Опубликовано в журнале:
ALCOHOLISM: CLINICAL AND EXPERIMENTAL RESEARCH »» VOL.21, N.1, FEBRUARY 1997

Применение карбамазепина для лечения алкогольной зависимости: пилотное двойное слепое исследование под контролем плацебо

Timothy I. Mueller, Robert L. Stout, Sandra Rudden, Richard A. Brown, Alan Gordon, David A. Solomon, and Patricia R. Recupero

Резюме

Карбамазепин, относящийся по своей химической природе к трициклическим антидепресcантам, широко применяется в клинике как противосудорожное, седативное и нормотимическое средство. Клинические исследования показали, что препарат не вызывает привыкания и обладает низкой токсичностью. Ранее была доказана эффективность карбамазепина при снятии острого алкогольного абстинентного синдрома. Механизм действия препарата при лечении алкогольной зависимости легко понять исходя из представлений о киндлинге и абстинентном синдроме. В данной статье приводятся результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования эффективности карбамазепина при лечении алкогольной зависимости; исследование проводилось 12 месяцев и включало 29 больных, рандомизированных к приему карбамазепина или плацебо. Обследование пациентов проводили до на-чала, затем 1 раз в 2 месяца в течение 12 месяцев исследования. При этом учитывали пол, семейное положение, настроение и работоспособность, эффективность лечения, фиксировали случаи употребления спиртного, биологические признаки потребления спиртного, токсическое действие препарата. Несмотря на небольшой объем выборки, а также нарушение схемы лечения и отказ некоторых больных от участия в исследовании после четырех месяцев приема препарата, экспериментальные данные свидетельствуют о положительном эффекте карбамазепина. Однофакторный анализ выявил снижение частоты потребления алкоголя и снижение количества запоев в период со 2-го по 4-й месяцы эксперимента. “Анализ выживания” выявил значительное увеличение периода до первого запоя. Была выявлена достоверная временная динамика улучшения настроения в пределах каждой из экспериментальных групп, но динамики лечебного эффекта между двумя группами не наблюдалось. Результаты этого пилотного исследования обнадеживают и свидетельствуют о возможности применения карбамазепина для лечения алкогольной зависимости.

Ключевые слова: карбамазепин, алкогольная зависимость, киндлинг, абстиненция.

---

Алкогольная зависимость является одной из важнейших проблем современной медицины, учитывая распространенность, социальную значимость² и затраты ресурсов здравохранения^3,4 на это заболевание¹ Несмотря на продолжающийся поиск методов лечения алкогольной зависимости, результаты мало обнадеживают: уже в первые 3 месяца лечения 50-60% больных снова начинают употреблять алкоголь^5,6. Данное исследование направлено на развитие новых подходов в лечении алкогольной зависимости, основанных как на фундаментальных, так и на клинических исследованиях. Наиболее вероятным кандидатом для фармакологической терапии является  карбамазепин,^7,8 эффективный при лечении алкогольной абстиненции.

В открытых и двойных слепых исследованиях было показано, что карбамазепин по своей эффективности равен или превосходит барбитал¹⁰, тиаприд¹¹, клометиазол¹², оксазепам^13,14 и плацебо¹⁵. Двойное слепое исследование, проведенное Malcolm и соавт.,¹³ и повторенное Stuppaeck и соавт.,¹⁴ продемонстрировало равную эффективность карбамазепина и оксазепама при снятии алкогольной абстиненции. При этом не было обнаружено различий при лабораторном тестировании функций печени и системы крови, хотя карбамазепин может ухудшать эти показатели. Кроме снятия абстинентного синдрома карбамазепин по сравнению с оксазепамом более эффективно улучшает общее состояние больного, оцениваемое по критериям SCL-90-R.

Предварительное открытое исследование показало, что карбамазепин в сочетании с буспироном может быть эффективен при лечении алкогольной зависимости.¹⁶ Тринадцать мужчин, участвовавших в этом исследовании (10 полностью прошли программу) и отвечающих критериям алкогольной зависимости по DSM-III-R,¹⁷ в течение 6 месяцев принимали карбамазепин и буспирон. К исходу 6-го месяца у 9 пациентов (70% от общего числа испытуемых, и 90% от количества прошедших программу полностью) отмечалась ремиссия (определялось по критериям DSM-III-R) и снижение физической зависимости от приема алкоголя.

Прилагая усилия к расширению исследований, направленных на использование карбамазепина для лечения алкогольной зависимости, авторы провели двойное слепое плацебоконтролируемое пилотное исследование на пациентах-алкоголиках, недавно прошедших курс детоксикации. Мы предположили, что применение карбамазепина должно привести к увеличению периода ремиссии (воздержания от употребления алкоголя) по сравнению с плацебо, а также снизить потребление спиртного у тех, кто снова начал принимать алкоголь.

