия предполагаемой причины возникновения припадков они были идиопатическими у 46, криптогенными у 23, симптоматическими у 8. Локализованная форма эпилепсии диагностирована у 58 (41%). Припадки были идиопатическими у 18, криптогенными у 28, симптоматическими у 12.Сочетание генерализованных и локализованных припадков имело место у 5 больных (4%), у двух из которых диагностирована приобретенная эпилептическая афазия (синдром Ландау - Клеффнера).

Наследственная отягощенность по эпилепсии установлена у 24 детей с идиопатическими припадками. Патология перинатального периода имела место более чем в половине случаев (у 82 обследованных). Она проявлялась в виде гестозов первой или второй половины беременности, угрозы выкидыша, генитальных и экстрагенитальных заболеваний матери, недоношенности, асфиксии плода и родовой черепно-мозговой травмы.

По характеру внешних проявлений наиболее часто встречались мономорфные припадки (94 больных - 67,1%):  генерализованные тонические, клонические или тонико-клонические - у 15, типичные и атипичные абсансы - у 28, вторично-генерализованные тонико-клонические - у 18, простые парциальные джексоновские - у 10, сложные парциальные (преимущественно в виде височных псевдоабсансов) - у 23 (см. табл.).

Полиморфные припадки имели место у 46 (32.9%) больных. Они проявлялись в виде различных генерализованных (судорожные и абсансы)- у 34, или локализованных пароксизмов (простые или сложные парциальные с вторично-генерализованными) - у 7 и у 5 больных были как генерализованные, так и локализованные пароксизмы.

В настоящее исследование мы не включили синдром Уэста, так как лечение этой тяжелой формы эпилепсии требует особого подхода в выборе медикаментов и их дозировки (эти данные опубликованы в отдельной работе).

Частота припадков варьировала от 1-3 раз в месяц, до 20-30 (в основном абсансы) в сутки. В неврологическом статусе у 60 детей патологии не выявлено, у 54 отмечалась двусторонняя неврологическая микросимптоматика и у 26 легкие парезы, нарушения координации, задержка психоречевого развития.

На ЭЭГ у 45 (32,1%) зарегистрирована диффузная эпилептическая активность, у 19 (13,6%) - очаговые эпилептические и у 7(5%) - неспецифические  изменения, у 46 (32,9%)- снижение порога судорожной готовности и у 23 (16.4%) - дезорганизация коркового ритма. По данным компьютерной или магнитно-резонансной томографии головного мозга, проведенной у 112 (80%) больных, морфологические изменения определялись у 92 (81.2%) обследованных: кистозно-слипчивые нарушения в оболочках - у 42, очаговые кисты в веществе мозга - у 3, порэнцефалия - у 3, дисгенезия мозолистого тела - у 2, умеренная атрофия долей мозга и мозжечка - у 29, расширение желудочковой системы - у 13, патологии не выявлено у 20 обследованных.

Для лечения эпилепсии были использованы конвульсофин немецкой фирмы AWD, 333 мг в таблетке (действующего вещества 300 мг) и депакин французской фирмы Sanofi-Synthelabo, 300 или 500 мг в таблетке. Больные преимущественно получали обычную форму депакина и лишь 18 человек депакин-хроно. Статистически достоверных различий в эффективности обычной и ретардированной формы депакина нами не обнаружено, последняя была более удобная для больных, так как уменьшалось количество приемов в сутки.

Конвульсофином лечилось 74 больных, депакином - 66. Для сравнительной их эффективности в анализ включены в основном аналогичные группы больных по характеру и частоте припадков.

До назначения вальпроатов 68 больных безуспешно или с минимальным клиническим эффектом лечились другими антиконвульсантами различных химических групп. У 72 обследованных с самого начала использовались  вальпроаты (конвульсофин - у 40, депакин - у 32 больных).

