Опубликовано в журнале:
«Психиатрия и психофармакотерапия» 2007, том 9 №3, С. 32-36

Качество ремиссии при применении препарата Велафакс у пациентов с непсихотическими депрессивными расстройствами

Л.С.Канаева, К.В.Захарова, О.В.Григорова
Отдел пограничной психиатрии ФГУГНЦССП, Москва

В настоящее время проблема эффективности фармакотерапии тесно связана с изучением состояний ремиссий после курсового лечения больных. При этом понятие "ремиссия" включает в себя не только практически полную редукцию клинических проявлений болезни, но и улучшение социально-трудовой адаптации и самооценки пациентов. Однако, как показывают многочисленные исследования (M.Keller и соавт., 1992; L.Judd и соавт., 1998; M.Thase, 2003), при формировании ремиссии у большинства больных сохраняются остаточные симптомы, свидетельствующие о высокой вероятности рецидива заболевания и способствующие более низкому уровню социальной адаптации. Оценка скорости наступления ремиссии, регистрация остаточных симптомов в основном производится с помощью учета регресса показателей по шкале HDRS-17 в конце лечения до 7 баллов и ниже.

Синтез современных антидепрессантов из группы SNRI (селективные ингибиторы обратного захвата серотони-на – СИОЗС, и норадреналина) открывает новые перспективы в оптимизации антидепрессивной терапии депрессий, формировании качественных состояний ремиссии и предотвращении рецидивов. Представителем этой группы соединений является венлафаксин. Согласно проведенным раннее исследованиям данный препарат обнаруживает сходную с трициклическими антидепрессантами тимоаналептическую активность, а по переносимости сравним с СИОЗС. Его применение обнаруживает быстрое появление терапевтического эффекта, а практическое отсутствие воздействия на гистаминовые, мускариновые и α-адренергические рецепторы (J.Guelfi и соавт., 1995) и слабое ингибирование цитохромных энзимов (R. Entsuah, 1997) делает венлафаксин малотоксичным и безопасным в применении.

Эффективность терапии венлафаксином составляет 70%, при этом к концу 8-й недели лечения 45% пациентов достигают состояния ремиссии (M.Tase и соавт., 2001). Метаанализ данных двойных слепых исследований эффективности венлафаксина по сравнению с плацебо, классическими антидепрессантами и препаратами других классов (моклобемид, флувоксамин, флюоксетин и пароксетин) показал его преимущества в отношении остаточной симптоматики и профилактики рецидивов (Rickels, 1991; Монтгомери, 1992; A.Entsuah и соавт., 2001; M.Thase и соавт., 2001; D.Smith и соавт., 2002). Также венлафаксин продемонстрировал хороший терапевтический результат при лечении резистентных депрессий в дозе 200–375 мг/сут (A.Nierenberg и соавт., 1994).

В качестве побочных эффектов данного препарата были зарегистрированы гипертензивные реакции при дозах выше 300 мг. Однако наличие гипертензии до начала лечения не обязательно предсказывало повышение артериального давления в процессе терапии венлафаксином. Другие побочные эффекты (тошнота, головокружение, потливость) схожи с таковыми при лечении серотонинергическими антидепрессантами (R.Entsuah, 1997).

Целью настоящего исследования явилось изучение качества ремиссии у больных с депрессивным расстройством при курсовом лечении Велафаксом (фирма "Плива", Хорватия).

В исследование, которое проводили в отделе пограничной психиатрии ФГУГНЦССП, включали больных с диагнозом депрессивного эпизода или рекуррентного депрессивного расстройства умеренной степени тяжести (по МКБ-10). Критериями исключения служили: тяжелая депрессия с высоким суицидальным риском, шизофрения и другие расстройства шизофренического спектра, дистимия, биполярное аффективное расстройство, органически обусловленные психические расстройства (делирий, деменция, амнестические и другие когнитивные расстройства); расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами (алкоголизм, наркомании).

Изученную выборку составили 30 больных, из них 28 (93,3%) женщин и 2 (6,7%) мужчины в возрасте от 18 до 65 лет (средний возраст 35,4±11,03 года). Анализ социально-демографических факторов показал, что в изученной группе преобладали одинокие пациенты (60%), лица с высшим образованием и находящиеся на постоянной работе (53,3%).