Испытуемые

Экспериментальную группу составили взрослые люди, страдающие алкоголизмом или алкогольной зависимостью в соответствии с критериям DSM-III-R (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Revised Third edition), получавшие лечение от алкогольной абстиненции в рамках программы Butler Hospital Alcohol and Drug Day Treatment Program с марта по август 1993 года. Из исследования исключали пациентов моложе 18 лет, лиц, страдающих эпилепсией (кроме тех, у кого наблюдались судороги, обусловленные алкогольной абстиненцией) беременных или тех, кто в ближайший год планировали завести ребенка; пациентов со значительными психическими отклонениями, не позволяющих им выполнить программу исследования, пациентов с психозами, аллергическими реакциями на карбамазепин, циррозом или другими нарушениями функции печени, если показатели печеночных проб в 2,5 или более раз превышали нормальный уровень; пациентов с сердечной аритмией или кардиомиопатией; лиц, страдающих иммунными заболеваниями, а также заболеваниями, требующими активной медикаментозной терапии, пациентов, употребляющих или в прошлом употреблявших опиоидные средства, препараты бензодиазепинового ряда или барбитураты; кроме того, в исследование не включались пациенты, не имевшие доверенного лица, способного подтвердить сведения, сообщаемые испытуемым. После осмотра и подписания согласия на исследование, пациенты переходили под наблюдение своего лечащего врача в течение всего эксперимента. Протокол исследования был рассмотрен и утвержден на ученом совете Госпиталя Батлера, Провиденс, Род Айленд.

Методы

При поступлении в клинику испытуемые осматривались врачом, который собирал анамнез, проводились анализы крови, в том числе печеночные пробы, далее проводился курс детоксикационной терапии с помощью хлордиазепоксида, при этом использовали шкалу алкогольной интоксикации (Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol-Revised (CIWA-Ar) scale). Пациенты, удовлетворяющие критериям включения и подписавшие согласие, были разделены случайным образом на две группы: первая -пациенты, получавшие карбамазепин, вторая - получавшие плацебо (госпитализация длилась в среднем 5,3 дня, значимых различий между группами не наблюдалось). Препарат принимали по следующей схеме: в первый день по 100 мг 3 раза в день, в последующие дни по 200 мг 3 раза в день. На 5-й день определяли уровень карбамазепина в крови. Врач (David A. Solomon), посвященный во все детали протокола, но не вступавший в непосредственный контакт с пациентами, контролировал концентрацию препарата в крови, следя за тем, чтобы она оставалась на уровне 6.0 мг/л (ранее было показано, что такая концентрация эффективна для снятия абстинентного синдрома).¹³ К каждому пациенту, принимавшему карбамазепин, был прикреплен пациент из группы плацебо. Таким образом любые изменения в приеме препаратов касались двух пациентов, не раскрывая, кто из них получает карбамазепин. Если лечение было прервано (по причине, что пациент начал снова употреблять алкоголь или из-за побочного действия препарата), оно не возобновлялось.

Во время опроса, проводившегося в первые сутки нахождения в клинике, от участников эксперимента получали подробную информацию о составе семьи, роде занятий (Hollingshead Vocational level), образовании, уровне доходов, выясняли, лечились ли ранее пациенты от алкоголизма или наркотической зависимости. Испытуемых спрашивали, употребляли ли они спиртное в предшествующие 90 дней и оценивали уровень потребления по следующим тестам: Time Line Followback (TLFB),^19,20 Addiction Severity Index (ASI),²¹ шкале депрессии Бека (Beck Depression Inventory (BDI)),²² шкале Спилбергера (Spielberger State and Trait Anxiety Scale),²³ стандартизированной шкале общей оценки функций организма (Global Assesment of Function (GAF)).¹⁷ Социальное поведение испытуемых оценивали по таким тестам, как калифорнийский личностный опросник, дополнительная шкала социализации (California Personality Inventory – Socialization Subscale (CPI-SO)),²⁴ стандартизированный клинический опросник для определения критерия DSM-III-R (Structured Clinical Interview for DSM-III-R (SCID) - Psychoactive Substance Use Disorder module;²⁵ опросник для классификации алкогольной зависимости (Sort Alcohol Dependence Data Questionaire (SADD),²⁶ (Profile of Mood States Revised (POMS-r)).²⁷ Затем в течение  12 месяцев после выписки пациентов ежемесячно или раз в два месяца персонально опрашивали по телефону. Испытуемых обследовали каждые два месяца, оценивая потребление алкоголя по тестам TLFB и ASI, шкале депрессии Бека, стандартизированной шкале общей оценки функций организма, шкале Спилбергера, а также просили испытуемых сообщать о случаях приема алкоголя. Проводили тесты на присутствие алкоголя в выдыхаемом воздухе, содержание наркотических веществ моче, полный анализ крови, печеночные пробы и определяли уровень карбамазепина в сыворотке крови (следуя “слепому” протоколу). Опрашивали доверенных лиц по телефону, чтобы проверить сведения, сообщаемые испытуемыми об употреблении алкоголя как при первом опросе, так и при последующих (раз в два месяца).

Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Статистика для Макинтоша (Statistica/Mac),²⁸ используя для непрерывных переменных t критерий Стьюдента для независимой выборки и ?² для категориальных переменных тест. Данные по продолжительности терапевтической ремиссии обрабатывались статистически с помощью анализа выживания (Survival analysis).²⁹ В случае, если данные не соответствовали нормальному распределению, использовали непараметрический анализ Крускал-Уолиса. Для анализа повторных измерений использовали тест MANOVA. Чтобы минимизировать потерю данных, последние измерения в каждой сессии тестирования при анализе были отнесены к следующей сессии, соответственно разбиению на группы: (1)  сессия повторных обследований через 2 месяца после начала эксперимента, (2) через 4 и 6 месяцев, (3) через 8, 10 и 12 месяцев. При анализе учитывали данные по всем участникам эксперимента, несмотря на то, что некоторые из них прекратили принимать препарат до окончания эксперимента, что позволяет оценить такой важный параметр как приверженность лечению (intent-to-treat analysis),  традиционно принимаемый во внимание при оценке эффективности лечения.

