Опубликовано в:
Dt. Gesundh »» Wesen 38 (1983), Heft 2

Конвульсофин в лечении эпилепсии у детей и подростков

HELENE KLEPEL, H.GEBELT,  D.HOBUSCH
Клиника неврологии медицинской академии, г. Магдебург; Клиника детской психиатрии медицинского факультета университета им. К. Маркса, г. Лейпциг; Педиатрическая клиника медицинского факультета университета им.  В.Пика, г. Росток

Резюме

Описывается действие Конвульсофина на различные формы эпилепсии и эпилептических припадков у детей и подростков. Определены основные показания для лечения Конвульсофином - типичные и атипичные абсансы, тонико-клонические припадки, первично-генерализованные формы, атонические и миоклонические припадки. Отмечено преимущество монотерапии (особенно при комбинированных формах первично-генерализованных эпилепсий) и хорошая переносимость препарата. Показана необходимость  регулярного контроля определенных лабораторных показателей. 

Ключевые слова: эпилепсия, Конвульсофин, первично-генерализованные формы эпилепсии, монотерапия     

---

Конвульсофин является новым противосудорожным средством широкого спектра действия, производимым фармацевтической фирмой AWD (Германия). Он представлен лекарственной формой в виде таблеток с содержанием активного вещества 300 мг. Конвульсофин является кальциевой солью вальпроевой кислоты, субстанцией, которая структурно отличается от обычных антиконвульсантов.

Противосудорожное действие вальпроевой кислоты и, соответственно, вальпроата натрия известно уже с 1963 года по экспериментальным исследованиям Meunier на животных (9). Описанные в литературе механизм действия, побочные эффекты вальпроевой кислоты и сообщения о ее клиническом применении касаются, прежде всего,  лечения эпилепсии (8, 13, 16, 17). По-видимому, вальпроевая кислота влияет на обмен гамма аминомасляной кислоты (ГАМК) головного мозга, ингибируя соответствующие ферменты и повышая концентрацию ГАМК в головном мозге (4, 15). ГАМК - это трансмиттерная субстанция, которая стабилизирует мембраны нейронов, подавляет пре- и постсинаптическую импульсацию. Кроме того, благодаря улучшению утилизации кислорода вальпроевая кислота должна уменьшать возникающие из-за припадков гипоксемические расстройства в ганглиозных клетках.

Вальпроевая кислота эффективно используется при всех формах первично-генерализованной эпилепсии (абсансы, миоклонии, тонико-клонические припадки), а также при нетипичных абсансах, синдроме Леннокса-Гасто и рецидивирующих фебрильных судорогах. Исходя из показаний к применению и отсутствию побочного седативного эффекта (0,2% по литературным данным) применение Конвульсофина предоставляет хорошие возможности для лечения эпилепсии, особенно  у детей и подростков.

Материал и методы

В рамках исследования по стандартному протоколу было пролечено Конвульсофином 130 детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет. У детей до 6 лет были использованы дозировки от 20 до 40 мг/кг массы тела в сутки, с распределением на 3 приема в день. Школьники и подростки получали в зависимости от возраста и массы тела от 600 до 1500 мг Конвульсофина. Суточная доза препарата также делилась на 3 приема. Все пациенты имели диагностически верифицированную эпилепсию в течение не меньше 6 месяцев, за исключением некоторых, с впервые выявленной первично-генерализованной эпилепсией. Нижеприведенные результаты исследования, проведенного в течение 180 дней, позволили дать ответы на следующие вопросы:

• Каково воздействие Конвульсофина на частоту приступов при различных формах эпилепсии и типах припадков. Сравнивалось число припадков до и во время лечения (при моно- и политерапии). Успешной считалась терапия, позволявшая подавить приступы или существенно уменьшить их число.
• Оценить возможную разницу в эффективности между Конвульсофином, свободной вальпроевой кислотой и, соответственно, вальпроатом натрия относительно воздействия на припадки и частоты побочных эффектов.
• Сравнить клиническое действие Конвульсофина с воздействием на электроэнцефалограмму.
• Учесть субъективные и объективные побочные эффекты.

