Опубликовано в журнале:
Akt. Neurol. »» 22 (1995) 60-65

Ретардная форма карбамазепина в лечении алкогольного предделирия
Результаты клинического, двойного слепого исследования

A.Gottesleben, D.Willemsen, C.Wolf
Неврологическое отделение больницы Охзенцоль, Гамбург

Резюме

В рандомизированном, двойном слепом исследовании изучалась эффективность и переносимость ретардной формы карбамазепина в сравнении с клометиазолом при лечении алкогольного предделирия у 28 пациентов. В отношении продолжительности и тяжести синдрома алкогольной отмены не было обнаружено статистически значимых различий. При лечении карбамазепином побочные действия выражались в известных для этой субстанции симптомах.  Поэтому предлагаемое лечение карбамазепином является надежной и успешной альтернативой традиционному лечению предделириозных состояний у больных алкоголизмом. Эта альтернатива способна минимизировать риск терапии за счет ограничения применения субстанций с высоким потенциалом зависимости - например, клометиазола.

---

Введение        

Алкогольная зависимость с ее психосоциальными и соматическими последствиями становится все более актуальной медицинской, экономической и политической проблемой общества в большинстве западных государств (3, 5, 9). По оценкам специалистов, частота случаев этого заболевания в Германии колеблется между 2 и 7% взрослого населения (8, 16, 22). В абсолютных цифрах это соответствует 1 - 4 млн. больных алкоголизмом.

Серьезнейшим соматическим осложнением является алкогольный синдром отмены. Как правило, он успешно поддается медикаментозному лечению. Однако большое число существующих схем лечения является признаком недостатка ясных и общеобязательных критериев терапии (7).

В Германии широко распространено применение клометиазола, введенного в клиническую практику в 1961 году. С началом его применения и присоединением возможностей интенсивной терапии высокая смертность пациентов с делирием значительно снизилась.

Впечатляющие успехи медикаментозной терапии и, в то же время, недостатки альтернативных методов лечения привели к практически бесконтрольному массовому применению в клинической практике субстанций без должного критического осмысления их эффективности (например, просто с упоминанием в показаниях алкоголизма). В связи с этим возможны ятрогенные ошибки (7). С точки зрения Комиссии по лекарственным препаратам Немецкой Ассоциации Врачей, клометиазол рекомендуется назначать только на короткий срок, причем только в стационаре, а не в амбулаторных условиях. Это связано с тем, что на фоне седативного и эйфоризирующего эффектов клометиазола возможно развитие политоксикомании или смещение патологического влечения в его сторону (2). 

Зависимость к клометиазолу возникает в большинстве случаев ятрогенно. Keup W., оценивая данные “Системы раннего предупреждения” от 1987 года по учету случаев злоупотребления медикаментами, считает, что каждый 4-5-ый больной алкоголизмом в Федеративной Республике Германия (старые земли) злоупотребляет клометиазолом (12).

У 68,7% обследованных с зависимостью к клометиазолу первый контакт с субстанцией происходил во время лечения симптомов отмены алкоголя (чаще легких). Всего же первый прием стал ятрогенным для 82,9% таких больных.

Злоупотребление и привыкание к клометиазолу при политоксико-манической зависимости может усилить побочные реакции при лечении делирия. Развитие толерантности к клометиазолу требует соответствующего повышения дозировок с риском возникновения интоксикации и отсутствием клинического эффекта (12).

В Скандинавии, в том числе и Финляндии, с начала 70-х годов карбамазепин входит в стандартные схемы лечения алкогольного предделия (4, 14, 15, 19).

В двойном, слепом, плацебо-контролируемом исследовании карбамазепин превзошел эффективность плацебо. По анализируемым критериям карбамазепин и клометиазол показали одинаковую эффективность и переносимость. В сравнении с барбиталом (10), тиапридом (1) и оксазепамом (13, 21) карбамазепин доказал по меньшей мере одинаковую эффективность.

С момента разрешения использования ретардной формы карбамазепина в 1985 году при «алкогольном синдроме отмены» клиническое применение данного лекарства в этой области расширилось и накоплен дополнительный опыт (18). 

