Опубликовано в журнале:
Лечение нервных болезней »» №1, 2001, с. 36-39

Конвульсофин (вальпроат кальция) в лечении идиопатической эпилепсии у детей и подростков

Л.В.Калинина, С.В.Пилия

Кафедра нервных болезней педиатрического факультета с курсом детской неврологии ФУВ, РГМУ и Российская детская клиническая больница, Москва

Идиопатическая эпилепсия (ИЭ) - наиболее частая форма, составляющая более половины всех случаев эпилепсии у детей и подростков. ИЭ является генетически детерминированной эпилепсией, при которой, как правило, отсутствуют признаки органического поражения головного мозга [1,2].

Для ИЭ, в целом, характерны следующие особенности [3]:

• генетическая предрасположенность (высокая частота случаев эпилепсии в семьях пробандов),
• лимитированный возраст дебюта заболевания,
• отсутствие изменений в неврологическом статусе при рутинном обследовании,
• нормальный интеллект пациентов,
• отсутствие структурных изменений в мозге при нейровизуализации,
• сохранность основного ритма на ЭЭГ,
• высокая эффективность при применении препаратов - производных вальпроевой кислоты.

Современная классификация эпилепсии, эпилептических синдромов и схожих пароксизмальных расстройств [1] выделяет отдельные формы ИЭ. Среди них наиболее частые:

• доброкачественная детская парциальная эпилепсия со срединно – височными пиками (роландическая эпилепсия),
• детская абсанс эпилепсия, 
• юношеская абсанс эпилепсия,
• юношеская миоклоническая эпилепсия и
• эпилепсия с генерализованными судорожными приступами пробуждения.

Начиная с солей брома и фенобарбитала (синтезированных в конце прошлого и на заре нынешнего века) множество антиэпилептических препаратов (АЭП) было апробировано с различным успехом в лечении ИЭ. Однако далеко не все из них достаточно эффективны. Некоторые АЭП могут вызывать даже учащение пароксизмов, например, карбамазепин при абсансных и миоклонических формах эпилепсии, фенитоин при миоклонических [9].

Появление в клинической практике с конца 70-х годов препаратов, производных вальпроевой кислоты произвело революцию в лечении эпилепсии, и прежде всего, идиопатических ее форм. В настоящее время, более чем двадцатилетний опыт применения вальпроатов свидетельствует, что они являются препаратами выбора в лечении большинства, а по мнению некоторых авторов всех идиопатических эпилепсий [3,10]. Конвульсофин (вальпроат кальция) – одна из основных форм вальпроевой кислоты. Принципиально важно, что в лечении ИЭ Конвульсофин применяется, преимущественно, в виде монотерапии, и реже - в качестве базового препарата при политерапии. Одно из главных достоинств вальпроатов – высокая клиническая эффективность в отношении широкого спектра эпилептических приступов [2]. Конвульсофин обладает высокой антиэпилептической активностью, как при первично - генерализованных приступах (генерализованные судорожные, миоклонические, абсансы), так и парциальных (простых и сложных) и вторично - генерализованных пароксизмах. Традиционно вальпроаты считались средством выбора в лечении генерализованных форм эпилепсии; в последнее время появились данные об их эффективности в качестве монотерапии и при парциальных формах [10].

Особенность фармакокинетики вальпроатов - отсутствие активации глюкуронил - трансферазной ферментативной системы печени, что свойственно большинству других АЭП  [8]. Большая часть Конвульсофина находится в связи с белками плазмы крови. Свободная фракция препарата составляет 5 - 20%. Терапевтическая концентрация в крови общей фракции вальпроатов составляет от 40 до 150 мкг/мл (свободной - 3 - 24 мкг/мл) [8]. Период полураспада препарата существенно зависит от различных условий и составляет, в среднем, 8 часов при политерапии и около 12-и часов при монотерапии. Конвульсофин метаболизируется, преимущественно, в почках и печени.

Целью настоящего исследования явилось определение эффективности и переносимости Конвульсофина (вальпроат кальция) в лечении идиопатической эпилепсии у детей и подростков. Обследовано 34 пациента в возрасте от 4 до 17 лет (средний – 12,4 лет); 19 женского и 15 мужского пола. Диагноз идиопатической эпилепсии был установлен на основании клинических данных и результатов ЭЭГ исследования (рутинное ЭЭГ, ночной мониторинг, ЭЭГ видеомониторинг). Всем пациентам проводился фармакомониторинг АЭП методом газо - жидкостной хроматографии. Распределение пациентов по формам ИЭ было следующим: роландическая эпилепсия (РЭ) – 9 пациентов, детская абсанс эпилепсия (ДАЭ) – 12, юношеская абсанс эпилепсия (ЮАЭ) – 7, юношеская миоклоническая эпилепсия (ЮМЭ) – 6. Оценивалась эффективность препарата по стандартным критериям: полная ремиссия, хороший эффект (уменьшение частоты приступов на 75-99% по сравнению с исходной), удовлетворительный эффект (урежение на 50-74%) и отсутствие эффекта (урежение, менее чем на 50% или без эффекта). Переносимость Конвульсофина оценивалась по шкалам нейротоксичности и системной токсичности [4].