Результаты

Исходные данные испытуемых

Испытуемые, отобранные для участия в исследовании, были разделены случайным образом на две группы: первая - пациенты, получавшие карбамазепин, вторая – получавшие плацебо. Исходные характеристики этих двух групп представлены в таблице 1.

Таблица 1.
Исходные данные испытуемых (n=29)

	Плацебо (n=16)	Карбамазепин (n=13)
Возраст, среднее значение (SD)	37.9 (8.7)	39.6 (8.6)
Пол, n (%) мужчин*	13 (81)	5 (38)
Профессиональный уровень, n (%) неквалифицированных работников (Hollingshead Vocational level)	11 (69)	7 (54)
Расовая принадлежность, n (%) белых	14 (88)	12 (92)
Уровень образования, количество лет, среднее (SD)	12.9 (2.5)	13.2 (3.0)
Семейное положение# n (%) семейных n (%) живущих отдельно, разведенных и одиноких	11 (69) 5 (31)	4 (31) 9 (69)
Возраст, когда появились признаки алкоголизма, среднее (SD)	24.1 (9.4)	24.2 (10.1)
Абстинентные судороги в анамнезе, %	0	0
Общая оценка функций (GAF), среднее (SD)	53.6 (4.9)	51.9 (5.7)
Степень алкогольной зависимости (SADD), среднее (SD)	25.0 (9.1)	26.1(11.7)
Оценка депрессии по шкале Бека (BDI), среднее (SD)	17.3 (9.8)	17.2 (10.4)
Оценка по шкале COI-SO, среднее (SD)	25.2 (4.6)	25.3 (3.3)
Оценка тревожных состояний по шкале Спилбергера состояние, среднее (SD) особенности, среднее (SD)	52.9 (10.0) 51.2 (10.6)	51.5 (14.0) 52.7 (15.7)

* - ч² =5.58, р=0.02
^# - ч² =4.14, df=1, р=0.04
SD – стандартное отклонение (Standard deviation)

Испытуемые в основном были среднего возраста, преимущественно белой расы.  Все они окончили, по крайней мере, среднюю школу, занимались в основном неквалифицированным трудом и страдали алкогольной зависимостью (критерий DSM-III-R). 12 пациентов (41%) были наркоманами (канабис, опиоиды или несколько наркотиков одновременно) и страдали (n=10, 34%) сопутствующими аффективными расстройствами (большая депрессия, дистимия или депрессивный невроз; диагнозы поставлены при выписке). У всех испытуемых наблюдались умеренные отклонения в общем состоянии (по критерию GAF). По другим тестам отмечались легкая депрессия (BDI), умеренное тревожное состояние (по шкале Спилбергера), умеренная алкогольная зависимость (SADD) è признаки социальной дезадаптации (CPI-SO). Клинические и социальные тесты, проведенные в начале исследования, не выявили различий между группами испытуемых, получавших карбамазепин или плацебо. Только по полу и семейному положению группы были не равны, что объясняется условиями рандомизации. По полу испытуемые распределились следующим образом: в группе пациентов, получавших карбамазепин, было 38% мужчин, а группе получавших плацебо - 81% мужчин (?²=5,58, p=0,02). По семейному положению состав групп выглядел следующим образом: 31% состоящих в браке среди испытуемых, получавших карбамазепин, и 69% состоящих в браке в группе принимавших плацебо (?²=4,14, df=1, p=0,04). Исходный уровень потребления алкоголя определяли по тестам ASI и TLFB, результаты представлены в Таб.1. Можно видеть, что группы практически не различались по уровню потребления алкоголя. Испытуемые, имевшие высокие показатели и по уровню употребления алкоголя, и социальной и психиатрической шкалам в комбинированном тесте ASI, относились к группе сильно пьющих.

В таб. 2 представлены данные по соблюдению схемы приема препарата и продолжительности терапевтической ремиссии (воздержания от приема алкоголя).

Соблюдение протокола приема препарата, продолжительность терапевтической ремиссии и лечение спиртосодержащими препаратами

Таблица 2.
Прием препаратов и результаты обследований

	Исходно	Через 2 месяца	Через 4 месяца	Через 6 месяцев	Через 8 месяцев	Через 10 месяцев	Через 12 месяцев
Количество больных в обследовании	29	25	21	18	14	12	20
Количество больных, принимающих Плацебо, n (%) Карбамазепин, n (%)	16 13	14 (88) 9 (69)	12 (75) 7 (54)	8 (50) 5 (38)	7 (44) 5 (38)	6 (38) 5 (38)	8 (50) 1 (8)
Количество дней в процентах, когда больные принимали препарат, среднее (SD) плацебо карбамазепин	100 100	78 (32) 79 (38)	82 (32) 93 (19)	99 (1) 88 (22)	100 (-) 100 (-)	88 (20) 80 (26)	92 (16) 100 (-)
Концентрация карбамазепина в крови больных, принимавших его, среднее мг/л (SD)		5.3 (2.7)	6.2 (1.2)	5.1 (3.1)	6.9 (1.4)	4.2 (5.7)
Частота приема алкоголя в день, среднее (SD) группа плацебо группа карбамазепина	0 0	5.1* 0.1*	7.7# 0#	4.1 6.9	4.0 1.3	6.7 7.4	7.8 6.4
Максимальное количество дней запоя, среднее (SD) группа плацебо группа карбамазепина	0 0	5.9@ 0@	5.1$ 0$	0.4 3.1	5.6 0.1	2.3 3.4	4.4 6.7