В отношении клинических факторов отмечено незначительное преобладание больных с диагнозом рекуррентного депрессивного расстройства (53,3%) над пациентами с диагнозом депрессивного эпизода (46,7%). Средний балл по HDRS-17составил 21,7±5,7 балла, а по субъективной шкале депрессии Бэка – 37,8±7,3 балла. Синдромальная характеристика депрессивного состояния определялась в основном тревожным (40%, 12 пациентов), реже истерическим (23,3%, 7 пациентов), апатическим (20%, 6 пациентов) и астеническим (16,7%, 5 пациентов) вариантами.

Особенности клинической картины, динамику состояния больных оценивали с помощью клинико-психопатологического и психометрического методов с использованием: HDRS-17 и шкалы самооценки депрессии Бэка (DBI), которые позволили не только определить эффективность терапии и степень редукции психопатологической симптоматики, но и оценить характер и выраженность остаточных симптомов. Уровень социальной адаптации пациентов анализировали по шкале социальной адаптации Шихана. Статистический анализ осуществляли парным t-критерием Стьюдента с подтверждением результатов оценки непараметрическим знаковым критерием Вилкоксона с использованием программы SPSS.

Курсовое лечение Велафаксом в дозе 75–112,5 мг проводили в течение 6 нед. Состояние больных регистрировали каждые 7 дней. Досрочно завершили участие в исследовании 2 пациента из-за побочного эффекта – тошноты. Данных пациентов не включали в дальнейший анализ.

Итоговую оценку эффективности терапии проводили с учетом редукции выраженности депрессии по шале Гамильтона. В зависимости от конечного эффекта все больные были разделены на 4 группы: группа 1 – ремиссии (33,3%) с редукцией по шкале HDRS-17≤7; группа 2 – респондеров (33,3%) с редукцией по шкале HDRS-17≥50, но более 7 баллов; группа 3 – частичные респондеры (26,7%) с редукцией общего балла HDRS-17 25–49%; группа 4 – нонреспондеры (6,7%) с редукцией общего балла HDRS-17≤25. В дальнейшем анализе участвовали больные, которые составили группу ремиссии (основная группа) и респондеры (контрольная группа).

Социально-демографические данные показали преобладание в обеих группах женщин (в группе ремиссии были все женщины, в группе респондеров 80% женщин и 20% мужчин). Средний возраст в основной группе (38,7±13,02 года) был несколько выше по сравнению с контрольной (32,9±12,9 года).

Социально-трудовые характеристики продемонстрировали преобладание в группе ремиссии пациентов, имеющих семью (55,6%), высшее образование (80%) и стабильную и постоянную работу (58,3%). В группе респондеров отмечена обратная тенденция: превалирование одиноких лиц (55,6%), со средним специальным образованием (61,5%) и неработающих (62,5%).

Анализ клинико-диагностических факторов показал, что как в группе с ремиссией, так и в группе респондеров отсутствовали статистически значимые различия в отношении диагноза рекуррентной депрессии или депрессивного эпизода. Выраженность фоновых показателей по шкале HDRS-17 при ремиссии была ниже и составила 19,2±4,3, а у респондеров – 22,2±2,8 балла.

Показатели длительности состояния ремиссии и у респондеров были практически одинаковыми и составили в первой группе 5±3,9 мес, в контрольной группе – 5,6±3,8 мес. Однако наблюдали определенные различия в количестве перенесенных эпизодов депрессии и продолжительности заболевания. Так, при ремиссии пациенты переносили 3,3±1,4 эпизода, а респондеры – 4,2±1,8 эпизода. Однако в первой группе продолжительность заболевания составила 11,5±8,06 года, а во второй – 8,25±5,5 года, что свидетельствует о большей длительности интермиссий в группе с ремиссией по сравнению с респондерами. Депрессивный цикл при рекуррентной депрессии в основной группе составил 2,9±1,6 года, а в контрольной 1,9±1,6 года.

Другим важным прогностическим фактором явилась синдромальная структура депрессивного симптомокомплекса (табл. 1). В группе с ремиссией наблюдали преобладание истерического (66,7%), тревожного (55,6%) и апатического (50%) типов депрессий. Астенический вариант был представлен лишь в 25% случаев. Особенностями как тревожной, так и истерической депрессии были преимущественно ситуационно обусловленные состояния гипотимии и тревоги. Причем наблюдали превалирование психического компонента тревоги над моторным и соматическим.