В представленном двойном слепом исследовании ретардная форма карбамазепина сравнивается по реальной эффективности и спектру побочных эффектов с клометиазолом, утвержденным к применению для лечения алкогольного делирия. В качестве критериев эффективности взяты продолжительность симптомов отмены, их интенсивность и выявленные побочные действия.

До настоящего времени, кроме исследования Ritola E. с соавторами, практически контролируемых сравнительных исследований карбамазепина и клометиазола проведено не было (15). Кроме того, в указанных выше работах, кроме исследования Malcolm R.(13), дополнительно назначали седативный или нейролептический препарат.

В нашем исследовании препараты использовались в качестве монотерапии.

Материал и методы

В исследование было включено 28 пациентов в возрасте от 18 до 60 лет с начинающимся синдромом алкогольной отмены, которым в обычных условиях был бы назначен клометиазол. Больные поступали в многопрофильную больницу Охзенцоль г. Гамбурга по соответствующим показаниям.

Для постановки диагноза „предделирий” и учета тяжести синдрома отмены были выбраны 18 симптомов со стороны сердечно-сосудистой, желудочно-кишечной систем, а также психической  сферы (см. таб. 1), которые по трехступенчатой шкале регистрировались наблюдателями „вслепую”, а затем суммировались в общую шкалу. Эта шкала могла иметь величину от 0 (= без симптомов) до 36 (=максимальная выраженность).

Переход алкогольного предделирия к развернутой картине белой горячки определялся появлением галлюцинаций (пункт 17) и  качественных расстройств сознания (пункт 18): т.е. в исследование могли быть включены только пациенты, для которых пункты 17 и 18 оценивались как „0”.

Перед включением в исследование собирался анамнез и определялись следующие лабораторные показатели: электролиты, общий анализ крови, печеночные ферменты, ЛДГ, билирубин, креатинин. Кроме того, оценивались ЭКГ, ЭЭГ и анализ мочи. Ежедневно измерялась частота сердечных сокращений и артериальное давление. В качестве критериев исключения были взяты заболевания почек, сердечно-сосудистой системы, крови, беременность, а также наличие в анамнезе других зависимостей.

У пациенток дополнительно принимались меры по предохранению от беременности. Группы, по 14 пациентов каждая, были рандомизированы по карбамазепину и клометиазолу. Рандомизация происходила по принципу случайной последовательности.

Как и следовало ожидать, исходя из эпидемиологических данных, в исследование попали преимущественно мужчины. Процент пациенток в группе карбамазепина составил 14,29% (n = 2) и в группе клометиазола - 7,14% (n = l). Средний возраст в обеих группах составил около 40 лет (карбамазепина: 28-55 лет;  клометиазола: 25 - 58 лет).

Два пациента из группы карбамазепина, а также пациент из группы клометиазола уже имели в анамнезе одну или несколько попыток лечения абстинентного синдрома различными лекарствами (клометиазолом, галоперидолом, диазепамом, прометиазином, карбамазепином). Период наблюдения для каждого пациента составлял 14 дней.

Табл. 1
Использованные шкалы симптомов отмены

1/ тошнота 2/ рвота 3/ диарея 4/ запор 5/ головная боль 6/ тремор 7/ потливость 8/ головокружение 9/ отсутствие аппетита

10/ нарушения засыпания 11/ расстройства сна 13/ беспокойство 12/ кошмарные сновидения 14/ депрессия 15/ чувство страха 16/ агрессивность 17/ галлюцинации 18/ расстройства сознания

Исходно предполагалось, что 2000 мг клометиазола (то есть четыре таблетки по 500 мг клометиазола) и 600 мг карбамазепина должны быть примерно одинаковы по эффективности. 

Лечение проводилось - как при обычном применении клометиазола - соответственно тяжести синдрома отмены. Это означало, что в первые дни лечения назначали до 7000 мг клометиазола и до l500 мг карбамазепина.

Лабораторные исследования: анализ мочи проводили при поступлении с повторением на 3-ий, 7-ой и в последний день лечения. Дополнительно выборочно (у пациентов, у которых наблюдались побочные действия карбамазепина) определяли концентрацию препарата в крови.