* - тест Крускал-Уоллиса Н (1.25) = 2.19, р=0.139
^# - тест Крускал-Уоллиса Н (1.21) = 4.75, р=0.029
^@ - тест Крускал-Уоллиса Н (1.25) = 4.93, р=0.026
^$ - тест Крускал-Уоллиса Н (1.21) = 3.77, р=0.052
SD – стандартное отклонение (Standard deviation)

Хотя количество участников эксперимента резко сократилось после 4-х месяцев лечения, значимых различий в соблюдении приема препарата не было отмечено, за исключением последнего периода наблюдений (12 месяцев после начала приема препарата) (?²=5,99, df=1, p=0,014). Было несколько причин, по которым испытуемые прекращали прием препарата (всего таких больных было 21). Восемь из них (четверо принимали плацебо и четверо – карбамазепин) стали снова употреблять алкоголь и, согласно протоколу данного исследования, обязаны были прекратить прием препарата. Семь испытуемых отказались от дальнейшего наблюдения (трое, принимавших плацебо и четверо – карбамазепин), еще трое отказались из-за заболеваний, не имеющих прямого отношения к алкогольной зависимости (один, принимавший плацебо и двое – карбамазепин). Троим испытуемым (все они принимали карбамазепин) пришлось прекратить прием препарата из-за его побочных эффектов (см. раздел “Токсичность препаратов”). Таким образом, для больных, досрочно прекративших участие в исследовании, средняя продолжительность приема препарата составляла 111(120) дней в группе принимавших плацебо (n=9) и 161(166) день в группе принимавших карбамазепин (n=12). Достоверных различий между группами не обнаружено (t=-0,76, df=19, p=0,46). У тех испытуемых, кто продолжал принимать карбамазепин, его уровень в крови составлял 6,0±2 мг/л, что служило дополнительным подтверждением сообщаемым ими сведениям. При каждом обследовании выясняли, не принимали больные за прошедший период спиртосодержащих препаратов. Различий между группами, как по типу так и по количеству спиртосодержащих препаратов не обнаружено ни в одной из сессий наблюдения (тестирования).

Результаты лечения

Употребление алкоголя. Регистрировали следующие параметры: продолжительность периода полного воздержания от спиртного (период ремиссии), период до первого запоя (определяется по частоте приема алкоголя в день, для женщин - больше четырех раз в день, для мужчин - более пяти раз в день), количество приема алкоголя в день, максимальное количество дней за период наблюдения, когда наблюдался запой. Из-за побочного действия карбамазепина двое испытуемых выбыли из эксперимента в первый же день. Таким образом, осталось 15 испытуемых, получавших плацебо и 12 - принимавших карбамазепин, данные по этим пациентам обрабатывались при помощи “анализа выживания” (survival analysis). На рис. 1 и 2 представлены результаты этого анализа. Приведены данные только для первых 120 дней исследования, когда более 50% испытуемых в каждой группе еще продолжали принимать препарат (75% пациентов в группе принимавших плацебо и 54% - в группе принимавших карбамазепин; ?²=1,42, df=1, p=0,23). Первые 120 дней были выбраны еще и потому, что после этого многие испытуемые выбыли из эксперимента. Кривые выживания на рис.1 демонстрируют выраженную тенденцию к увеличению периода ремиссии в группе испытуемых, принимавших карбамазепин, по сравнению с группой принимавших плацебо (?²=1,37, df=1, односторонний критерий p=0,12). Достоверные различия между группами принимавших карбамазепин или плацебо были выявлены при анализе кривых выживания, отражающих изменение количества испытуемых, вернувшихся к запоям (Рис. 2) (?²=2,97, df=1, односторонний критерий p=0,04). Эти данные свидетельствуют о том, что больные, принимавшие карбамазепин, в течение более длительного времени не возвращаются к запоям. Статистический анализ данных (Анализ выживания), полученных после 120 дня эксперимента, не выявил значимых различий между группами. К концу эксперимента (т.е. по истечении года) группы не отличались как по числу больных с рецидивом употребления алкоголя (75% и 82% соответственно в группах плацебо и карбамазепина), так и по числу лиц, вернувшихся к запоям (69% и 82% соответственно в группах плацебо и карбамазепина).

Рис. 1
Кривые выживания (survival curves) продолжительности периода ремиссии у пациентов рандомизированных к приему карбамазепина или плацебо

Рис. 2
Кривые выживания (survival curves) продолжительности периода до первого запоя у пациентов рандомизированных к приему карбамазепина или плацебо

В таб.2 представлены данные о частоте приема алкоголя в день за весь период исследования. Статистический анализ MANOVA выявил достоверную временную динамику как по частоте приема алкоголя в день (F=13,11, df=3, p=0,001), так и по количеству дней, когда наблюдался запой, внутри одной экспериментальной группы (F=13,42, df=3, p=0,001). Достоверных различий в динамике лечебного эффекта и временной динамике между двумя экспериментальными группами не обнаружено. Эти результаты были получены без учета пола испытуемых, однако ковариационный анализ также не выявил половых различий в действии препарата. Однофакторный анализ данных, полученных в пределах одной сессии наблюдения, выявил достоверное снижение употребления алкоголя под действием карбамазепина в первых двух сессиях тестирования.

