Опубликовано в журнале:
The NEw engalnd journal of medicine »» 1992; 327: 765-771 Сравнение эффективности вальпроата и карбамазепина при лечении сложных парциальных и вторично генерализованных судорожных припадков
Richard H. Mattson M.D., Jovce A. Cramer, B.S., Joseph F. Collins, Sc.D., AND THE DEPARTMENT OF VETERANS AFFAIRS EPILEPSY COOPERATIVE
Резюме
Методы. Мы проводили многоцентровое двойное-слепое исследование 480 больных с парциальными (206 больных) и с вторично генерализованными эпи-лептическими припадками (274 пациента). Пациенты были рандомизированы к приему карбамазепина или вальпроата и принимали эти препараты в дозах, достаточных для поддержания среднетерапевтической концентрации этих пре-паратов в крови. Пациентов наблюдали в течение 1-5 лет, лечение прекращали досрочно, если судороги не удавалось купировать, или из-за выраженного побочного действия препаратов.
Результаты. Эффективность карбамазепина и вальпроата (136 и 138 паци-ентов соответственно) при лечении генерализованных эпилептических при-падков была примерно одинакова. При лечении сложных парциальных судорог карбамазепин (100 пациентов) был более эффективен по сравнению с валь-проатом (106 пациентов) по 4-м из 5-и оцениваемых параметров: общему ко-личеству приступов (27 и 7,6 соответственно, р=0,05), числу приступов в месяц (0,9 и 2,2 , р=0,01), продолжительности периода ремиссии (до возобновления припадков) (р<0,02), интенсивности судорожных приступов (р=0,04). Карбамазепин превосходил вальпроат и по композитным тестам, таким, как комбинированная оценка противосудорожной эффективности и побочных действий препарата (р<0.001). Вальпроат чаще, чем карбамазепин, вызывал увеличение массы тела более чем на 5,5 кг (соответственно 20 и 8% пациентов, в группах принимавших вальпроат и карбамазепин, р<0.001), выпадение волос или изменение их структуры (12% и 6%, р=0.02), тремор (45% и 22%, р<0.001). Кожные проявления отмечались чаще при приеме карбамазепина (у 11% и 1%, р<0.001).
Заключение. Вальпроат и карбамазепин одинаково эффективны при лечении генерализованных эпилептических припадков, однако карбамазепин лучше снимает сложные парциальные судорожные припадки и вызывает меньше побочных реакций при длительном применении. (N Engl J Med 1992;327;765-71)
Каждый год диагностируется от 70 до 130 тысяч новых случаев забо-левания симптоматической локально обусловленной эпилепсией.1 Необходимо купировать судорожное состояние, иначе оно может угрожать жизни больного. Побочные эффекты противосудорожной терапии могут усугублять состояние больных.2,3
В настоящее время для лечения та-ких пациентов используется ряд пре-паратов, но примерно у трети па-циентов терапия одним или несколь-кими из этих препаратов недостаточна. Многими клиническими исследованиями показано, что комбинация карбамазепина и фенитоина наиболее эффективна при лечении симптоматической локально обусловленной эпилепсии и не вызывает побочных действий.4-7
Вальпроат, как один из новейших противосудорожных препаратов, был разрешен к применению в 1978 году FDA (The Food and Drug Admi-nistration), «для использования как самостоятельно, так и в комбини-рованной терапии простых и слож-ных абсансов, а также как дополне-ние при лечении пациентов с различными судорожными синдро-мами, включающими абсансы». В последнее десятилетие было доказано, что вальпроат сам по себе эффективен при лечении тонико-клонических судорожных припадков, связанных с абсансом, и идиопатической генерализованной эпилепсии.6-14 Вальпроат - единственное средство, способное снимать все виды судорог, наблюдаемых при идиопатической генерализованной эпилепсии, и рассматривается многими как препарат первого выбора при лечении этого заболевания.5
На экспериментальных моделях су-дорог и эпилепсии показано, что вальпроат обладает широким спек-тром противосудорожного действия, что предполагает его эффек-тивность в отношении всех видов судорог.15 Сравнительные клиничес-кие исследования показали, что при сложных парциальных и вторично генерализованных судорожных при-падках, наблюдавшихся при симптоматической локально обу-словленной эпилепсии, вальпроат по противосудорожной активности близок к карбамазепину и фенитоину.6,7,16-18
Направляя усилия на поиски новых препаратов для купирования слож-ных парциальных и вторично генера-лизованных тонико-клонических су-дорог и оценивая потенциальную возможность использования валь-проата для снятия этих симптомов, мы провели многоцентровое сравни-тельное исследование эффективно-сти и токсичности вальпроата и кар-бамазепина.
Методы
Исследование, начатое в 1985 году в 13 Медицинских центрах для вете-ранов, было построено по такой же схеме, как предыдущие исследо-вания противосудорожных препара-тов, проводимые Отделом по делам ветеранов (Department of Veterans Affairs).4,19,20 Пациенты были в деталях проинформированы об экс-перименте и о том, что вальпроат не был разрешен к применению FDA (The Food and Drug Administration) для лечения парциальных или вто-рично генерализованных тонико-кло-нических судорог. В исследовании участвовали взрослые пациенты, страдающие сложными парциальны-ми и/или вторично генерализо-ванными тонико-клоническими судорожными припадками, которым ранее не проводили противосудо-рожную терапию или она была не эффективна.