Текущий контроль этих лабораторных показателей не производился лечащим врачом. Для определения продолжительности симптомов абстиненции в качестве переменной был принят первый день без симптомов. Если лечение заканчивалось, но симптомы сохранялись, первый день без терапии одним из исследуемых медикаментов считался днем исчезновения симптомов.

Рис. 1
Суточная потребность в медикаментах в обеих группах. Одна таблетка карбамазепина 150 мг соответствует одной таблетке клометиазола 500 мг.

Статистика

Выбранный объем выборки из 28 пациентов давал возможность пополнения групп и позволял провести исследование в разумные сроки. Соответственно цели исследования формулировалась следующая нулевая гипотеза  Н₀: продолжительность абстинентного синдрома равна в обеих группах лечения (карбамазепином и клометиазолом). Эта нулевая гипотеза при a = 5% должна быть двусторонне протестирована против альтернативной гипотезы - различная продолжительность абстинентного синдрома в обеих группах лечения.

Результаты

Дозировка

Как уже было упомянуто, дозирование (как при обычном лечении клометиазолом, по тяжести симптомов отмены) составляло в первые дни до 7000 мг клометиазола или до 1500 мг карбамазепина. Рис. 1 показывает схему дозирования в обеих группах во время исследования.

Эффективность

При анализе эффективности 3-ий, 11-ый, 12-ый и 26-ой пациенты (по два из обеих групп) оставались неучтенными. Эти пациенты были исключены досрочно (см. также рубрика „переносимость”). Число выбывших из исследования составило 14,3%. Продолжительность симптомов физической отмены считалась основным численным критерием. Этой переменной был или первый день, когда все симптомы регрессировали, или первый день без приема одного из испытываемого лекарства.

В группе карбамазепина к 8-му дню у одного пациента исчезли симптомы. К 14-му дню симптомы были купированы уже у девяти пациентов, у трех пациентов симптомы исчезли только после 14-го дня. В группе клометиазола первый пациент оказался без симптомов к 7-му дню и восемь пациентов к 14-му дню, четыре пациента вынуждены были продолжить лечение.

Ход эксперимента показан на рис.2. Процент пациентов, у которых исчезли симптомы, в группе клометиазола был несколько выше до 13-го дня. Различие между обеими группами статистически не было значимым (p = 0,6988). Как уже было сказано, для анализа тяжести синдрома отмены была сформирована шкала из 18 пунктов (см. таб. 1) по трехступенчатой системе (отсутствие симптомов = 0, максимальная выраженность симптома = 2;  максимальное количество баллов = 36).

Только 8 (6 из группы клометиазола и 2 из группы карбамазепина) из 24-х пациентов продолжили прием препарата до 14-го дня наблюдения. У оставшихся 16-и пациентов, закончивших терапию между 8-м и 13-м днями, после окончания лечения, как правило, симптомы больше не отмечались. Недостающие данные заменялись по принципу количественного анализа соответственно последним значениям пациента.

Рис.2  
Увеличение числа пациентов без симптомов (в процентах). Кривые для обеих групп.

Рис.3  
Снижение средней величины суммы  симптомов отмены в процессе лечения для обеих групп

Только у одного больного возникла необходимость дополнительного  назаначения нейролептика на короткий срок (галоперидола). Этот пациент был в группе клометиазола. Добавления седативных средств не потребовалось.

При включении в исследование средний счет симптомов в группе карбамазепина составил 10,42 (максимум - 21,00; минимум - 5,00; среднеквадратичное отклонение [СО] = 4,54). Средний счет симптомов в группе клометиазола в день 0 составил 11,00  (максимум - 23,00; минимум - 4,00; СО= 6,15).

В конце периода наблюдения средний счет симптомов в группе карбамазепина снизился до 1,42 (максимум - 5,00; минимум - 0; СО=1,56); соответствующее значение контрольной группы составило 2,17 (максимум - 6,00; минимум - 0; СО=1,75). Во время всего срока лечения сумма симптомов в обеих группах почти постоянно снижалась. Однако со 2-го дня в группе клометиазола средние значения всегда были выше, чем в группе карбамазепина. Вся динамика представлена на рис. 3.

