Карбамазепин: перспективы «золотого стандарта»

Т.С. Илларионова
Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва

Эпилепсия является тяжелым распространенным заболеванием, лечение которого является симптоматическим: противосудорожные препараты способны прекратить припадки или уменьшить их частоту но средства профилактики и излечения эпилепсии нет. Раскрытие генетических, клеточных и молекулярных механизмов повышенной нейронной возбудимости позволяет расширить номенклатуру противосудорожных средств. Большинство препаратов, открытых до 1965 г., химически родственны фенобарбиталу - первому синтезированному органическому веществу с противосудорожным эффектом (Hauptmann, 1912). К ним относятся гидантоины, оксазолидиндионы и сукцинимиды. Позже появились многочисленные противосудорожные средства разнообразной химической природы: бензодиазепины, иминостилбены (карбамазепин), карбоновые кислоты с разветвленной цепью (вальпроевая кислота), фенилтриазины (ламотриджин), циклические аналоги ГАМК (габапентин), сулфаматзамещенные моносахариды (топирамат) и т. д. К сожалению, существующие средства не удовлетворяют требованиям идеального противосудорожного препарата, который бы помогал всем больным и не вызывал осложнений. Спектр их побочных эффектов очень широк по характеру и тяжести - от легких неврологических расстройств до смертельной апластической анемии и печеночной недостаточности. Задача врача - подобрать для конкретного больного препарат (или их сочетание), в наибольшей степени предупреждающий припадки и дающий наименьшие побочные эффекты. Таким препаратом был и остается карбамазепин, наиболее известный в нашей стране под названием Финлепсин, предложенная в 90-х г. пролонгированная форма для лечения эпилепсии Финлепсин ретард (Finlepsin retard) позволяет снизить выраженность и частоте желательных побочных реакций, что дает возможность продолжать эффективную терапию тех 5-20% пациентов, которым приходится отменять препарат из-за осложнений [8].

Карбамазепин по строению близок к трициклическим антидепрессантам. Это производное иминостилбена с карбамильной группой в 5-м положении  был впервые  синтезирован  Schindler и Geigy в 1953 г. Исследования, проведенные в 1950-60-х г. показали его высокую эффективность как антиконвульсанта. В начале 1960-х гг. Блом предложил применять карбамазепин при невралгии тройничного нерва. Сегодня карбамазепин признан препаратом первого выбора при лечении тонико-клонических и парциальных припадков, при детской эпилепсии с затылочными пароксизмами. Кроме того, препарат эффективно используется у лиц с поведенческими и психическими расстройствами, в т. ч. у лиц, не страдающих эпилепсией.

Известно, что рецидивы припадков соответствуют провалам концентрации, возникающим к концу интервала между приемами лекарства при недостаточной его дозе. Во избежание этих провалов врач вынужден назначать более высокую разовую дозу, которая в непосредственной близости к ее приему дает соответственно пик концентрации, с которым и связаны неприятные дозозависимые побочные эффекты в виде сонливости, головной боли, диплопии, тремора и др. Этих эффектов можно избежать при переходе на форм-Финлепсин ретард. Поступая в кровь более медленно, эта форма препарата позволяет избежать пиков концентрации, а следовательно, и побочных эффектов. Удерживая без провалов терапевтическую концентрацию до следующего приема, форма ретард приводит к подавлению припадков; 12-часовое мониторирование показывает удержание уровня карбамазепина при лечении Финлепсином ретард в интервале 9-12 мг/л. Эта же особенность пролонгированной формы препарата позволяет принимать его в два приема: утренний и вечерний, что значительно улучшает самочувствие пациента, уменьшая его зависимость от приема препарата в период дневной активности. Особенно удобна для двухразового приема форма Финлепсин ретард, содержащая 400 мг карбамазепина в таблетке. С длительным удержанием терапевтической концентрации, очевидно, связана и высокая эффективность Финлепсина ретард в подавлении ночных припадков, возникновение которых в большой степени обусловлено длительностью интервала между приемами. Лечение карбамазепином (как и всяким противоэпилептическим препаратом) рекомендуется начинать постепенно, у взрослых со 100 мг на ночь с повышением дозы по 200 мг в одну-две недели до эффективной дозы. Для лучшей переносимости больших доз иногда на начальном этапе рекомендуется разделение на 3-4 приема. И естественно, при необходимости больших доз следует в особенности использовать пролонгированные формы препарата.