Результаты исследования.  

Конвульсофин назначался как стартовая терапия в 41% случаев и при замене других неэффективных АЭП – в 59%. Препарат использовался в качестве монотерапии у 62% больных и при недостаточной эффективности в комбинации с другими АЭП – 38%. В среднем, стартовая доза Конвульсофина составляла 15 мг\кг\сут с постепенным увеличением до получения выраженного терапевтического эффекта или первых признаков побочных воздействий. Дозы Конвульсофина в настоящем исследовании варьировали от 600 до 2400 мг\сут, что соответствовало 20-57 мг\кг\сут.

Полученные результаты суммированы в таблице 1. В целом, Конвульсофин был эффективен у 97% больных идиопатической эпилепсией, вызывая у 65% полую ремиссию приступов. Терапевтический эффект отсутствовал лишь у 1 пациента (3%). Следует обратить внимание, что ни в одном случае препарат не вызывал ухудшение течения эпилепсии, то есть парадоксального учащения приступов.

Эффективность Конвульсофина существенно зависела от формы ИГЭ. Наибольшая эффективность препарата констатировалась при ДАЭ, а наименьшая – при ЮАЭ. В группе детей с пикнолептическими (детскими) абсансами полная ремиссия была достигнута в 75% случаев и хороший эффект – у оставшихся 25%. Уже в течение 1 недели после назначения препарата, у большинства больных наблюдалось достоверное снижение частоты приступов, с последующим их прекращением при увеличении дозы до 20-30 мг\кг\сут. Нормализация ЭЭГ происходила, в среднем, в течение 1-1,5 мес с момента введения Конвульсофина (рис. 1 и 2). Во всех случаях ДАЭ препарат применялся как монотерапия.

При непикнолептических (юношеских) абсансах эффективность Конвульсофина была достоверно ниже. Полная ремиссия была констатирована лишь у 3 пациентов (43%), хороший эффект также у 3 (43%) и удовлетворительный – у 1 (14%). Причем в 4 случаях (57%) препарат применялся как базовый при политерапии (фенобарбитал – 2, суксилеп – 1 и ламиктал – 1). При назначении Конвульсофина наблюдалось постепенное улучшение ЭЭГ. Однако у большинства больных (5 случаев) на ЭЭГ продолжала констатироваться редуцированная генерализованная пик – волновая активность в виде коротких единичных разрядов в фоне и при фотостимуляции.

При юношеской миоклонической эпилепсии Конвульсофин был эффективен в отношении всех видов приступов: миоклонических, абсансов и генерализованных судорожных. В 5 из 6 случаев (83%) отмечалась полная ремиссия приступов в течение первого месяца назначения препарата в виде монотерапии. У оставшегося 1 пациента был достигнут хороший эффект при комбинации Конвульсофина с фенобарбиталом. При этом купировались абсансы и миоклонические приступы, но оставались редкие ГСП.

Конвульсофин был также эффективен и при парциальной идиопатической (роландической) эпилепсии. Однако полная ремиссия приступов была достигнута лишь у 5 из 9 пациентов (55%). В 1 случае эффект был удовлетворительным и у 1 больного – отсутствовал. 

В результате исследования была выявлена хорошая переносимость Конвульсофина, даже при применении препарата в дозах несколько выше средних. В таблице 2 проанализированы частота и характер побочных эффектов у наблюдаемых нами больных. ПЭ были констатированы в 8 случаях (23,5%) и возникали в интервале от 1-го до 15-го дня после начала приема препарата. Следует отметить, что ни в одном случае на было выявлено тяжелых, угрожающих жизни ПЭ. С наибольшей частотой наблюдались явления раздражения со стороны желудочно – кишечного тракта (тошнота, рвота, изжога, боли в животе) – 3 больных и тромбоцитопения – 2 пациента. У данных пациентов Конвульсофин назначался в средних терапевтических дозировках. Примечательно, что во всех случаях возникновения ПЭ, дозозависимые реакции препарата были невыраженными.