Участники эксперимента были разделены случайным образом на две группы: первая - пациенты, принимавшие карбамазепин, вторая - принимавшие вальпроат. В каждой из этих групп были две подгруппы: 1) больные с преимущественно слож-ными парциальными судорожными припадками и 2) пациенты с прео-бладанием вторично генерализован-ных тонико-клонических судорог. Различные схемы рандомизации бы-ли использованы для каждой из этих подгрупп.
Обследование проводили в 1-ю и 2-ю недели, далее через 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12 месяцев в течение первого года, во второй год раз в квартал, а затем примерно раз в полгода или чаще по договоренности с врачом. Пациенты принимали назначенный препарат в течение всего исследования, кроме тех случаев, когда он был неэффективен или оказывал выраженное побочное действие. Таким образом, лечение проводилось по крайней мере год (максимально 5 лет).
Критерии включения
Экспериментальную группу составляли мужчины и женщины в возрасте от 18 до 70 лет с диагнозом симптоматическая локально обусловленная эпилепсия со сложными парциальными судорогами или вторично генерализованными тонико-клоническими судорогами (grand mal) в соответствии с международной классификацией эпилепсий, эпилептических синдромов и судорог (International Classification of Epileptic Seizures and the International Classification of Epilepsies and Epileptic Syndromes).22 В исследование не включали пациентов, у которых применение изучаемых препаратов было неэффективно или наблюдалась гиперчувствительность к этим препаратам, лиц, злоупотреблявших алкоголем или наркотиками, нарушавших режим приема препарата, имеющих серьезные психические заболевания, прогрессирующие неврологические заболевания или тяжелые сопутствующие заболевания; все пациенты имели нормальный уровень умственного развития (IQ>85 по шкале Векслера (Wechsler Adult Intelligence Scale), пациенты с алкогольными судорогами исключались.
Медикаментозное лечение
Протокол исследования был похож на стандартное клиническое лече-ние, за исключением того, что был использован двойной слепой метод. Пациенты были рандомизированы к приему карбамазепина (Тегретол, таблетки по 200 мг) или вальпроата (Divalporex sodium (Depokote), таб-летки по 250 или 500 мг). Препараты и плацебо предоставлены Siba-Geigy Pharmaceuticals и Abbot Laboratories (Фармацевтическое отделение). Дозы подбирали индивидуально, добиваясь необходимой концентрации в сыворотке крови (7-8 мкг/мл для карбамазепина и 80-100 мкг/мл).
Если препарат в начальной дозировке не купировал судороги, ее увеличивали. Если при первых приемах препарата возникали дозозависимые побочные эффекты, препараты отменяли или временно снижали дозу. При повышении при этом частоты или тяжести судорожных приступов лечение считали неэффективным. Таким образом, неэффективность противосудорожной терапии можно определить как сочетание выраженного побочного действия препарата и его неспособность снять судорожный припадок. Это определение может быть принято в клинической практике. За соблюдением режима приема препарата следили, измеряя его концентрацию в сыворотке крови, а также опрашивая пациентов и отмечая их приверженность к соблюдению режима лечения.
Результаты и их оценка
В исследовании определяли частоту и тяжесть судорожных припадков, а также общую токсичность и нейротоксичность препаратов, для этого адаптировали критерии, использованные в предыдущих работах (см. первоисточники).20 При каждом обследовании проводили коли-чественную оценку общей адекват-ности лечения по рейтинговой шка-ле, учитывающей все критерии.
Во всех обследованиях определяли и заносили в таблицу общее количество каждого типа судорог (генерализованных тонико-клонических, сложных и простых парциальных). Кроме того, судорожные приступы оценивались по рейтинговой шкале, учитывающей их частоту, тяжесть и другие параметры. За физическим состоянием пациентов следили, оценивая функцию желудочно-кишечного тракта, кроветворной системы, почек, печени, состояния кожных покровов, отмечали нарушения половой функции, увели-чение массы тела и выпадение во-лос. Эти изменения оценивались по шкале токсичности, отражающей их клиническое значение.20
С начала лечения при каждом обследовании отмечали появление таких неврологических симптомов как нарушение зрения, речи, двигательных функций (включая тремор), сонливость, головную боль, головокружение, а также расстройства в эмоциональной и когнитивных сферах. Все эти нарушения также оценивались по их тяжести.20
Объединенная рейтинговая шкала судорожных состояний (представля-ющая все виды судорог) в совокуп-ности со шкалой общей токсичности и нейротоксичности препаратов составляли композитную шкалу. Оценка по этой шкале в диапазоне от 0 до 20 баллов говорит о хоро-шем терапевтическом эффекте, 21-35 баллов - удовлетворительном (несколько ниже оптимального), диапазон 36-49 баллов указывает на недостаточную эффективность терапии, оценка выше 50 баллов говорит о полной несостоятельности лечения и необходимости другой терапии. Отличие в 10 баллов по этой шкале считалось клинически значимым.