Лечение эпилепсии вальпроатами в соответствии с существующими рекомендациями мы в прошлом начинали с первоначальной суточной дозы при  монотерапии 8-10 мг/кг, а при сочетании с другими противоэпилептическими средствами по 5 мг/кг в сутки. В течение последних 4-х лет в соответствии с разработанными нами этапами лечения эпилепсии (Н.Г.Барановская,1996; Г.Г.Шанько и Н.Г.Барановская, 1997-2000) мы стали выделять период адаптации к антиконвульсантам продолжительностью 3-4 недели, а лечение начинали с 2-2,5 мг/кг в сутки, через 3-4 дня дозировка повышалась в 2 раза и в дальнейшем наращивание дозы проводилось по 5 мг/кг в сутки один раз в  5 дней. Оптимальная дозировка конвульсофина и депакина находилась в пределах 15-40 мг/кг в сутки, в терапевтически резистентных случаях дозировка повышалась до 60-90 мг/кг. Об эффективности среднетерапевтических доз мы делали окончательное заключение через 4-6 недель лечения.

Эффективность  терапии изучалось нами в зависимости от  используемого препарата (конвульсофин или депакин), характера припадков, предполагаемой причины их возникновения (идиопатические, криптогенные, симптоматические), использования моно- или политерапии, а также в терапевтически резистентных случаях.

Оценка эффективности лечения проводилась по следующим критериям: полное купирование припадков, значительное улучшение (уменьшение их частоты более чем на 50%), незначительное улучшение (уменьшение частоты менее чем наполовину) и отсутствие эффекта. Как видно из приведенных данных (табл.1,2), эффективность используемых вальпроатов по всем группам припадков была следующей: купирование при лечении конвульсофином наступило в 64,9%, депакином - в 53%; значительное улучшение имело место соответственно в 24,3% и 16, 7%; незначительное улучшение - в 6,8% и 19,7%; отсутствие эффекта было соответственно в 4% и 10,6% случаев. Эти различия в эффективности конвульсофина и депакина статистически достоверны.

Если исходить из основного терапевтического критерия антиконвульсантов - купирование припадков, то в зависимости от формы эпилепсии (генерализованная и локализованная) она носила следующий характер. Под влиянием конвульсофина генерализованные припадки исчезли у 27(64,3%)  из 42 больных, депакина - у 20 (57,1%) из 35 обследованных. Под влиянием конвульсофина купирование локализованных припадков наступило у 21 (70%) из 30 больных, депакина - у 15 (53,6%) из 28 детей. Следовательно, оба препарата примерно одинаково эффективны как при генерализованных, так и при локализованных эпилептических пароксизмах. Как следует из приведенных в табл. 1,2  данных, лечение мономорфных припадков как конвульсофином, так и депакином было более эффективным, чем полиморфных. При последних у больных генерализованной эпилепсией купирование припадков конвульсофином и депакином было одинаковым - соответственно 44,4% и 43,7%. Хуже всего поддавалась лечению форма эпилепсии с генерализованными и фокальными припадками: из 5 больных ни в одном случае они не купировались и лишь у одного больного под влиянием конвульсофина существенно уменьшились в частоте (более чем на 50%).

Использование конвульсофина и депакина было наиболее эффективным при абсансах: купирование припадков наступило соответственно у 86,7% и 77% случаев, а также при сложных парциальных припадках - купировались соответственно у  83,3% и 72,7% обследованных. Кроме того, под влиянием конвульсофина прекратились простые парциальные припадки у всех 4 больных, а под воздействием депакина - у 4 из 6 больных (66,6%). Однако небольшое количество наблюдений с  данным видом припадков не позволяет сделать конкретного заключения.

Нами отмечены некоторые различия в эффективности лечения различных клинических форм эпилепсии в зависимости от причины их возникновения. Так, конвульсофин в плане купирования припадков был наиболее эффективным при криптогенной форме эпилепсии (81,3%), при идиопатической и симптоматической формах прекращение припадков наблюдалось соответственно у  60,2% и 50,1% обследованных.