У половины пациентов, имевших ПЭ, Конвульсофин применялся в виде монотерапии; у оставшихся – в комбинации с барбитуратами, суксилепом и ламикталом. Отмена препарата вследствие ПЭ была произведена в 3 из 8 случаев (37,5%). У остальных пациентов выраженность ПЭ была минимальной, и они самостоятельно купировались в течение 2-6 нед с момента возникновения.

Обсуждение.

Проведенное исследование показало высокую эффективность Конвульсофина в лечении идиопатической эпилепсии. Препарат был эффективен, прежде всего, при абсансных формах эпилепсии. Однако при ЮАЭ полная ремиссия была констатирована лишь у 3 пациентов (43%). Этот факт обусловлен высокой частотой присоединения ГСП при дебюте абсансов в юношеском возрасте, в отличие от детских (пикнолептических) абсансов. Судорожные приступы присутствуют у 70-85% больных ЮАЭ и лишь в 20-30% при ДАЭ [3,10]. По мнению Loiseau [10], присоединение к абсансам ГСП ухудшает прогноз заболевания и требует применения более высоких доз вальпроевой кислоты. Вместе с тем, при раннем назначении Конвульсофина пациентам с изолированными абсансами, он предотвращает появление ГСП, а следовательно, улучшает прогноз заболевания.

Важнейшее преимущество Конвульсофина перед другими АЭП заключается в его широком терапевтическом диапазоне. Это особенно актуально при ЮМЭ. Препарат воздействует на всю триаду приступов при данной форме эпилепсии: миоклонические пароксизмы, абсансы и ГСП [10]. Настоящее исследование показало высокую эффективность Конвульсофина при ЮМЭ с достижением полной ремиссии всех видов приступов и нормализацией ЭЭГ у 83% больных. При недостаточной эффективности производных вальпроевой кислоты, особенно у пациентов с фотосенситивностью, возможна комбинация вальпроатов с бензодиазепинами или ламотриджином [9,10].

Нами констатирована эффективность Конвульсофина не только при генерализованных формах ИЭ, но и при доброкачественной парциальной эпилепсии детского возраста. Однако при РЭ терапевтический эффект был достоверно ниже: полная ремиссия приступов достигалась у 55% и у 1 больного эффекта не было. До недавнего времени при всех парциальных формах эпилепсии, карбамазепин был препаратом выбора. Однако в последние годы показано, что во многих случаях при идиопатической парциальной эпилепсии, карбамазепин может привести к учащению приступов и появлению феномена негативного миоклонуса. В связи с этим, предлагается начинать лечение РЭ с вальпроевой кислоты [6]. 

В некоторых случаях достижение полной ремиссии происходит ценой возникновения тяжелых ПЭ, значительно снижающих качество жизни пациентов, что сводит к минимуму терапевтическую ценность [3,4]. Как первое поколение АЭП, так и новые высокоэффективные препараты не лишены ПЭ. В настоящем исследовании частота возникновения ПЭ при приеме Конвульсофина составляла 23,5% случаев, что существенно ниже, чем в большинстве публикаций [4,6]. Это может быть объяснено более медленным и постепенным увеличением дозы препарата, а также применением Конвульсофина в лечении ИЭ, преимущественно в средних дозировках. Наиболее частыми при приеме Конвульсофина были реакции идиосинкразии, а не дозозависимые ПЭ. Dreifuss и соавт. [7] также отмечают преимущественное возникновении реакции идиосинкразии при приеме вальпроевой кислоты. Наиболее грозным осложнением (особенно у детей раннего возраста) является токсический гепатит [6,7]. Среди обследованных нами пациентов, преобладали ПЭ со стороны желудочно – кишечного тракта (9%) и кроветворной системы (6%). Токсическое воздействие на ЦНС (сонливость) было отмечено лишь в 1 случае. Серьезное исследование, выполненное Комитетом по лекарствам при Американской Педиатрической Академии, показало безопасность приема вальпроатов в средних терапевтических дозировках в отношении когнитивных функций и школьной успеваемости [5]. Принципиально важно отметить, что отмена препарата вследствие ПЭ была произведена лишь в 37,5% случаев (от числа больных, имевших ПЭ). У остальных пациентов выраженность ПЭ была минимальной, и они самостоятельно купировались в течение 2-6 нед с момента возникновения. В связи с этим, в случае высокой терапевтической эффективности и появлении минимальных ПЭ, мы рекомендуем не прерывать терапию Конвульсофином.