Статистический анализ
Первичными данными для последующего анализа служили оценки по параметрам эффективности препарата при купировании судорог, побочному действию и продолжи-тельности эффективного лечения, которая определялась как период, при котором препарат успешно снимал судороги без заметного побочного действия, а также оценки композитной шкалы (объединяющей общую эффективность и побочное действие изучаемых препаратов в течение 12 месяцев). Эффективность определяли по пяти параметрам: общему количеству судорожных приступов (за 12 или 24 месяца), частоте судорожных приступов, проценту пациентов, у которых судороги купировались полностью, продолжительности периода ремиссии (до возобновления припадков) и рейтинговой шкале судорог (к 12-му и 24-му месяцу). Анализировали полученные результаты дважды: сначала учитывая данные, полученные в первый месяц лечения, когда подбирали необходимую дозу препарата, и второй раз, исключая эти данные.
Для анализа данных, прежде всего, требовалась достаточно большая выборка, тем более, что оценка проводилась отдельно для пациентов с вторично генерализованными тонико-клоническими и сложными парциальными судорогами. Более того, размер выборки определял мощность критерия и уровень значимости различий, которые должны были быть, по крайней мере, 0,80 и 0,05, соответственно, с учетом ожидаемого отсева пациентов (30% для группы с тонико-клоническими судорогами и менее 20% для группы со сложными парциальными судорогами). Использовались только двусторонние статистические критерии. В группе с преимущественно вторично генерализованными тонико-клоническими судорогами было 274 пациента, что позволяло говорить о достоверных различиях в эффективности лечения между вальпроатом и карбамазепином уже при разнице в 16%, в побочном действии между теми же группами уже при 20%-ой разнице и в комплексной оценке - при разнице 10 баллов и выше. В группе со сложными парциальными судорогами было 206 пациентов и о достоверных различиях между группой принимавших вальпроат или карбамазепин свидетельствовали следующие цифры: в эффективности лечения - разница не менее чем на 20%, в побочных эффектах - разница более чем на 25% и разница в 10 баллов и выше по композитной шкале при комплексной оценке.
Несостоятельность лечения и период судорожной ремиссии определяли при помощи статистического метода актуарной таблицы (actuarial life-table method)23, разновидности «анализа выживания». Этот метод был предпочтительнее анализа Каплан-Мейера, поскольку прекращение лечения или судорожный приступ регистрировались только при запланированном обследовании, а не тогда, когда это происходило на самом деле. Для проверки значимости различий в анализе актуарной таблицы использовали обобщенный статистический анализ Вилкоксона24. Ранговый тест Вилкоксона с коррекцией на непрерывность применяли для анализа оценок по композитной, судорожной и токсической шкалам, а так же частоты судорожных припадков, общего количества судорог, при этом принимали во внимание ненормальное распределение для значений этих параметров и избавлялись от артефактов. Анализ частоты случаев эффективного лечения и частоты появления побочных действий проводили с помощью теста ч2. Все статистические тесты были выполнены как для каждой из судорожных групп (пациенты с вторично генерализованными тонико-клоническими судорогами и со сложными парциальными судорогами) отдельно, так и для обеих групп вместе.
Первый этап анализа частоты неудач противосудорожной терапии включал данные по пациентам, прервавшим лечение по причинам, не связанным с проводимой терапией. Отмечали время прекращения лечения и сверяли его со временем исключения больного из эксперимента. Второй этап анализа включал данные по пациентам из первого этапа и тех, кто выбыл из исследования по причинам, связанным с проводимым лечением. С помощью этого анализа надеялись найти зависимость частоты случаев несостоятельности противосудо-рожной терапии от препарата, но этого не было обнаружено.
Результаты исследования
Описание экспериментальных групп
Всего в эксперименте участвовало 480 больных с различными видами судорог, подписавших согласие на исследование и рандомизиро-ванных к приему одного из исследуемых препаратов. В группе с преимущественно вторично генерализованными тонико-клоническими судорогами было 136 больных, принимавших карбамазепин, и 138 принимавших вальпроат, а в группе со сложными парциальными судорогами 100 больных, принимавших карбамазепин, и 106 принимавших вальпроат. Отбор пациентов для исследования начался в феврале 1985 года, к концу года в исследование было включено 100 больных с тонико-клоническими судорогами и 65 пациентов со сложными парциальными судорогами, к концу следующего года 159 и 95 пациентов, соответственно; к концу третьего го-да 204 и 130 пациентов; к концу четвертого года - 247 и 175 паци-ентов; и на момент завершения эксперимента (февраль 1990) было 274 и 206 пациентов. Последние пациенты были включены в исследование за год до его окончания (т.е. они прошли 12-месячную программу обследования). Больные, участвующие в исследовании до его завершения, лечились в среднем около 40 месяцев, некоторых из них наблюдали более 5 лет. Среди пациентов было 130 человек, не прошедших 12-месячной программы обследования. Причины, по которым они перестали наблюдаться, не связаны с проводимым исследованием. По количеству выбывших не наблюдалось достоверных различий как между группами принимавших различные препараты, так и между группами с различными видами судорог (47 больных, получавших карбамазепин, и 45 – вальпроат в группе с тонико-клоническими судорогами; 21 больной, принимавший карбамазепин, и 17 – вальпроат в группе со сложными парциальными судорогами). Количество пациентов, выбывших из эксперимента по причинам не связанным с проводимым исследованием, было предсказано, исходя из предыдущего опыта.4 Данные обследования этих пациентов учитывали при дальнейшем анализе. Среди причин, по которым эти больные прервали свое участие в исследовании, были: переезд (4% пациентов), проблемы со здо-ровьем, не относящиеся к судо-рожным приступам (6%), несоблю-дение режима приема препарата (5%), отказ от лечения (5%) и неявка на очередное и последующие обследования (10%) (ни одна из этих причин не была связана с эпилепсией или проводимой противосудорожной терапией), еще 3% больных – умерли. Средний возраст пациентов во всех группах был около 47 лет, коэффициент интеллекта (IQ) по шкале Векслера (Wechsler Adult Intelligence Scale) - – 99, уровень образования – 11,2 (среднее количество лет обучения), средний возраст первого случая судорожного приступа – 39 лет. По этиологии судороги распределялись следующим образом: посттравматические (31%), постинсультные (14%), вызванные другими причинами (21%), также были случаи неизвестной этиологии (33%). Основную массу пациентов составляли мужчины (93%), 90% из них - ветераны.