Таблица 1
Эффективность конвульсофина при лечении эпилепсии у детей

Форма эпилепсии и характер припадков	Кол. боль-ных	РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ
		Купирование		Урежение >50%		Урежение <50%		Без эффекта
		абс. число	%	абс. число	%	абс. число	%	абс. число	%
Генерализованная:  судорожные	9	6	66,7	2	22,2			1	11,1
абсансы	15	13	86,7	2	13,3
полиморфные	18	8	44,4	6	33,3	3	16,7	1	5,6
Локализованная:  простые парциальные	4	4	100
сложные парциальные	12	10	83,3	2	16,7
вторично- генерализованные	11	6	54,5	4	36,4	1	9,1
полиморфные	3	1	33,3	1	33,4	1	33,3
С генерализованными и фокальными при-падками	2			1	50,0			1	50,0
Итого:	74	48	64,9	18	24,3	5	6,8	3	4,0

Таблица 2
Эффективность депакина при лечении эпилепсии у детей

Форма эпилепсии и характер припадков	Кол. боль-ных	РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ
		Купирование		Урежение >50%		Урежение <50%		Без эффекта
		абс. число	%	абс. число	%	абс. число	%	абс. число	%
Генерализованная:  судорожные	6	3	50,0	2	33,3	1	16,7
абсансы	13	10	77,0	2	15,3	1	7,7
полиморфные	16	7	43,7	3	18,8	4	25,0	2	12,5
Локализованная:  простые парциальные	6	4	66,6	1	16,7			1	16,7
сложные парциальные	11	8	72,7			2	18,2	1	9,1
вторично- генерализованные	7	3	42,8	2	28,6	1	14,3	1	14,3
полиморфные	4			1	25,0	2	50,0	1	25,0
С генерализованными и фокальными при-падками	3					2	66,7	1	33,3
Итого:	66	35	53,0	11	16,7	13	19,7	7	10,6

Эффективность депакина в подобных случаях была следующей: идиопатическая форма -59,5%, криптогенная - 52,2%, симптоматическая - 45,7%. Однако эти данные  не имеют особой значимости, так как выделение форм эпилепсии по причинам возникновения носит во многом субъективный характер. К примеру, визуализация некоторых изменений на томограммах головного мозга может быть как причиной, так и следствием эпилепсии.

Во всех наших наблюдениях применение конвульсофина и депакина сопровождалось минимальными побочными действиями и осложнениями. При использовании в начале лечения относительно высоких доз препаратов (8-10 мг/кг в сутки) побочные действия наступали у 8-10% в течение первой недели от начала приема препарата. Они  проявлялись в виде общей слабости, болей в животе, тошноты, общей заторможенности. При начале лечения с минимальной дозировки эти расстройства стали минимальными и встречались крайне редко

С целью уменьшения осложнений со стороны печени мы в большинстве случаев периодически (1 раз в квартал) назначали больным антигомотоксические гомеопатические средства, в основном хепель, обладающий гепатопротективным, спазмолитическим и противовоспалительным действием.

В течение многих лет использования вальпроатов мы наблюдали лишь единичные случаи выпадения волос, похудения, рвоты и нарушений координации, что не всегда требовало отмены препарата, а только коррекции дозировки.

Эти расстройства возникали преимущественно в тех случаях, когда больные в прошлом длительное время получали другие антиконвульсанты, а также при одновременном использовании вальпроатов с другими противоэпилептическими средствами.

На основании приведенных данных можно сделать заключение о том, что конвульсофин и депакин являются достаточно эффективными средствами для лечения различных клинических форм эпилепсии. В то же время отмечено, что эффективность конвульсофина значительно выше, чем депакина в плане купирования припадков (соответственно 64,9% и 53%) и значительно меньшим количеством случаев с минимальным эффектом или отсутствием эффективности (соответственно 10,8% и 30,3%).