Общее состояние и настроение. При каждом обследовании оценивали влияние препарата на настроение и общее состояние. Такая оценка проводилась с помощью следующих тестов: шкале общего состояния функций (GAF), шкале депрессий Бека (BDI), шкале Спилберга (Spielberger State and Trait Anxiety Scale), а также позитивной и негативной шкалам POMS-r. Во всех тестах, за исключением результатов оценки по позитивной шкале POMS-r, наблюдалось заметное улучшение показателей общего состояния и настроения на протяжении всего периода наблюдений, но различий между группами и временной динамики не наблюдалось. Оценка по позитивной шкале POMS-r не выявила значимых изменений ни по одному из показателей.

Токсичность препаратов. Контролировали появление признаков токсического действия препаратов (карбамазепина или плацебо) при их хроническом применении. Для этого раз в два месяца отмечали жалобы испытуемых на самочувствие и брали анализы крови. Всего за 12 месяцев эксперимента получено 75 образцов крови. Количество лейкоцитов не опускалось ниже 4000. У 4 испытуемых было отмечено увеличение (более чем 2,5 раза по сравнению с нормой) показателей печеночных проб (биохимические показатели функции печени, уровень аспартатамино-трансферазы и аланинаминотрансферазы). У одного из них наблюдался абстинентный синдром на фоне приема дисульфирама. После отмены дисульфирама и карбамазепина признаки нарушения функции печени исчезли. В трех других случаях нарушение функции печени было обусловлено рецидивом приема алкоголя (все трое получали плацебо). Еще трое испытуемых (двое, принимавших плацебо и один – карбамазепин) прервали прием препарата из-за того, что они снова стали употреблять алкоголь и были повторно госпитализированы. При поступлении в лечебное учреждение печеночные пробы были выше нормы, особенно биохимические показатели функции печени. И, наконец, у больного, принимавшего карбамазепин, отмечались боли в животе, а у другого - сыпь. Эти симптомы исчезли при отмене лекарства. В основном препараты хорошо переносились. Один больной, принимавший карбамазепин, скоропостижно умер на 10-м месяце исследования. Патологоанатомическое исследование подтвердило диагноз обширного инфаркта миокарда, не связанного с приемом карбамазепина.

После возврата к употреблению алкоголя лечение  карбамазепином прекращали, что, прежде всего, было обусловлено ухудшением биохимических показателей функции печени. 

Обсуждение

Несмотря на трудности этого пилотного исследования (малая выборка, проблемы с соблюдением режима приема препарата и то, что многие испытуемые выбыли из эксперимента после 4-го месяца эксперимента), было показано снижение потребления алкоголя у лиц, принимавших карбамазепин, причем по некоторым показателям наблюдали выраженную тенденцию, а по другим достоверные отличия от группы принимавших плацебо. Как карбамазепин, так и плацебо хорошо переносились больными. Чаще всего испытуемые выбывали из эксперимента из-за того, что начинали снова употреблять алкоголь. Первые несколько месяцев исследования выявили тенденцию к увеличению периода ремиссии и значительное снижение количества дней запоя и ряда других показателей употребления спиртного у лиц, принимавших карбамазепин. Эти положительные результаты были получены в период, когда испытуемые строго соблюдали режим приема препарата и другие требования протокола исследования. Отмечалось значительное улучшение настроения испытуемых на протяжении всего эксперимента по сравнению с состоянием до начала исследования, но этот эффект нельзя было отнести за счет действия карбамазепина, так как сходные изменения наблюдались и в группе плацебо.

Доказана эффективность карбамазепина при лечении острой алкогольной абстиненции. Ряд авторов предполагают, что этот препарат может успешно применяться при длительном лечении алкогольной зависимости.^9,30 Приведем два основных довода в поддержку клинического использования карбамазепина для лечения алкогольной зависимости и раскрывающих потенциальный механизм действия этого вещества: (1) подавление вызванного абстиненцией киндлинга, возникающего при возврате к приему спиртного; и (2) облегчение состояния затяжной абстиненции, прежде всего, улучшая настроение.

Киндлинг может послужить прекрасной моделью, объясняющей хроническую природу и рецидивирующий характер алкоголизма.^31,32 Согласно этой гипотезе алкогольная зависимость с повторяющимися приступами абстиненции вызывает долговременные нейрональные и нейрохимические изменения в мозге больного, которые в свою очередь извращают реакцию организма на алкоголь, что проявляется в нарастании степени тяжести каждого последующего приступа абстиненции. Таким образом, во-первых, больной постепенно потребляет все больше спиртного, что, в свою очередь, ведет к более тяжелой абстиненции при отказе от алкоголя и, во-вторых, в организме больного накапливаются и закрепляются изменения, в результате которых каждый последующий прием алкоголя оказывает более выраженный эффект, при этом чем выше уровень потребления спиртного, тем тяжелее абстинентный синдром при отказе от алкоголя. На модели алкогольной абстиненции на животных показано, что даже при умеренной алкогольной интоксикации развиваются долговременные нейрональные изменения, обуславливающие тягу к спиртному.³³ Усиление пристрастия к спиртному характеризуется тем, что каждый следующий эпизод приема спиртного тяжелее предыдущего и с каждым новым эпизодом возрастает вероятность возникновения следующего. Этот процесс можно прервать с помощью препарата, блокирующего эффект киндлинга и предотвращающего  эффект суммации эпизодов приема алкоголя.