Развитие кардиоваскулярной симптоматики (среднее систолическое и диастолическое  давление,  частота сердечных сокращений) представлено в таб. 4. В день 0 в группе карбамазепина у двух пациентов субъективно отмечались умеренные и у трех пациентов - ярко выраженные кардиоваскулярные симптомы. У пациентов в группе сравнения два пациента имели умеренные симптомы. К 10–му дню (в группе карбамазепина) и к 9-му дню (в группе клометиазола) эти симптомы отмечались в последний раз.

Совместимость

Двое пациентов из обеих групп лечения раньше времени выпали из исследования; у одного пациента в группе карбамазепина исследование закончилось к 9-му дню, после этого пациент по ошибке  получил 15 мл раствора клометиазола. Один пациент покинул клинику на 4-ый день. В группе клометиазола из исследования был исключен пациент - на 3-ий день переведен в закрытое учреждение. Другой больной покинул клинику - также как в группе карбамазепина - на 4-ый день.

Побочные действия отмечались у шести пациентов в группе карбамазепина и у двух в группе клометиазола. При приеме карбамазепина появились следующие нежелательные симптомы: головокружение (отметили четверо пациентов), нарушения зрения (3 пациента), нарушение координации (2 пациента), головная боль, боли в ушах, атаксия, нистагм и рвота/тошнота (по 1 пациенту). В группе клометиазола отмечались следующие побочные явления: усталость (отметили двое пациентов), сонливость, тошнота и рвота/тошнота (назвали по 1 пациенту).

Обсуждение

Относительно основного критерия - длительности абстинентного синдрома при лечении карбамазепином и клометиазолом - нулевая гипотеза не смогла преодолеть 5% уровень. Таким образом, в этом исследовании статистически значимое различие между обеими схемами лечения не было подтверждено.

Как видно из рис.2, по выраженности симптомов отмены различий между карбамазепином и клометиазолом не было. Графическое изображение кардиоваскулярных симптомов показало небольшое преимущество лечения карбамазепином.

В обеих группах дозировки соответствовали клинической симптоматике („по потребности”) и для ретардной формы карбамазепина, особенно в первые три дня лечения, они отличались от обычных среднетерапевтических, составив до 1500 мг. Этими необычно высокими начальными дозировками можно объяснить описанные выше побочные действия.

Вышеназванные положительные результаты терапевтического потенциала карбамазепина согласуются с другими исследованиями, когда применение средних дозировок укорачивало срок лечения (11,17). В отличие от других исследований, в нашем не потребовалось дополнительного назначения седативного препарата или нейролептика. Такие же результаты были получены в открытом исследовании по монотерапии карбамазепином из Австрии, подтверждающем наши наблюдения (20). Такая возможность монотерапии ретардной формой карбамазепина должна быть проверена в большей выборке.

Рис. 4
Артериальное давление и частота сердечных сокращений в 0-ой, 1-ый,  2-ой и последний день исследования в обеих группах лечения.

Для лечения полностью развившегося делирия подобные выводы в отношении карбамазепина пока сделать нельзя. В этой ситуации - по существующим на сегодня данным - нельзя отказываться от ведения больных в условиях палат интенсивной терапии, включая парентеральное введение клометиазола или комбинации мощных нейролептиков в сочетании с коррекцией электролитного баланса.