Концентрацию препаратов в сыво-ротке крови поддерживали на не-обходимом среднетерапевтическом уровне, что обеспечивалось соблю-дением режима приема лекарств. На протяжении 12 месяцев концентрация противосудорожных препаратов в сыворотке была в следующих пределах - 7,8±7,1 мг/мл для карбамазепина и 89,6±35,2 мг/мл для вальпроата. Средние дневные дозы на протяжении 12 месяцев составляли 722±230 мг для карбамазепина и 2099±824 для вальпроата.
Пятьдесят процентов пациентов ни-когда до этого не принимали про-тивосудорожных средств, 24% боль-ных лечились с помощью подобных препаратов, но прервали лечение, а оставшиеся 26% принимали проти-восудорожные препараты (в дозах, недостаточных для поддержания необходимой концентрации в крови), но прекратили лечение перед включением в исследование.
Оценка эффективности лечения
Все пациенты периодически прохо-дили обследования, по крайней мере, в течение одного года. Интервалы и набор оцениваемых параметров, определялись протоколом исследования (Таблица 1). Эффективность лечения оценивалась по пяти параметрам.
Таблица 1
Результаты оценки эффективности карбамазепина и вальпроата через 12 месяцев лечения.
Группы по типу судорог
Карбамазепин,
среднее (SD)Вальпроат,
среднее (SD)Достоверность (р)
Группа с генерализованными тонико-клоническими судорогами (n=274)*
Общее количество судорожных приступов за 12 месяцев
Частота судорожных приступов в месяц
Процент пациентов в ремиссии
Оценка по рейтинговой шкале
0,6±1,3 (73)
0,2±1,0 (133)
35±59 (75)
4,01±1,2 (71)
2,1±7,3 (78)
0,2±0,6 (134)
31±46 (80)
4,2±10,9 (75)
0,09
0,06
0,65
0,79Группа со сложными парциальными судорогами (n=206)#
Общее количество судорожных приступов за 12 месяцев
Частота судорожных приступов в месяц
Процент пациентов в ремиссии
Оценка по рейтинговой шкале
2,7±4,0 (60)
0,9±3,0 (96)
34±45 (62)
2,0±4,4 (57)
7,6±16,1 (65)
2,2±8,2 (105)
29±40 (65)
6,2±12,3 (61)
0,05
0,01
0,57
0,04Суммарная оценка по двум судорожным группам
Процент пациентов в ремиссии
Оценка по рейтинговой шкале
34 (137)
3,1±8,9 (128)
30 (175)
5,1±11,5
0,48
0,11* - учитывались судороги только преимущественного типа, т.е. тонико-клонические
$ - не учитывались судороги за первый месяц
& - чем выше оценка, тем меньше эффективность противосудорожной терапии
# - учитывались судороги только преимущественного типа , т.е. сложные парциальные
SD – стандартное отклонение (Standard deviation)Количество судорожных припадков
Общее количество судорожных приступов было значительно ниже у больных, принимавших карбамазе-пин, в группе со сложными парциальными судорогами, но не у пациентов, получавших такое же лечение, в группе с тонико-кло-ническими судорогами (Таблица 1).
Частота судорожных припадков
В отличие от анализа данных по общему числу судорожных присту-пов (см. выше), куда были включены данные только по тем пациентам, которые обследовались не менее одного года, при анализе частоты судорожных припадков учитывались все больные вне зависимости от того, как долго они участвовали в исследовании. В группе пациентов со сложными парциальными судорогами, частота судорожных приступов была значительно ниже у больных, принимавших карбамазепин по сравнению с принимавшими вальпроат (р<0,01).
Купирование судорожных припадков
Анализ процентного соотношения больных, судорожные приступы ко-торых были полностью купированы, не выявил достоверных различий между пациентами, принимавшими карбамазепин или вальпроат, вне зависимости от того, какой тип судорог у них преобладал. Эти данные получены после 12 или 24 месяцев наблюдений.
Комплексная оценка судорожных состояний
Объединенную рейтинговую шкалу использовали для комплексной оценки генерализованных тонико-клонических, сложных парциальных и простых парциальных судорог. Этот суммарный параметр был достоверно ниже (что говорит об улучшении) у пациентов, принимавших карбамазепин, в группе со сложными парциальными, но не с тонико-клоническими судорогами.