В ряде случаев отказ от препарата мотивируется неприемлемыми побочными эффектами, что, в первую очередь, обусловлено началом приема сразу с больших доз и вызывает основные симптомы со стороны центральной нервной системы и периферические аллергические эффекты. Кроме того, предупреждение пациента о том, что в начальном периоде могут наблюдаться небольшие побочные эффекты в виде сонливости, головокружения, атаксии и диплопии, которые в дальнейшем должны пройти, во всех случаях позволяет избежать отказ от терапии по поводу непереносимости. Осложнения, возникающие в начале лечения, со временем ослабевают, а периферические эффекты, такие как зуд в области голеней и тыла стоп в первые две недели, полностью прекращаются с переходом на форму ретард.

Преимущество применения ретардных форм карбамазепина по снижению нежелательных реакций иллюстрируют и данные многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого параллельного исследования (R.H. Weisler, et al.; 2005). Показано, что при монотерапии карбамазепином в капсулах пролонгированного действия (ERC-CBZ) у 239 пациентов с маниакально-депрессивным синдромом, в начальной дозе 200 мг 2 раза в день, а затем при необходимости повышенная до 1600 мг в день, улучшение наблюдалось на 7-й день терапии. Эффективность терапии оценивали по шкалам Young Mania Rating Scale (YMRS), Clinical Global Impressions scale (CGI) и Hamilton Rating Scale for Depression. Исследование проводили с 23 июля 2002 г. по 1 апреля 2003 г. Среди нежелательных побочных реакций были отмечены головокружение(39,3%), сонливость (30,3%), и тошнота (23,8%). У пациентов, получавших ERC-CBZ, наблюдалось повышение содержания общего холестерина, причем увеличивалось содержание и холестерина липопротеидов низкой плотности, и липопротеидов высокой плотности.

По данным О.В. Воробьевой (2001), обобщающим трехлетний клинический опыт применения ретардных форм Финлепсина у 34 больных парциальной эпилепсией, ранее использовавших стандартные формы этого препарата, полный контроль приступов был достигнут в половине случаев. В этом исследовании с целью оптимизации терапии было предпринято следующее:

1. переход на монотерапию карбамазепином;
2. при необходимости увеличение суточной дозы;
3. переход на ретардные формы препарата.

При увеличении дозы более 1400 мг у 6 пациентов возникли побочные эффекты, которые регрессировали у 5 пациентов при переходе на прием Финлепсина ретард. В результате оптимизации терапии у 18 (53%) пациентов был достигнут полный контроль припадков, у 11 (32%) на 50% и более снизилась их частота. Снижение частоты припадков при переходе на ретардную форму карбамазепина в большей степени касалось ночных (на 63%), чем дневных (на 34%) эпилептических приступов.

Сравнительный анализ терапевтической эффективности Финлепсина и его ретардной формы выявил определенные фармакологические преимущества Финлепсина ретард (табл.1, С.А. Громов, 2000).

Как видно из табл. 1, высокая эффективность препарата проявилась при лечении всех видов приступов, но особенно убедительно - при парциальных припадках, сложных абсансах и изолированных аурах. В отличие от Финлепсина его пролонгированная форма обеспечивала при повышении суточной дозы линейное увеличение концентрации препарата в крови. Сопоставление результатов лечения Финлепсином и его ретардной формой свидетельствует о существенных терапевтических преимуществах последней. Не зарегистрированы и побочные эффекты. Эффективность Финлепсина ретард была изучена также при лечении больных с разными формами эпилепсии.    

Таблица 1. Эффективность лечения Финлепсином ретард больных с разными видами эпилептических припадков (n = 60) Громов С.А., 2000

Приступы	Всего приступов	Суточная доза, мг	Политерапия	Монотерапия	Терапевтический эффект
					+++	++	+
Парциальные простые и сложные	42	400-600	20	22	34 (83,3)	8 (16,7)	-
Генерализованные тонико-клонические	28	600-1200	14	14	22 (78,6)	6 (21,4)	-
Абсансы сложные	30	600-1200	18	12	26 (90,0)	4 (10,0)	-
Абсансы простые	6	600-1200	4	2	2 (33,3)	4 (66,7)	-
Изолированные ауры	14	200-400	8	6	14 (100,0)	-	-

Примечание. Поскольку у некоторых пациентов приступы были полиморфными, их общее число превышает число больных.  

Из табл. 2 следует, что лучшие результаты при использовании меньших доз получены у больных симптоматической, обычно височной, эпилепсией. Следует заметить, что применение у 43,4% больных политерапии обеспечивало сохранение высокой эффективности лечения при значительном снижении его стоимости.        