Различия в эффективности этих медикаментов особенно проявлялись при назначении конвульсофина больным, которые ранее принимали другие вальпроаты (в основном депакин, реже конвулекс или орфирил) с минимальным эффектом или абсолютной неэффективности. Среди наблюдаемых нами 19 таких больных назначение конвульсофина привело к купированию припадков у 14 (73,7%), значительному уменьшению их частоты у 3 (15,7%), незначительному улучшению или отсутствию эффекта у 2 (10,6%). В случае вынужденной замены конвульсофина (отсутствие в аптечной сети)  на натриевую соль вальпроевой кислоты (в основном депакин), что имело место у 12 больных, припадки возобновились у 5, стали более частыми у 3 и в 5 случаях состояние оставалось таким же, как и во время приема конвульсофина.

Трудно объяснить большую эффективность конвульсофина по сравнению с депакином. Хотя оба эти препарата являются производными вальпроевой кислоты, но они все-таки имеют некоторые отличия - кальциевая и натриевая соли. По данным W.Siegmund отличия в эффективности обусловлены различиями в фармакокинетике этих препаратов: кальциевая соль вальпроевой кислоты (конвульсофин) всасывается быстрее и с меньшим стандартным отклонением, чем натриевая соль; кривая всасывания с достижением максимальной концентрации конвульсофина в плазме имеет более  низкое плато, но с достаточно стандартным отклонением в отличие от натриевой соли.

Выводы

1. На основании лечения эпилепсии у 140 больных детей с использованием вальпроатов (кальциевая - конвульсофин и натриевая - депакин соли вальпроевой кислоты) было  установлено, что оба эти препарата являются достаточно эффективными при лечении различных клинических форм и проявлений данной болезни.

2. Сравнительная оценка эффективности конвульсофина и депакина показала, что более эффективным является конвульсофин, под влиянием которого наступило купирование припадков у 64.9% обследованных и уменьшение их частоты более чем на 50% - у 24,3% больных. Аналогичные показатели при использовании депакина составили соответственно 53% и 16,7%.

3. Различная эффективность конвульсофина и депакина обусловлена особенностями их фармакокинетики.

ЛИТЕРАТУРА
1. Барановская Н.Г. Оптимальное использование антиконвульсантов для лечения эпилепсии у детей// Современные методы диагностики и лечения заболеваний нервной системы: Матер. конф.: Часть I. - Уфа, 1996, -С29-31
2. Громов С.А. и др. Конвульсофин в терапии эпилепсии// Нейропсихотропные препараты. - М., 1995. -С.69-72
3. Зенков Л.Р. Вальпроаты в современном лечении эпилепсии// Русский медицинский журнал. -2000.- Т.8. -№ 15-16. -С.647-651
4. Калинина Л.В., Пилия С.В. Конвульсофин в лечение идиопатической эпилепсии у детей и подростков// Лечение нервных болезней. - 2001. -№1. -С.36-39
5. Карлов В.А. Эпилепсия. М: Медицина, 1990. -336с.
6. Петрухин А.С., Мухин К.Ю., Медведев М.И. Основные принципы лечения эпилепсии у детей// Неврол. вестник. -1997. -Т. 1-2. -С.95-97
7. Шанько Г.Г. Эпилепсия у детей (классификация, диагностика, лечение): Руководство для врачей. -Мн.: ТОО "Харвест", 1997. -128с.
8. Шанько Г.Г., Барановская Н.Г. Основные этапы и принципы лечения эпилепсии у детей// Рецепт. - 1999. -№1-2. -С.107-114.
9. Яхно Н.Н. с соавт. Эффективность конвульсофина при лечении эпилепсии у детей// Нейропсихотропные препараты.- М., 1995. -С.131-135
10. Aicardi J, Epilepsy in children: Second Edition. - Raven Press, New York. 1994.-P555.
11. Frőscher W. et.al. Pharmakotherapie der Epilepsien. - 2 Aufl. - Stuttgart, New York: Schattauer,1996. - 296p.
12. Loiseau P. Sustained release Valproate - a review. London: Libbey, 1994.

Конвульсофин -