Таблица 1. Распределение (в %) больных в зависимости от типа депрессии

Варианты депрессивных состояний	Ремиссия	Респондеры
Истерическая	66,7	33,3
Тревожная	55,5	44,5
Астеническая	25	75
Апатическая	50	50

У респондеров отмечено значительное преобладание больных с астенической (75%) и апатической (50%) депрессией при уменьшении числа больных с тревожным (44,4%) и истерическим (33,3%) типами.

В отличие от группы с ремиссией основные проявления депрессии у респондеров характеризовались более выраженной и постоянной гипотимией, сочетающейся с когнитивными нарушениями, астенической, апатической симптоматикой, сопровождающейся снижением работоспособности и активности, инсомническими нарушениями и снижением аппетита.

Анализ личностных особенностей больных показал, что в группе с ремиссией у 50% больных зарегистрированы истерический, у 30% психастенический, у 10% – ананкастный и у 10% – шизоидный радикалы. В группе респондеров по сравнению с ремиссией наблюдали уменьшение числа больных с истерическими чертами характера до 30%, а психастеническими до 20% и увеличение числа пациентов с шизоидной акцентуацией до 30%, а ананкастной до 20%.

Анализ фоновых результатов подшкал HDRS-17, составляющих депрессивный симптомокомплекс в изучаемых группах (рис. 1), выявил отсутствие существенных различий по показателям когнитивных нарушений и инсом-нии. Одновременно с этим отмечены незначительные различия по показателю тревоги/соматизации и существенные различия по показателю ретардации. В группе с ремиссией когнитивные нарушения были легкой, а инсомния умеренной степени выраженности. Существенное значение имело превалирование выраженности тревоги над ретардацией. В группе респондеров практически отсутствовали различия с ремиссией в отношении показателей когнитивных нарушений и инсомнии. В то же время отмечено преобладание ретардации над тревогой.

Рис. 1 Выраженность показателей подшкал HDRS-17 в фоновом обследовании у больных, составивших группы "ремиссии" и "респондеров".

Анализ скорости наступления эффекта по шкале HDRS-17 в процессе лечения Велафаксом позволил выявить в обеих группах раннее начало терапевтического ответа, который регистрировали уже к концу 1-й недели терапии (рис. 2). Однако в дальнейшем в группе с ремиссией отмечена более высокая скорость редукции депрессивной симптоматики по сравнению с респондерами. Причем уже на 2-й неделе терапии разница между группами достигала статистически значимых различий. К окончанию курсового лечения процент редукции фонового балла по шкале HDRS-17 в основной группе составил 83%, а в группе респондеров – 58%.

Рис 2. Редукция показателей HDRS-17 в выделенных группах.

Динамика показателей подшкал HDRS-17 в процессе проводимой терапии показала отсутствие существенных различий между группами в степени редукции инсомнии и когнитивных нарушений. Однако достоверные различия в группах "ремиссии" и "респондеров" (рис. 3, 4) выявлены на 3-й неделе по подшкале ретардации и на 4-й неделе по подшкале тревоги/соматизации. Причем процент редукции ретардации составил в группе с ремиссией 83%, а у респондеров – 68%. Показатели подшкалы тревоги/соматизации снижались в процессе терапии в меньшей степени и в 1-й группе составили 60%, а во 2-й – 40%, что свидетельствует об отставании редукции показателей тревоги/соматизации по сравнению с ретардацией по мере повышения эффективности терапии от респонде-ров к ремиссии.

Рис. 3. Динамика субшкалы тревоги/соматизации в изученных группах.

* – различия между группами, p<0,05

Рис. 4. Динамика субшкалы ретардации в изученных группах.

* – различия между группами, p<0,05

При анализе структуры ремиссии после курсовой терапии Велафаксом у 33,3% больных наблюдали полную ремиссию, а у 66,6% – регистрировали остаточные симптомы. При неполной ремиссии отмечено 2,5 симптома на больного. На рис. 5 проиллюстрированы преимущественно сохраненные симптомы, такие как психические (12%) и соматические (16%) проявления тревоги, общие соматические симптомы (16%) и чувство вины (12%). Выраженность данных симптомов не превышала 1 балла по шкале HDRS-17.

Рис. 5. Остаточные симптомы в группе ремиссии.