Результаты

Из 130 пациентов 129 получали Конвульсофин в течение всего времени исследования. У одного ребенка лечение пришлось прекратить из-за ненадлежащей уверенности в регулярном приеме препарата. В таблице 2 представлены результаты терапии 129 больных с различными типами припадков. Проведено разделение на лечение Конвульсофином с самого начала терапии или замену  вальпроевой кислоты/вальпроата натрия на Конвульсофин в процессе лечения.

Таблица 1:
Распределение 130 больных, получавших моно -  и политерапию, по полу и возрасту

Возраст, в годах
Вид терапии	0 - 3			4 - 6			7 - 10			11 - 18			0 - 18
	ж	м	n	ж	м	n	ж	м	n	ж	м	n	ж	м	n
Монотерапия	2	3	5	3	3	6	2	10	12	25	16	41	32	32	64
Политерапия	-	-	-	3	3	6	9	11	20	20	20	40	32	34	66
ВСЕГО	2	3	5	6	6	12	11	21	32	45	36	81	64	66	130

Таблица 2. 
Влияние Конвульсофина на припадки при моно - и политерапии

Тип припадков	N	Впервые назначенный конвульсофин (N = 61)				N	Замена вальпроевой кислоты или вальпроата натрия на конвульсофин  (N = 68)
		Никаких изменений или учащение припадков	Отсутствие припадков или существенное уменьшение их числа				Отсутствие припадков раньше и на конвульсофине	Отсутствие припадков или существенное их уменьшение, появившееся при замене на Конвульсофин	Никаких изменений или учащение –припадков
		N	N	(±95  -% ВИ)
Типичные абсансы	28	5	23	82	93,9 63,1	40	32	7	1
Т.н. атипичные Абсансы	15	1	14	93,3	99,8 68,1	13	5	7	1
Атонич. припадки нетич., Миоклон. припадки	12	1	11	91,7	99,8 61,5	7	2	2	3
Билатеральные Миоклонические	1		1			—	—	—	—
Тоник.-клонич Припадки	28	5	23	82	93.9 63,1	39	21	14	4
Припадки новорожд. И младшего возр.	3		3	100	100 29,9	4	3	_	1
Простые парциальн. Припадки	8	1	7	86	99,6 47,3	4	—	2	2
Сложные парциальные Припадки	4	1	3	75	99,4 19,4	5	1	3	1
Итого	99	14	85	85.9	93,2 74,1	108	64	35	13

У 61 пациента Конвульсофин был впервые назначенным противосудорожным средством, из них  29 пациентов получали его в качестве монотерапии. У 32 детей Конвульсофин был добавлен к уже существующей базисной терапии лепсиралом, фенитоином, финлепсином или антелепсином. Как видно из таблицы 2,  Конвульсофин был эффективен почти при всех формах приступов, хотя, конечно, небольшое количество наблюдений несколько ограничивают дифференцированную оценку действия препарата. Хороший терапевтический эффект был отмечен при типичных и атипичных абсансах, тонико-клонических припадках, первично-генерализованных и миоклонически-атонических формах эпилепсии. Конвульсофин подтвердил хорошую эффективность и в основной группе у 23 первичных больных с первично-генерализованными формами,  с типичными абсансами и тонико-клоническими припадками, встречавшимися изолированно или в комбинации с другими типами припадков (таблица 3).

Различий в эффективности между Конвульсофином и вальпроевой кислотой/вальпроатом натрия  отмечено не было (таблица 2). В 13 случаях Конвульсофин не оказывал эффекта или количество припадков даже возрастало. Эти 11,1 % по сравнению с 32,4 % (35 случаев) показали существенное уменьшение припадков при замене вальпроевой кислоты/вальпроата натрия на Конвульсофин.