Продолжительность ремиссии
Определяли два параметра: 1) процент пациентов в ремиссии и 2) период до возобновления судорож-ных припадков ( продолжительность ремиссии). Эти параметры были проанализированы при помощи одного из вариантов «анализа выживания» (life-table method). У пациентов, принимавших вальпроат, судорожные припадки возобновлялись быстрее в группе со сложными парциальными судорогами или в обеих судорожных группах, подобный результат сохранялся и после 12-ти месяцев лечения (Рис. 1).
Рисунок 1
Динамика изменения количества пациентов в ремиссии (период до первого судорожного приступа)
Побочное действие препаратов
Потенциально опасные побочные эффекты
Нами были отмечены случаи потен-циально опасных побочных эффек-тов, которые исчезали после отмены препаратов. Гиперчувстви-тельность (кожные реакции) чаще наблюдалась при лечении карбамазепином (10.9%), но не вальпроатом (0.8%, р<0.001). Снижение количества лейкоцитов отмечалось как при применении карбамазепина, так и вальпроата, но тяжелая гранулоцитопения не развивалась. Тромбоцитопения (количество тромбоцитов в крови ниже 100 000 на мкл (100•109 на литр) наблюдалась у одного пациента, принимавшего кар-бамазепин, и 8 принимавших валь-проат; у одного больного, получав-шего вальпроат, количество тромбо-цитов снизилось до 8 000/ мкл (8•109 на литр), при этом не было никаких внешних проявлений. У четырех пациентов, принимавших карбамазепин, развилась гипонат-риемия, концентрация натрия в крови упала ниже 120 ммоль/л. У двух пациентов, принимавших валь-проат, в течение 18 и 36 месяцев, развился реактивный панкреатит, сопровождающийся болями, тошно-той и рвотой, что потребовало гос-питализации. У одного пациента, после 4-х дней приема низких доз карбамазепина, развилась блокада сердца III степени. Гепатотоксич-ность препарата оценивали по изменению активности аспартат-амино-трансферазы в сыворотке крови. Уровень этого фермента в крови больных до начала лечения был ниже 50U на литр, что считается нормой. В течение первого года лечения этот показатель превысил нормальный уровень у 31 пациента (15%), принимавшего карбамазепин, и 47 пациентов (22%), принимавших вальпроат. У трех пациентов, принимавших карбамазепин, и двух принимавших вальпроат, активность аспартатаминотрансферазы достигла уровня 100-300 U на литр, после чего лечение пришлось прервать.
Таблица 2
Системные побочные эффекты.
Побочные эффекты
% пациентов*, принимавших:
Досто-верность
% пациентов при обследовании через 12 месяцев#, принимавших:
Досто-верность
карбамазепин
вальпроат
карбамазепин
вальпроат
Желудочно-кишечные расстройства
29
33
0,36
6
2
0,11
Кожные реакции
11
1
<0,001
1
0
0,31
Гепатотоксичность
4
3
0,56
0
0
1,0
Увеличение массы тела
Сильной степени32
843
200,02
<0,0019
320
130,01
0,01Выпадение волос или изменение их структуры
6
12
0,02
1
4
0,06
Сексуальные проблемы (импотенция)
7
10
0,30
2
1
0,29
Общее количество больных
231
240
130
136
* - процент пациентов с проявлениями побочных эффектов за все время исследования
# - процент пациентов с проявлениями побочных эффектов через 12 месяцев после начала лечения
$ - больше 5,5 кгДругие системные побочные эффекты
Наблюдали еще ряд менее опасных побочных эффектов (Таблица 2). Среди них, увеличение массы тела, которое обнаруживали уже при первом обследовании. Этот побочное действие наблюдалось при лечении как карбамазепином, так и вальпроатом, но чаще и более выражено (больше 5,5 кг) у тех, кто принимал вальпроат (р<0,001). Выпадение волос и изменение их структуры также было более характерно для лечения вальпроатом (12% по сравнению с 6% при лечении карбамазепином, р=0.02). Желудочно-кишечные расстройства были общей проблемой, особенно на начальных этапах лечения, но встречались не часто, как и нарушения сексуальной сферы (снижение потенции и либидо).
Неврологические проблемы
Схожие неврологические проблемы возникали как при лечении карба-мазепином, так и вальпроатом, за исключением тремора, который зна-чительно чаще наблюдался у па-циентов, принимавших вальпроат (р<0.001) (Таблица 3). При обс-ледовании спустя год после начала лечения преходящий тремор наб-людался только у 5% больных, принимавших карбамазепин, и у 32% принимавших вальпроат. Тремор средней тяжести (легко рас-познается самим пациентом или врачом) отмечался у 6% больных, принимавших вальпроат, еще у 3% пациентов отмечался тяжелый тре-мор, но всех этих осложнений не наблюдалось в группе принимавших карбамазепин.
Таблица 3
Неврологические проблемы при лечении вальпроатом или карбамазепином.