Как было показано ранее, карбамазепин предотвращает развитие заболеваний, в основе которых лежит механизм киндлинга. Среди них рецидивирующие аффективные расстройства, алкогольная абстиненция,^35,36 экспериментальная эпилепсия у крыс, вызванная длительной подпороговой электрической стимуляцией.³⁷ Мы полагаем, что длительный прием карбамазепина препятствует развитию киндлинга путем устранения вредных последствий каждого эпизода употребления алкоголя, что и подтверждают наши данные. (Прием карбамазепина не предупреждает возврат к употреблению алкоголя, но сдерживает развитие запоя.)

Сател с соавт.³⁸ в обзоре, посвященном устойчивой наркотической абстиненции, отмечает, что нет достаточных оснований говорить о синдроме стойкой алкогольной абстиненции (подобного наркотической абстиненции). У пациентов при абстинентном синдроме отмечают устойчивую тягу к спиртному, длительные тревожные состояния, депрессию, нарушения сна, и ряд авторов считают, что именно эти симптомы являются причиной возврата пациентов к употреблению алкоголя в раннем периоде выздоровления.^39-42 Исследования в этой области зачастую не систематичны, что не позволяет добиться официального признания такой нозологической формы, как синдром стойкой алкогольной абстиненции. Однако наши знания об этом феномене свидетельствуют о существовании ряда устойчивых симптомов, не позволяющих говорить о полном выздоровлении пациентов, страдающих алкоголизмом.

Satel с соавторами³⁸ полагают, что эти симптомы обусловлены скорее длительным токсическим действием алкоголя или психопатологией, вызванной воздержанием от потребления спиртного, чем процессом, подобным острой абстиненции. Карбамазепин, обладающий нормотимическим и седативным действием, является идеальным препаратом  для снятия подобных симптомов, в том числе бессонницы и других нарушений сна, которые могут сохраняться в течение 6 месяцев после лечения алкогольного абстинентного синдрома,⁴³ дистимии, основной причины, по которой больные вновь начинают употреблять алкоголь.^44,45 Карбамазепин эффективно снимает тревожные состояния, депрессию и расстройства сна и может улучшить состояние пациентов в период выздоровления, устраняя причины, по которым больные снова начинают употреблять алкоголь. Мы оценивали признаки устойчивой алкогольной абстиненции по критериям Beck Depression Inventory, POMS-r, è Spielberg State Anxiety Scale. В группе пациентов, принимавших карбамазепин, ни по одному из критериев не было обнаружено признаков стойкого абстинентного синдрома.

Заслуживает внимания тот факт, что влияние карбамазепина на употребление алкоголя напоминает эффект налтрексона.^46,47 Ранее было показано, что налтрексон не влияет на продолжительность ремиссии (воздержания от приема алкоголя) по сравнению с плацебо, но удлиняет период до первого запоя. Эти результаты говорят о том, что фармакологические препараты могут по разному влиять на начальную фазу употребления алкоголя и на фазу перехода к запоям. Возникают вопросы, на которые хотелось бы ответить в будущих исследованиях. В частности, справедливо ли предположение, что налтрексон, действующий на опиоидную систему и снижающий тягу к опиоидам, эффективен преимущественно у больных с низким уровнем эндорфина или сильным пристрастием к опиоидам? Эффективней ли карбамазепин, характеризующийся достаточно широким спектром действия, при лечении больных, страдающих выраженной алкогольной зависимостью, с длительным анамнезом заболевания или аффективными расстройствами, связанными с воздержанием от употребления алкоголя?

Представленное здесь пилотное исследование имеет ряд недостатков. Малое количество больных в эксперименте не позволило провести доскональный статистический анализ. Неравномерное распределение по полу в группах усугубляло эту проблему, и эта диспропорция не могла быть устранена с помощью статистических приемов. Так как в группе принимавших карбамазепин было больше женщин, а они, как известно, хуже поддаются лечению, мы полагаем, что именно поэтому действие препарата было сглажено. Эффект лечения карбамазепи-ном мог быть смазан и за счет того, что в группе получавших плацебо было больше семейных пациентов, а они, как известно, лучше поддаются лечению. Но это обстоятельство не помешало обнаружить эффективность карбамазепина при лечении алкоголизма. Многие больные бросили лечение или перестали соблюдать режим приема препарата, в особенности после 4-го месяца исследования. Прекращение лечения - это основная проблема при фармакологических исследованиях лечения алкоголизма, но в пилотном эксперименте мы не могли воспользоваться некоторыми приемами, помогающими удержать больных в эксперименте.⁴⁸  Контроль за соблюдением режима приема препарата проводили, опрашивая самих больных и их доверенных лиц, а также определяя уровень карбамазепина в крови. Этого, конечно, недостаточно, и в дальнейших исследованиях необходимо использовать такие методы, как применение рибофлавина в качестве маркера, специальных упаковок для раздачи препаратов (blister-pack dispensing) и системы фармакологического мониторинга (MEMS cap system).^49,50

Несмотря на все недостатки этого эксперимента, полученные данные подтверждают необходимость дальнейших исследований. В будущей работе следует обратить внимание на сбалансированность групп больных по полу и семейному положению, а также исходному клиническому состоянию. Необходимо использовать современные методы оценки и контроля за соблюдением схем приема препарата и удержанием больных в эксперименте. Более короткий курс лечения (например, 12 недель) с последующим наблюдением; вероятно, сократит количество выбывших из эксперимента или нарушивших схему приема препарата и поможет лучше оценить эффективность препарата. Большая выборка позволила бы статистически учесть такие параметры, как степень алкогольной зависимости, пол, продолжительность употребления алкоголя и сопутствующие психические расстройства. Контроль за симптомами устойчивой абстиненции, такими как пристрастие и нарушение сна, также может помочь в оценке эффективности лечения.