С целью своевременной диагностики возникновения ПЭ предлагается проведение диагностических мероприятий, включающих общий анализ крови  (с обязательным определением числа тромбоцитов), биохимический анализ крови (билирубин, мочевина, ферменты печени), при необходимости - ультразвуковое исследование органов брюшной полости. По мнению Davis и соавт. [6], анализ крови должен выполняться спустя один месяц с момента начала терапии и затем - раз в три месяца.

Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало высокую эффективность и хорошую переносимость Конвульсофина в лечении ИЭ у детей и подростков. На основании проведенного анализа могут быть сделаны следующие выводы.

1.       Применение Конвульсофина в лечении детской абсанс эпилепсии и юношеской миоклонической эпилепсии привело к достижению полной ремиссии в 75 и 83% случаев соответственно.

2.       Несколько меньший эффект был достигнут при юношеской абсанс эпилепсии и роландической эпилепсии: ремиссия в 43 и 55% случаев соответственно.

3.       Конвульсофин в лечении идиопатической эпилепсии был эффективен в средних терапевтических дозировках, как в виде монотерапии, так и в качестве базового препарата в комбинации с другими АЭП.

4.      Частота побочных эффектов при приеме Конвульсофина составила 23,5% случаев. Преобладали нарушения со стороны желудочно – кишечного тракта и кроветворной системы. Однако лишь у 3 пациентов препарат был отменен вследствие непереносимости побочных эффектов.

Табл. 1.
Терапевтическая эффективность Конвульсофина при различных формах идиопатической эпилепсии

Синдром\эффективность	n	Полная ремиссия	Хороший эффект	Удовлетворительный эффект	Отсутствие эффекта
Детская абсанс эпилепсия	12	9	3	0	0
Юношеская абсанс эпилепсия	7	3	3	1	0
Юношеская миоклоническая эпилепсия	6	5	1	0	0
Роландическая эпилепсия	9	5	2	1	1
Всего:	34	22	9	2	1

Табл. 2.
Частота и характер побочных эффектов при применении Конвульсофина

Характер побочных эффектов	Количество пациентов	Дозы Конвульсофина (мг\кг\сут)	Комбинация с другими АЭП	Количество больных, у которых терапия была отменена из-за ПЭ
Тошнота, рвота, боли в животе	3	20-37	1 Гексамидин 2 Моно- 3 Моно-	2
Тромбоцитопения	2	28-32	1 Ламиктал 2 Фенобарбитал	1
Сонливость	1	27	Моно-	0
Прибавка веса	1	44	Моно-	0
Дисменорея	1	29	1 Суксилеп	0
Всего:	8	-		3

Библиографический указатель
1. Бурд Г.С. Международная классификация эпилепсии и основные направления ее лечения // Журнал неврол., психиатр. - 1995. - Т.95. - N3. - С. 4-13.
2. Карлов В.А. Эпилепсия. - М., 1990. - 336 С.
3. Петрухин А.С., Мухин К.Ю., Медведев М.И. Основные принципы лечения эпилепсии у детей // Неврол. вестник - 1997. - т.1-2 - с.95-97.
4. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Рыкова Е.А. Побочные эффекты антиконвульсантов при лечении идиопатической генерализованной эпилепсии // Журнал неврол. психиатр. 1997. - Т. 97. - N.7.- с. 26-30.
5. American Academy of Pediatrics Committee on Drugs. Bechavioral and cognitive effects of anticonvulsant therapy // Pediatrics. - 1985. - V.75. - р. 644-647.
6. Davis R.,  Peters D.H., McTavish D. Valproic acid. A reappraisal of its pharmacological properties and clinical efficacy in epilepsy // Drugs - 1994. - Vol. 47. - р. 332-372.
7. Dreifuss F.E., Santilli N., Langer D.H. et al. Valproic acid hepatic fatalities: a retrospective review// Neurology. - 1987. - V. 37. - р. 379-385.
8. Fariello R., Smith M.C. Valproate: mechanisms of action // In: Antiepileptic Drugs. - eds R.Levy et al. - 3rd ed. - N.Y. - 1989. - p. 567-575.
9. Lammers M.W.,. Jijsman D.,.Heksteret Y.A. et al. Epilepsy treatment in The Netherlands. Comparison of matched groups of two medical centres / // Acta Neurol. Scand. - 1994. - V.89. - N.6. - p. 415-420.
10. Loiseau P. Influence of drugs on the outcome of idiopathic generalised epilepsies // In: Idiopathic Generalised Epilepsies. - eds. A. Malafosse, P. Genton, E. Hirsch et al. - London, 1994. -p.425-432.

Конвульсофин -