Неврологические симптомы
% пациентов*, принимавших:
Досто-верность
% пациентов при обследовании через 12 месяцев#, принимавших:
Досто-верность
карбамазепин
вальпроат
карбамазепин
вальпроат
Диплопия
10
6
0,10
0
0
1,0
Нистагм
30
26
0,33
6
9
0,42
Головокружение
29
23
0,09
2
5
0,23
Абазия (координация движений)
25
23
0,65
4
7
0,22
Тремор
22
45
<0,001
5
32
<0,001
Сонливость
42
42
0,98
8
8
0,92
Нарушения в эмоциональной сфере
24
25
0,69
4
2
0,43
Когнитивные нарушения
18
18
0,97
3
4
0,80
Головные боли
20
15
0,20
1
5
0,11
Общее количество больных
231
240
129
136
* - процент пациентов с проявлениями побочных эффектов за все время исследования
# - процент пациентов с проявлениями побочных эффектов через 12 месяцев после начала леченияНесостоятельность лечения
Противосудорожная терапия счита-лась несостоятельной, если тяжесть или частота судорожных припадков не снижались, при увеличении дозы препарата, а побочные эффекты нарастали. Неэффективность валь-проата, в основном, была обуслов-лена невозможностью купировать судорожный приступ, принимая те-рапевтические дозы препарата, а лечение карбамазепином обычно прекращали из-за побочных эффек-тов. Продолжительность участия больных в эксперименте напрямую зависела от противосудорожной эффективности препарата и его переносимости. Анализ выживания не выявил достоверных различий в эффективности лечения тем или другим препаратом, как в группе с клонико-тоническими так и со слож-ными парциальными судорогами. Суммарный анализ по обеим судорожным группам показал те же результаты. Не было различий и в том случае, если анализ проводился с учетом, пациентов, которые выбыли из исследования по причинам, несвязанным с проводимой терапией (Рисунок 2).
Рисунок 2
Процент пациентов, продолжающих лечение
Комплексная оценка эффективности лечения
По результатам 12-месячного обследования суммарная оценка по композитной шкале была значительно выше (что говорит об ухудшении состояния) у больных, принимавших вальпроат. Это отмечалось как без учета типа судорог, так и отдельно в группе со сложными парциальными судорогами. Если же рассматривать больных, принимавших вальпроат, в группе с тонико-клоническими судорогами, то достоверных различий с пациентами, принимавшими карбамазепин, не отмечалось (Таблица 4).
Таблица 4
Результаты комплексной оценки эффективности лечения (композитная шкала*).
Группы по типу судорог
Баллы по композитной шкале при лечении:
Достоверность (р)
Карбамазепином,
среднее (SD)Вальпроатом,
среднее (SD)Группа с генерализованными тонико-клоническими судорогами
12-месячное обследование
24-месячное обследование
9,4±4,0 (71)
6,1±9,6 (50)
13,8±17,9 (75)
10,7±16,1 (52)
0,39
0,37Группа со сложными парциальными судорогами
12-месячное обследование
24-месячное обследование
6,8±10,0 (57)
8,2±11,4 (39)
16,0±15,7 (61)
13,6±16,2 (36)
<0,001
0,14Оценка по двум судорожным группам вместе
12-месячное обследование
24-месячное обследование
8,3±12,4 (128)
7,0±10,4 (89)
14,8±16,9 (133)
11,9±16,1 (88)
0,002
0,11* - композитная шкала объединяет общую эффективность и токсичность изучаемых препаратов. Более низкая оценка, говорит о лучшем результате.
Обсуждение
Целью настоящего клинического исследования было проверить эффективность вальпроата при лечении сложных парциальных и вторично генерализованных тонико-клонических судорог, наблюдаемых при симптоматической локально обусловленной эпилепсии. При лечении генерализованных тонико-клоничес-ких судорожных припадков эффективность карбамазепина и вальпроата была примерно одинакова. При лечении сложных парциальных судорог по четырем из пяти параметров - общему количеству приступов, числу приступов в месяц, продолжительности периода ремиссии (до возобновления припадков), и интенсивности судорожного приступа, карбамазепин был более эффективен, чем вальпроат. Эти результаты были получены уже после года лечения и подтвердились в ходе дальнейших наблюдений (Таблица 1).
Последнее десятилетие валь-проат привлекает внимание исследователей, как возможное средство лечения симптомати-ческой локально обусловленной эпилепсии. Предыдущие иссле-дования не выявили различий в эффективности карбамазепина, фенитоина и вальпроата при лечении этого вида эпилепсии ни у взрослых, ни у детей.6,7,12,14,16,18,25,26 Callaghan с соавторами7,26исследовали эф-фективность вальпроата, карба-мазепина и фенитоина при лечении судорог. В этом эксперименте участвовал 181 пациент, до этого не принимавший ни одно из этих средств. Все три препарата обладали одинаковой противосудорожной активностью, оцениваемой по трехбалльной шкале, отражавшей степень купирования судорог (блокада сложных парциальных судорог с или без вторичной генерализации). В аналогичном исследовании Turnbull с соавторами,6 включавшем 140 больных трех возрастных групп с впервые возникшей эпилепсией, не было обнаружено достоверных различий в противосудорожной эффективности вальпроата и фенитоина по таким показателям, как продолжительность ремиссии и количество пациентов в ремиссии через два года лечения. В отличие от предыдущих исследований, мы продемонстрировали, что при лечении пациентов преимущественно со сложными парциальными судорогами карбамазепин по ряду показателей был более эффективен, чем вальпроат. Безусловно, эти исследования имеют много различий, но, скорее всего, наши результаты объясняются большим размером выборки в эксперименте.