Лечение алкогольной зависимости это длительный процесс. Наш опыт показывает, что кратковременное и несистематическое лечение сопряжено с высоким риском рецидивов. В этой связи лекарственный препарат, характеризующийся хорошей переносимостью в сочетании с высокой эффективностью при лечении алкогольной зависимости, мог бы стать сокрушающим ударом в борьбе с этой общественной, медицинской и финансовой проблемой. Предварительные результаты обнадеживают и сулят большое будущее карбамазепину в лечении алкоголизма.

Литература
1. Regier DA, Farmer ME, Rae DS, Locke BZ, Keith SJ, Judd L4, Goodwin FK: Comorbidity of mental disorders with alcohol and other drug abuse: Results from the epidemiologic catchment area (ECA) study. JAMA 264:2511 – 2518, 1990
2. U.S. Department of Health and Human Services: Sixth Special Report to the U.S. Congress on Alcohol and Health. Rockville, MD, U.S. Department of Health and Human Services, 1987
3. Regier DA, Narrow WE, Rae DS, Manderscheid RW, Locke BZ, Goodwin FK: The deFacto US mental and addictive disorders service system: Epidemiologic catchment area prospective 1-year prevalence rates of disorders and services. Arch Gen Psychiatry 50:85-94, 1993
4. Narrow WE, Regier DA, Rae DS, Manderscheid RW, Locke BZ: Use of services by persons with mental and addictive disorders: Findings from the National Institute of Mental Health Epidemiologic Catchment Area Program. Arch Gen Psychiatry 50:95-107, 1993
5. Hunt W, Barnett L, Branch L: Relapse rates in addictions pro grams. J Clin Psychol 27:455-456, 1971
6. Brownell KD, Marlatt GA, Lichtenstein E, Wilson GT: Under standing and preventing relapse. Am Psychol 41:765-782, 1986
7. Litten RZ, Allen JP: Pharmacotherapies for alcoholism: Promising agents and clinical issues. Alcohol Clin Exp Res 15:620-633, 1991
8. Liskow BI, Goodwin DW: Pharmacological treatment of alcohol intoxication, withdrawal and dependence: A criticai review. J Stud Alcohol 48:356-370, 1987
9. Butler D, Messiha FS: Alcohoi withdrawal and carbamazepine. Alcohol 3:113-129, 1986
10. Flygenring J, Hansen J, Holst B, Petersen E, and Sorensen A: Treatment of alcohol withdrawal symptoms in hospitalized patients. Acta Psy chiatr Scand 69:398-408, 1984
11. Agricola R. Mazzarino M, Urani R: Treatment of acute alcohol withdrawal syndrome with carbamazepine: A double-blind comparison with tiapride. J Int Med Res 10:160-165, 1982
12. Ritola E, Malinen L: A double-blind comparison of carbamazepine and clomethiazole in the treatment of alcohol withdrawal syndrome. Acta  Psvchiatr Scand 64:254-D-9, 1981
13. Malcolm R, Ballenger JC, Sturgis ET, Anton R: Double-blind controlled trial comparing carbamazepine to oxazepam treatment of alcohol withdrawal. Am J Psychiatry 146:617-621, 1989
14. Stuppaeck CH, Pycha R, Miller C, Whitworth AB, Oberbauer H, Fleischhacker WW: Carbamazepine versus oxazepam in the treatment of alcohol withdrawal: A double-blind study. Alcohol Alcohol 27:153-158, 1992
15. Bjorkquist SE, Isohanni M, Makela R, Malinen L: Ambulant treatment of alcohol withdrawal symptoms with carbamazepine: A formal multicentre double-blind comparison with placebo. Acta Psychiatr Scand 53:333-342, 1976
16. deOliveria IR, daRocha FP, Pereira EL, deAmiranda A, Ribeiro  MG, Melo A. Combined carbamazepine-buspirone treatment of alcohol  dependence. J Clin Psychiatry 54:488, 1993
17. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Man ual of Mental Disorders (ed 3-rev) DSM-I1I-R. Washington, D.C. American Psychiatric Association, 1987
18. Sullivan JT, Sykora K, Schneiderman J, Naranjo CA, Sellers EM: Assessment of alcohol withdrawal: The revised clinical institute withdrawal assessment for alcohol scale (CIWA-Ar). Br J Addict 84:1353 – 1357, 1989
19. Sobell MB, Maisto SA, Sobell LC, Cooper AM, Cooper TC, Sanders B: Developing a prototype for evaluating alcohol treatment effectiveness, in Sobell LC, Sobell MB, Ward E (eds.): Evaluating Alcohol And Drug Abuse Treatment Effectiveness. New York, Perga mon Press, 1980
20. Sobell LC, Sobell MB: Can we do without alcohol abusers' self reports? Behav Ther 9:141-146, 1986
21. McLellan AT, Kushner H, Metzger D, Peters R, Smith I, Grissom G, Pettinati H, Argeriou M: The fifth edition of the addiction severity index. J Subst Abuse Treat 9:199 – 213, 1992