Таблица 2. Эффективность Финлепсина ретард при лечении больных с разными формами эпилепсии

Форма эпилепсии	Число больных	Политерапия	Монотерапия	Суточная доза, мг	Терапевтический эффект
					+++	++	+
Симптоматическая	40	12 (20,0%)	28 (46,6%)	200-1200	34 (80,5)	6 (19,5)	-
Kриптогенная	18	12 2 (3,4%)	6 (10,0%)	600-1200	14 (77,7)	4 (22,3)	-
Идиопатическая	2	2 (3,4%)	-	600-1600	-	2 (100,0)	-
Всего	60	26 (43,4%)		34 (56,6%)	48 (80,0)	12 (20,0)

Определение уровня Финлепсина ретард в сыворотке крови показало, что при суточной дозе 200 мг его концентрация в крови была ниже терапевтической, а при дозах 400-800 мг находилась в границах «терапевтического коридора» - 4,7 мг/л.  

Заключение

Таким образом, карбамазепин (Финлепсин) относится к препаратам первого выбора при наиболее часто встречающихся типах парциальных и генерализованных припадков и подавляющего большинства эпилепсии у молодых и взрослых пациентов, особенно наиболее трудно курабельных симптоматических и криптогенных. В подавляющем большинстве случаев (70-85%) он эффективен в монотерапии, что соответствует «золотому стандарту» лечения эпилепсии, а при необходимости хорошо комбинируется с другим препаратом первого выбора - вальпроатом, показывая хорошие фармакодинамические свойства. Помимо подавления эпилептических припадков, карбамазепин (Финлепсин) характеризует положительный эффект в отношении психических эмоциональных и познавательных функций. Эти эффекты обусловлены тем, что карбамазепин подавляет межприступную эпилептическую активность нейронов мозга, которая является главным фактором психических и поведенческих расстройств при эпилепсии. Пролонгированная форма карбамазепина - Финлепсин ретард снижает число возможных осложнений терапии и вероятность непереносимости. Корреляция определенных ЭЭГ параметров с эффектами карбамазепина обеспечивает возможность эффективного контроля хода лечения этим препаратом. Важнейшей позитивной характеристикой пролонгированной формы Финлепсина является значительно меньшая вероятность и тяжесть развития неблагоприятных побочных эффектов, что обеспечивает максимальную приемлемость препарата для пациента и практически сводит к минимуму отказы от терапии.  

Рекомендуемая литература

1. ВвйнА.М., Воробьева О.В. Оптимизация тактики терапии симптоматических парциальных эпилепсии с использованием ретардной формы карбамазепина. // ЕРГ2000 Восточноевропейская конференция "Эпилепсия и клиническая нейрофизиология" Крым Гурзуф. 2000. С.193-194.
2. Громов С.А., Хоршев С.К., Михайлов В.А.Оптимизация терапии эпилепсии финлепсином // Журнал неврологии и психиатрии 2000 № 9. С. 32-35.
3. Эенков Л.Р. Алгоритмы выбора препаратов в лечении фокальной эпилепсии // РМЖ, 2004. № 5.
4. Михеев СМ. Финлепсин: мифы и реальность// РМЖ. 2001. Т. 9. № 7-8.
5. Akiskal H.S., Fuller M.A., Hirschfeld R.M., et al. Reassessing carbamazepine in the treatment of bipolar disorder: clinical implications of new data // CNS Spectr. 2005; 10(6):suppl 1-11; discuss 12-3; quiz 14-5.
6. Hauptmann A. Luminal bei Epilepsie Munch//Med. Wochenschr, 1912 59:1907-1909.
7. Heller A.J., Chesterman P., Elwes R.D.C. etal. Phenobarbitone, pheni-toin, carbamazepine, or sodium valproate for newly diagnosed adult epilepsy: a randomized comparative monotherapy trial. J. Neurology Neurosurg., Psychia-tr., 1995, V.58, P.44-50.
8. Ichiyama Т., MatsufujiH., SuenagaN., etal. [Low-dose therapy with carbamazepine for convulsions associated with mild gastroenteritis] // No To Hat-tatsu. 2005; 37(6):493-7.
9. Nieto-Barrera M., Brozmanova M., Capovilla G., et al. A comparison of monotherapy with lamotrigine or carbamazepine in patients with newly diagnosed partial epilepsy// Epilepsy Res. 2001; 46(2):145-55.
10. Vorob'eva O.V. Optimizing the therapy of symptomatic partial epilepsy with sustained release carbamazepine // Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova 2001; 101(3):24-8.