Побочные эффекты наблюдались при применении обоих препаратов. Кожные реакции чаще наблюдалась при лечении карбамазепином. Несколько случаев тромбоцитопении и панкреатита были отмечены при лечении вальпроатом, а также наблюдались случаи блокады сердца и нарушения сердечного ритма у пациентов, принимавших карбамазе-пин.27-30 Лейкоцитопения отмечалась при применении обоих препаратов, но тяжелая гранулоцитопения не развивалась.
Увеличение массы тела отмечалось при лечении как карбамазепином, так и вальпроатом, но чаще и в большей степени (больше 5,5 кг) у тех, кто принимал вальпроат. Dinesen с соавторами31, ретроспективно анализируя изменение массы тела у 63 пациентов, обнаружили, что у 57% больных увеличение массы тела более чем на 4 кг было связано с приемом вальпроата. Выпадение волос и изменение их структуры отмечалось в 2-12% случаев лечения вальпроатом, особенно у пациентов, длительно принимавших высокие дозы пре-парата.32,33
Используемые препараты вызывали минимальные когнитивные и аффективные расстройства. Жалобы на сонливость на начальных этапах лечения отмечались у 42% больных, однако через год эти симптомы сохранялись только у 8% пациентов (Таблица 3). Тремор наблюдался, в основном, у пациентов, принимавших вальпроат, и был заметным и устойчивым у 12% больных при обследовании через год после начала лечения. Об этом преходящем побочном эффекте вальпроата было известно ранее.29,34
Суммарная оценка по композитной шкале отражает частоту и тяжесть судорожных приступов, а также побочные эффекты, связанные с приемом препарата. Этот критерий показывает общую эффективность препарата по ряду параметров и может рассматриваться как глобальная количественная оценка. В группе пациентов с парциальными судорогами среднее значение оценки по композитной шкале при обследовании через 12 месяцев после начала лечения было на 9,2 балла выше (т.е. результаты лечения были хуже) у пациентов, принимавших вальпроат, по сравнению с принимавшими карбамазепин (Таблица 4). Этот результат был клинически значим.
Мы обнаружили, что вальпроат по эффективности сравним с карбамазепином при лечении вторично генерализованных тонико-клонических судорог. Эти результаты говорят в пользу применения вальпроата для купирования этого типа судорог. Однако при лечении сложных парциальных судорог карбамазепин по ряду показателей оказался эффективнее и вызывал меньше устойчивых побочных эффектов по сравнению с вальпроатом. Так как примерно у половины больных, страдающих симптоматической локально обусловленной эпилепсией, в течение некоторого периода наблюдаются как парциальные, так и вторично генерализованные клонико-тонические судороги, мы считаем, что карбамазепин больше подходит для лечения этого эпилептического синдрома. Хотя мы не включили фенитоин в это исследование, нет данных, говорящих о существовании различий в эффективности карбамазепина и фенитоина при купировании парциальных и вторично генерализованных тонико-клонических судорог, и оба средства остаются препаратами выбора при лечении этой патологии.
В течение 12-ти месяцев у больных со сложными парциальными судорогами, принимавших вальпроат (ВПА), судорожный рецидив наблюдался раньше, чем у принимавших карбамазепин (КБЗ) (р<0.03). Объединение данных по больным с разными типами судорог не изменило картину (судороги возобновлялись значительно быстрее у пациентов, принимавших вальпроат (р<0,03)).
Литература
I, Hauser WA, Hesdorffer DC. Epilepsy: frequency, causes and conse quences. New York: Demos Publications, 1990,
2. Schmidi D. Adverse effects of antiepileptic drugs. New York: Raven Press, 1982.
3. Manson RH, Cramer JA, Collins JF, VA Epilepsy Cooperative StudyGroup. Early tolerance to antiepileptic drug side effects: a controlled trial of 247 patient. 1n: Frey H-H, Froscher W, Koella WP, Meinardi H, eds.Tolerance to beneficial and adverse effects of antiepileptic drugs. NewYork: Raven Press. l986:149-56.
4. Manson RH. Cramer JA. Collins JF, et al. Comparison of carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, and primidone in partial and secondarily generalized tonic-clonic seizures. N Engl 3 Med l985;313:145-51.
5. Mattson RH. Selection of antiepileptic drug therapy. In: Levy RH, Dreifuss
FE. Mattson RH, Meldrum BS, Penry 3K, eds. Antiepileptic drugs. 3rd ed.
New York: Raven Press. 1989:I03-15.
6. Turnbull DM, Rawlins MD, Weightman D, Chadwick DW. A comparison of phenytoin and valproate in previously untreated adult epileptic patients. 3 Nruml Neurosurg Psychiatry l982; 45:55-9.
7. Callaghan N, Kenny RA. O'Neill B, Crowley M, Goggin T. A prospective study between carbamazepine, phenytoin and sodium valproate as mono therapy in previously untreated and recently diagnosed patients with epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1985; 48:639-44.