В зависимости от характера остаточной психопатологической симптоматики были выделены четыре типа ремиссии (табл. 2): 1) бессимптомная (30%); 2) ремиссия с преобладанием тревожной симптоматики (30%); 3) ремиссия с преобладанием астенической симптоматики (20%); 4) гипотимная ремиссия (10%). Симптомы, которые зарегистрированы как единичные и не имели связи с тревогой, астенией или гипотимией, вошли в группу других симптомов (нарушения половой функции, отсутствие осознания болезни, гастроинтестинальные симптомы).

Таблица 2. Типы ремиссии

Типы ремиссии	Процент пациентов
Бессимптомная	30
Ремиссия с преобладанием тревожной симптоматики	30
Ремиссия с преобладанием астенической симптоматики	20
Гипотимная	10
Другие симптомы	10

В процессе изучения уровня социального функционирования у пациентов с полной и неполной ремиссиями по шкале социальной адаптации Шихана была выявлена схожая динамика по всем трем субшкалам: "работа и учеба", "общение", "семейное функционирование" (рис. 6–8). Причем у пациентов с полной ремиссией еще до назначения терапии регистрировали более низкий уровень значений фоновых показателей дезадаптации, что свидетельствовало об отсутствии выраженного влияния депрессивной симптоматики на социальную адаптацию. Редукция показателей социальной дезадаптации при бессимптомной ремиссии достигала статистически достоверных различий, начиная уже с 1-й недели терапии (p<0,05). В дальнейшем наблюдали некоторые различия в скорости восстановления функционирования. Так, в первую очередь у больных наблюдали существенное улучшение и в дальнейшем практически полное восстановление работоспособности. Данный показатель существенно редуцировался к концу 2-й недели терапии, а полностью восстанавливался к концу 4-й недели лечения. В группе с неполной ремиссией работоспособность начинала улучшать только к концу 3-й недели, а существенное улучшение наблюдалось к концу 5-й недели терапии. Однако полного ее восстановления к концу курсового лечения не происходило.

Рис. 6. Динамика показателя субшкалы "работа и учеба" шкалы социальной адаптации Шихана у пациентов с полной и неполной ремиссией.

Рис. 7. Динамика показатели субшкалы "общение" шкалы социальной адаптации Шихана у пациентов с полной и неполной ремиссией.

Рис. 8. Динамика показателя семейного функционирования по неполной ремиссией.

Показатели субшкалы "общение", так же как и работоспособность, при полной ремиссии достигали существенного улучшения в конце 3-й недели, однако в дальнейшем их положительная динамика практически отсутствовала и их полного восстановления не наблюдали.

При неполной ремиссии редукция показателя "общение" достигала статистически достоверных различий по сравнению с фоном к концу 3-й недели. Скорость нормализации этого показателя была низкой, в связи с чем к 6-й неделе данный фактор уменьшался лишь на 50%. Статистически значимые различия между группами появлялись к концу 3-й недели терапии; p<0,05 (рис. 6).

Аналогичную тенденцию наблюдали и в показателях семейных взаимоотношений и домашних обязанностей. Темпы улучшения семейного функционирования у пациентов с полной ремиссией превышали быстроту улучшения у больных с неполной ремиссией, достигая статистически значимых отличий с 4-й недели терапии; p<0,05 (рис. 7). К 5-й неделе терапии у пациентов с полной ремиссией наблюдали полное восстановление функционирования в семейных взаимоотношениях.

Таким образом, результаты анализа клинических и социально-демографических факторов при курсовом лечении Велафаксом продемонстрировали высокую эффективность данного препарата как в отношении рекуррентных депрессий, так и в отношении депрессивного эпизода. Для достижения ремиссии определенное значение имела выраженность фоновых показателей шкалы HDRS-17. Показатели длительности заболевания в сочетании с количеством перенесенных эпизодов депрессии участвовали в формировании депрессивного цикла. Причем при более коротком депрессивном цикле вероятность достижения больными состояния ремиссии была больше, чем при удлиненном депрессивном цикле. Велафакс был эффективен при различных типах депрессий: истерических, тревожных, астенических и апатических. Выраженность показателей подшкал HDRS-17 и особенности их динамики в процессе терапии определили большие темпы редукции подшкалы ретардации по сравнению с под-шкалой тревога/соматизация. При терапии Велафаксом достигается высокое качество ремиссии. Причем оно характеризуется не только клиническими параметрами, такими как незначительное количество остаточных симптомов, но и полным восстановлением социальной адаптации.