Таблица 3: Первичное назначение Конвульсофина в качестве монотерапии  ( первично-генерализованные формы)

Формы припадков	Отсутствие приступов или их существенное уменьшение		Увеличение числа приступов или отсутствие влияния на их частоту
	Абсансы	Тонико-клонические припадки	Абсансы	Тонико-клонические припадки
	n	n	n	N
изолированные абсансы (N = 7)	7	—	0	—
Изолированные тонико-клонические припадки (N = 10)	—	10	—	0
Комбинация тонико-клонических с абсансами (N =6)	6	6	0	0

Хороший терапевтический эффект был достигнут у 88,9% от общего количества пролеченных пациентов при всех видах припадков (75,6 - 98,1 %; доверительный интервал 95 %). У первичных больных эффективное действие было отмечено у 85,9% (74,1% - 93,2%; доверительный интервал - 95%). Как при моно-, так и при политерапии при клиническом улучшении наблюдалась  положительная электроэнцефалографическая корреляция (p < 0,001) в сравнении с пациентами, у которых отсутствовал эффект.

Тяжелые побочные действия при лечении Конвульсофином не встречались. Побочные эффекты наблюдались чаще у пациентов при политерапии (см. таблицу 4).

Таблица 4
Побочные эффекты при лечении конвульсофином (комбинированное лечение с лепсиралом, фенитоином, финлепсином)

	Монотерапия	Комбинированная терапия N = 66 (впервые появившееся побочное действие)
	N = 64
Увеличение веса	10	8
Ухудшение аппетита	7	3
Усталость	2	10
Психомоторное торможение	2	6
Тремор, атаксия	—	2
Психомоторное беспокойство	1	5
Головокружение, тошнота, рвота	—	6

Временная тромбоцитопения (от 100000 до 150000/ul) нормализовалась самостоятельно без уменьшения дозы,  так же, как и временные подъемы трансаминаз (21 пациент) и щелочной фосфатазы (19 детей). Другие мониторированные  лабораторные параметры (клинический анализ крови, время кровотечения, билирубин, креатинин, анализ мочи) были в пределах нормы.

Обсуждение

Результаты лечения 130 детей и подростков Конвульсофином® подтвердили известные из литературы данные исследований по вальпроевой кислоте и вальпроату натрия. Наилучшая эффективность при лечении Конвульсофином® достигается при всех первично-генерализованных формах эпилепсии, как, например, типичные абсансы, миоклонии, тонико-клонические припадки, а также сочетания этих припадков (2, 5, 7, 8, 13, 17). Из всех первично-генерализованных форм монотерапия Конвульсофином® благоприятнее всего действует на абсансы с угрозой развития, или уже развившимися генерализованными тонико-клоническими припадками. Нужно подчеркнуть эффективность терапии Конвульсофином® при резистентных к лечению атипичных абсансах, а также атонических и миоклонических припадках Леннокса-Гасто (8, 11-13, 19).

При лечении фебрильных судорог Конвульсофин® в сравнении с обычными антиконвульсантами обладает преимуществом в виде отсутствия седативного эффекта (6). В результате быстрой резорбции в тощей кишке высвобожденной вальпроевой кислоты уже 3-4 часа после приема препарата достигается терапевтически действующая концентрация в крови, с получением стабильной концентрации в плазме крови на 3 - 4 день после начала лечения. Из-за короткого периода полувыведения, длящегося от 7 до 10 часов, необходим, трехкратный прием препарата. Терапевтическая концентрация в плазме крови составляет от 40 до 100 µg/ml с колебаниями до 40 %. Предполагается, что едва ли из-за этих суточных колебаний может серьезно уменьшится терапевтический эффект вальпроевой кислоты, основной механизм действия которой - торможение распада ГАМК. Для проведения успешного сравнения уровня препарата в крови у отдельных больных и между ними необходимо проводить его в одно и то же определенное время утром, перед приемом препарата (3, 8).

При комбинации Конвульсофина® с другими противосудорожными препаратами нужно обращать внимание на их взаимодействия и, вследствие этого, предполагать возможные побочные эффекты. Описаны седация, дизартрия, тремор, нистагм и психомоторное торможение. Одновременный прием барбитуратов, в т.ч. примидона (Лепсирал®) ведет к повышению уровня фенобарбитала в крови, в то время как уровень фенитоина при соответствующей комбинации снижается (9, 12, 13, 14, 20). Сукцинимиды (Суксилеп®) и клоназепам (Антелепсин®) в комбинации с Конвульсофином® повышают уровень вальпроевой кислоты в крови. Одновременный прием вальпроатов с клоназепамом используется для терапии статуса абсансов (7).