22. 5eck AT, Ward CH, Mendelson M, Mock J, Erbaugh J: An inventory for measuring depression. Arch Gen Psychiatry 4:561 – 571, 1961
23. Spielberger CD, Gorsuch RI LuShene R, Vagg PR, Jacobs GA:Manual for The State-Trait Anxiety Inventory STAI (Form Y). Palo Alto,CA, Consulting Psychologists Press, 1983
24. Cooney NL, Kadden RM, Litt MD: A comparison of methods for assessing sociopathy in male and female alcoholics. J Stud Alcohol 51:42- 48, 1990
25. Spitzer RL, Williams JBW, Gibbon M, First MB: Structured Clinical Interview for DSM-III-R (SCID). Washington, DC, American Psychiatric Association, 1990
26. Davidson R, Bunting B, Raistrick D: The homogeneity of the alcohol dependence syndrome: A factorial analysis of the SADD questionnaire. Br J Addict 84:907-915, 1989
27. Guadagnoli E, Mor V: Measuring cancer patients' affect: Revision and psychometric properties of the profile of mood states (POMS). J Consult Clin Psychol 11:150 – 154, 1989
28. StatSoft, Inc. Statistica/Mac, Tulsa, 1992 MUELLER ET AL.
29. Kalbfleish JD, Prentice RL: The Statistical Analysis of Failure-Time Data. New York, John Wiley & Sons. Inc. 1980
30. Gallant DM: One more look at carbamazepine in the treatment on alcohol withdrawal. Alcohol Clin Eip Res 16:1174 – 1175. 199
31. Adamec RE: Does kindling model anything clinically relevant? Biol
Psychiatry 27:249-279, 1990
32. Adinoff B, O'Neill HK. Ballenger JC: Alcohol withdrawal and limbic kindling. Am J Addict 4:5 – 17, 1995
33. Kokka N, Sapp DW, Tavlor AM, Olsen R'A'. The kindling model of alcohol dependence: Similar persistent reduction in seizure threshold to pentylenetetrazol in animals receiving chronic ethanol or chronic pentylenetetrazol. Alcohol Clin Exp Res 17:525-531. 1993
34. Post RM, Weiss SRB, Chuang D: Mechanisms of action of anticonvulsants in affective disorders: Comparisons with lithium. J Clin Psychopharmacol 12:23S – 35S, 1992
35. Ballenger JC, Post RM: Kindling as a model for alcohol withdrawal syndromes. Br J Psychiatr 133:1-14, 1978
36. Mello LEAM. Masur J, Formigoni MLOS, Kireeff W, Cavalhein  EA: Amygdaloid kindling and kindled seizures in rats receiving chronii  ethanol administration. Epilepsy Res 7:95 – 104, 1990
37. Silver JM, Shin C, McNamara JO: Antiepileptogenic effects of conventional anticonvulsants in the kindling model of epilepsy. Ann Neu  rol 29:356 – 363, 1991
38. Satel SL, Kosten TR, Schuckit MA, Fischman MW: Should protracted withdrawal from drugs be included in DSM-IV? Am J Psychiatr 150:695 – 704, 1993
39. Hore B: Craving for alcohol. Br J Addict 31:137-140, 1974
40. Kissin B: Biological investigation in alcoholics. J Stud Alcohol Suppl 8:146-181, 1979
41. Cappell H, LeBlanc AE: Tolerance and physical dependence: Do they play a role in alcohol and drug self-administration? in Israel Y, Glaser  FB, Kalant H, Popham RE, Schmidt W, Smart RG (eds): Researct  Advances in Alcohol and Drug Problems, vol 6. New York, Plenum Press 1981, p 159
42. Meyer RE: Prospects for a rational pharmacotherapy of alcoholism. 3 Clin Psychiatry 50:403-412, 1989
43. Pokorny AD: Sleep disturbances, alcohol, and alcoholism: Are view, in Williams RL, Karacan I (eds): Sleep Disorders: Diagnosis an Treatment. New York, John Wiley & Sons, 1978, p 233
44. Marlatt GA, Gordon JR (eds): Relapse Prevention. New York, The Guilford Press, 1985
45. Greeley J, Swift W, Health N: Depressed affect as a predictor of increased desire for alcohol in current drinkers of alcohol. Br J Addi 87:1005-1012, 1992
46. Volpicelli JR, Alterman AI, Hayashida M, O'Brien CP. Naltrexon in the treatment of alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry 49:876-88(1992
47. O'Malley SS, Jaffe AJ, Chang G, Schottenfeld RS, Meyer RE  Rounsaville B. Naltrexone and coping skills therapy for alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry 49:881 – 887, 1992
48. Twitchell GR, Hertzog CA, Klein JI"Schuckit MA: The anatomy of a follow-up. Br J Addict 87:1327 – 1333, 1992
49. Lasagna L. Commentary on "Improvement of Phase III psychotropic drug triansl by intensive Phase II work." Neuropsychopharmacol 4:263-264, 1991
50. Del Boca FK, Kranzler HR, Brown J, Korner P: Assessment of Medication Compliance in Alcoholics through UV light Detection of Riboflavin Tracer. Alcohol Clin Exp Res 20:1412-1417, 1996

Финлепсин -