8. Bourgeois B, Beaumanoir A, Blsjev 8, et al. Monotherspy with valproate in primary gencralized «pilepsies. Epilepsia l987g.8:Suppl 2:S8-Sl l.
9. Covanis A. Gupta AK, Jeavons PM. Sodium valproate: monotherapy and polytherapy. Epilepsia l 982; 23:693-720.
10. Mattson RH, Cramer JA. Crossover from polytherapy to monotherapy in primary generalized epilepsy. Am J Med l988;84:Suppl lA:23-8.
11. Chadwick DW. Valproate monotherapy in the management of generalized and partial seizures. Epilepsia 1987;28:Suppl 2:512-Sl7.
12. Wilder BJ, Ramsay RE, Murphy JV, Karas BJ, Marquardt K, Hammond EJ. Comparison of valproic acid and phenytoin in newly diagnosed tonic-clonic seizures. Neurology 1983; 33;l474-6,
13. Turnbull DM, Howel D, Rawlins MD, Chadwick DW. Which drug for the adult epileptic patient: phenytoin or valproate? BMJ 1985; 290:8l5-9.
14. Hosking G. The pediatric Epiteg trial a comparative multicenter clinical trial of sodium valproate and carbamazepine in newly diagnosed childhood epilepsy, a preliminary communication. In: Chadwick D. ed. Fourth International Symposium on Sodium Valproate and Epilepsy. London: Royal Society of Medicine Services, l989:71-80.
15. Faricllo R, Smith MC. Valproate: mechanisms of action. ln: Levy RH, Mattson RH. Dreifuss FE, Meldrum BS, Penry JK. eds. Antiepileptic drugs. 3rd ed. New York: Raven Press, 1989:567-75.
16. Loiseau P, Cohadon S, Jogeix M, Legroux M, Dartigues JF. Efhcacith du valproate de sodium dans les epilepsies partielles: etude croissee valproate carbamazepine. R«v Neurol 1984;l40:434-7.
17. Dean JC, Penry 3K. Carbamazepine/valproate treatment in 100 patients with partial seizures failing carbamazepine monotherapy: long-term follow-up. Epilepcia 1988; 29:687. Abstract.
18. Heller AJ, Chesterman P, Elwes RDC, et al. Monotherapy for newly diagnosed adult epilepsy: a comparative trial and prognostic evaluation. Epilep sia l989; 30:648. Abstract.
19. Mattson RH, Cramer JA, Delgado Escueta AV. Smith DB, Collins JF. A design for the prospective evaluation of the efficacy and toxicity of antiepi leptic drugs in adults. Neurology 1983:33:Suppl I: 14-25.
20. Cramer JA, Smith DB, Mattson RH, Delgado Escurta AV, Collins JF. A method of quantification for the evaluation of antiepileptic drug therapy. Neurology l983;33:Suppl l:26-37.
21. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures. Epilepsia 1981; 22:4S9-50l.
22. Idcm. Proposal for classihcation of epilepsies and epileptic syndromes. Epilepsia l985; 26:268-78.
23. Cutlcr S3, Ed«rer F. Maximum utilization of the life table method in analyzing survival. J Chron Dis l958:8:699-7 l2.
24. Kalbfleisch JD. Prcntice RL. The statistical analysis of failure time data. New York: John Wiley, l980.
25. Chadwick D. Turnbull DM. The comparative efficacy of antiepileptic drugs for partial and tonic-clonic seizures. 3 Neurol Neurosurg Psychiatry l985; 48: 1073-7.
26. Callaghan N, Kenny RA. O'Neill B. Crowley M. Goggin T. A comparative study between carbamazepine, phenytoin and sodium valproate as monotherapy in previously untreated and recently diagnosed patients with epilepsy: a preliminary communication. Br 3 Clin Pract 1983; 37:Suppl 27:7-9.
27. Pellock JM. Willmore Ll. A rational guide to routine blood monitoring in patients receiving antiepileptic drugs. Neurology 1991; 4l: 961-4.
28. Loiseau P. Sodium valproate, platelet dysfunction, and bleeding. Epilepsia 198122: 141-6.
29. Dreifuss FE, Langer DH. Side cffects of valproate. Am J Med l988; 84:Suppl lA: 34-41.
30. Kenneback G, Bergfeldt L, Vallin H, Tomson T, Edhag O. Electrophysiologic effects and clinical hazards of carbamazepine treatment for neurologic disorders in patients with abnormalities of the cardiac conduction system. Am Heart 3 199I; 121:l421-9.
31. Dinesen H, Gram L, Andersen T, Dam M. Weight gain during treatment with valproate. Acta Neurol Scand 1984; 70:65-9.
32. Jeavons PM, Clark JE. Sodium valproate in treatment of epilepsy. BMJ 1974 p: 584-6.
33. Hassan MN, Laljee HCK, Parsonage M3. Sodium valproate in the treatment of resistant epilepsy. Acta Neurol Scand 1976; 54: 209-18.
34. Price DJE. The advantages of sodium valproate in neurosurgical pnctice. In: Legg HJ, ed. Clinical and pharmacological aspects of sodium valproate (Epilim) in the treatment of epilepsy. Kent, England: MCS Consultants, 1975:44-9.
Финлепсин -
| Июль 2005 г. |