Вальпроевая кислота тормозит агрегацию тромбоцитов и может вызывать тромбоцитопению (5, 10). Нужно осторожно подходить к одновременному применению Конвульсофина® и антикоагулянтов или ацетилсалициловой кислоты, так как при подобных комбинациях возможны нарушения свертывания крови с клинической симптоматикой (8, 10). При применении больших доз вальпроевой кислоты описаны субклинические нарушения функции печени с повышением уровня трансаминаз, которые возвращались в норму после уменьшения доз (1, 18, 21). Единичные случаи токсических гепатитов, в том числе со смертельным исходом, указывают на необходимость исключать перед началом терапии препараты, влияющие на функциональное состояние печени, а также определять трансаминазы и щелочную фосфатазу (1, 18, 21). Даже, если побочных действий на систему крови и печень не отмечается, необходимо контролировать картину крови, число тромбоцитов и трансаминазы как перед, так и во время лечения Конвульсофином®, сначала с интервалом в 4 недели, позднее - раз в 3 месяца (АЛАТ и АСАТ). Возникающие носовые кровотечения, петехиальные геморрагии и гематомы должны быть поводом для дальнейшего исследования свертывающей системы крови (5, 6, 10).

Список литературы
1. Böhles, H.: Dt. med. Wochenschr. 102 (1977), 446
2. Clark, J.E.: Anglo-dutch Symposium on epilepsy, Birmingham 8.— 9. 11.1979
3. Egli, M., N. Wad u. H. P. Graf: Schweiz ndschau Med. (Praxis) 26 (1978), 974.
4. Godin, Y., L. Heiner, J. Mark u. P. Mandel: J. Neurochem. 16 (1969), 869
5. Harrer, G., u. H. Harren Zur Therapie der Epilepsie mit Na-triumvalproinat mit besonderer Berücksichtigung der Vigilanz und der Blutgerinnung. 1978.
6. Hobusch, D., H. Klepel, Ei Rohmann u. J. Külz: Dt. Gesundh.-Wesen (im Druck).
7. Jeavons, P. M., J. E. Clark, u. M. C. Maheshwari: Devel. Med. & ChiW Neurol. 19 (1977), 9.
8. Karbowski, K.: Schweiz ndschau Med. 69 (1980), 809.
9. Meunier, G., G. Carraz, Y. Meunier, P. Eymanrd u. M. Aimard: Therapie 18(1963), 435.
10. Nephytides, A.N., J.G. Nutt u. J.R. Lodish: Ann. Neurol. 5 (1979), 389.
11. Parsonage, M., u. H.C.K. Laljees: Anglo-dutch Symposium on epilepsy. Birmingham 8.—9.11.1979.
12. Pinder, R. M., R. N. Brogden, T. M. Speight u. G. S. Avery: Drugs 13 (1977), 81.
13. Rabending, G.: Psychiat., Neurol. med. Psychol., Leipzig 33 (1981), 618—628.
14. Rambeck, B., H.E. Boenigk u. T. May: Nervenarzt 50 (1979), 743.
15. Sawaya, M.C.B., R.W. Horton u. B.S. Medrum: Epilepsia 16 (1975), 649.
16. Simler, S., L. Diesielski, M. Mairre, H. Randrianarisoa u. p Mandel: Biochem. Pharmacol. 22 (1973), 1701.
17. Simon, D., u. J.K. Penry: Epilepsia 16 (1975), 549.
18. Suchy, F.J., W. F. Balistreri, J.J. Buchino, J.M. Sondheimer, St.R. Bates, G.L. Kearns, J.D. Stull u. K.E. Bove: New Engl J. Med. 300 (1979), 962.
19. Vassella, F., A. Rüdeberg, V. Da Suva u. E. Pavlincova: Schweiz med. Wochenschr. 108 (1978), 713.
20. Vree, T. B., u. E. van der Kleinjn: Pharm. Weekblad 1J2 (1977) 313.
21. Willmore, L.J., B.J. Wilder, J. Bruni u. H.J Villarreal: Neu-rology 28 (1978), 961.

Конвульсофин -