Литература
1  Agricola, R., M. Mazzanino, R. Urani:Treatment of acute alcohol withdrawal with carbamazepine: A doubl-blind comparison with tiaprid. J. Int. Med. Res. 10 (1982) 160-165.
2 Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Strenge Indikationsstellung für Clomethiazol. Dtsch. Ärzteblatt 30 (1977) 1902.
3 Bales, R.E.: Cultural differences in rates of alcoholism. Quart. J. Stud. Alc. 6 (1946) 480
4 Björkqvist, S. E., M. Isohanni. R. Mäkelä et al.: Ambulant treatment of alcohol withdrawal symptoms with carbamazepine: A formal multicentre double-blind comparison with placebo. Acta psychiat. Scand. 53 (l976) 333 - 342
5 Böcker, F. M., H. Hochmuth: Kontrollverlust, Unfähigkeit zur Abstinenz und Folgen der Alkoholabhängigkeit. Med. Welt 38 (1987) 822-829
6 Brune. F.: Anhebung der Krampfschwelle als therapeutisches Prinzip bei der Behandlung von Alkoholdelirien. Nervenarzt 37 (1966) 334-342
7 Busch, H., A. Frings: Die Wirkling von Carbamazepin beim Alkoholentzugssyndrom. Klinische und methodologische Aspekte. In: Behandlung mit Carbamazepin in Psychiatrie und Neurologie, hrsg.: Burchard, J. M. Münchner Wissenschaftli­che Publikationen, München (1987)
8 Cremer, U.: Gefährdung durch Alkohol. Alkohol - die Situation in der Bundesrepublik Deutschland. Drug. Alc. Depend. 11 (1983) 121-132
9 Feuerlein, W.: Alkoholismus - Mißbrauch und Abhängigkeit. 3. Auflage, Thieme, Stuttgart, New York (1989)
10 Fly genring, J., J.Hansen, B. Holst et al.: Treatment of alcohol withdrawal symptoms in hospitalized patients. Acta psychiat. Scand. 69 (1984) 398 - 408
11 Gerber, H. G., W. Werner: Carbamazepin beim Alkoholentzugs­syndrom. In: 2. Internationales Carbamazepin-Slow-Release-Symposium, Frankfurt 1986, hrsg.: Meijer. v. J. W. A. Zuck-schwerdt, München, Bern (1988) 58-62
12 Keup, W.: Mißbrauch und Abhängigkeit von Clomethiazol (Distraneurin®). Suchtgefahren 33 (1987) 211-227
13 Malcolm, R., J. C Ballanger, E. T. Sturgis et al.: Double-blind controlled trial comparing carbamazepine to oxazepam treat­ment of alcohol withdrawal. Am. J. Psychiatry 146 (1989) 617
14 Pynnönen, S., S. E. Björkqvist. A. Pekkannen: The pharmacokinetics of carbamazepine in alcohoncs. In: Advances in Epileptology, ed. by: Meinardi, H., A. J. Rowan. Swets u. Zeitlinger, Amsterdam (1977) 285-291
15 Ritola, E., L. Malinen: A double-blind comparision of carbamazepine and clomethiazole in the treatment of alcohol withdrawal syndrome. Acta psychiat. Scand 64 (1981) 254-259
16 Schmidt, L.: Alkoholkrankheit und Alkoholmißbrauch: Defini­tion - Ursache - Folgen - Behandlung. Kohlhammer, Stuttgart (1986)
17 Schulte, R. M.: Carbamazepin retard und Clomethiazol beim Alkoholehtzugssyndrom. In: 2. Internationales Carbamazepin-Slow-Release-Symposium, Frankfurt 1986, hrsg. von: Meijer, J. W. A. Zuckschwerdt, München, Bern (1988) 47-57
18 Schulte, R. M., G. R. Janhofer: Alkoholismus und Alkoholentzug. Bayr. Internist. 3 (1985) 39-43
19 Sillanpää, M. L.: Alcoholism: treatment of alcohol withdrawal  Symptoms. Br. J. Hosp. Med. 27 (1982) 343-350
20 Stuppaeck, C. H., C. Barnas. K. Hackenberg et al.: Carbamazepine monotherapy in the treatment of alcohol withdrawal. Int. Clin. Psychopharmacol. 5 (1990) 273-278
21 Stuppaeck, C. H.. R. Pycha, C. Miller et al.: Carbamazepine versus oxazepam in the treatment of alcohol withdrawal: a double-blind study. Alcohol 27 (1992) 153-158
22 Trojan, A.: Epidemiologie des Alkohollismus und der Alko­holkrankheit in der Bundesrepublik Deutschland. Suchtgefah­ren 26(1990) 1-17

Финлепсин -