Опубликовано в журнале:
Русский медицинский журнал »» Том 5 No. 5 Кардиология - стр. 292-293

ПРИМЕНЕНИЕ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ: СПОРНЫЕ ВОПРОСЫ

А. Пшеницин

Современная дискуссия вокруг антагонистов кальция (АК), начавшаяся с опубликования в 1995 г, С. Furberg и соавт. [1] результатов метаанализа (увеличение смертности при лечeнии коронарных больных большими дозами ДК короткого действия из дигидропиридиновой группы), явно вышла за рамки простого обсуждения медицинских показаний к использованию отдельных представителей этого класса лекарств. Полемика коснулась достоверности данных о безопасности и эффективности препаратов, возможности использования АК не по общепринятым показаниям, выполнения требований, необходимых для официального одобрения соответствующей фармакотерапии, а также взаимоотношений между медицинскими работниками и производителями лекарств. Подобная ситуация послужила поводом для публикации авторами вышеназванного метаанализа статьи дискуссионного характера, в которой споры вокруг АК признаются не вполне оправданными, хотя и в определенной мере закономерными [2]. По мнению С. Furberg и соавт., это прежде всего связано с отсутствием в настоящее время широкомасштабных, длительных, рандомизированных клинических исследований, которые бы четко доказывали, что длительное лечение АК больных с артериальной гипертонией или стабильной стенокардией увеличивает их выживаемость или уменьшает риск развития острого инфаркта миокарда, инсульта, конгестивной сердечной недостаточности. Трудности в обеспечении адекватности таких исследований обусловлены, во-первых, тем, что многие исследователи склонны доверять суррогатным и промежуточным показателям безопасности и эффективности хронической фармакотерапии. К таким показателям прежде всего относится достижение антигипертензивного эффекта, особенно в непродолжительных наблюдениях с небольшим числом пациентов. Во-вторых, любой препарат оказывает многоплановое воздействие на организм, и конечный результат приема препарата определяется соотношением положительного и отрицательного эффекта. Неполная информация или игнорирование некоторых сторон фармакодинамики лекарств могут действительно стать острой проблемой, особенно при плохо документированном лечении большого числа пациентов. АК относятся к сильнодействующим лекарствам, влияющим на многие фундаментальные биологические процессы на клеточном уровне, а наши знания о механизмах и результатах подобного участия АК сегодня явно недостаточны.

Как отмечают С. Furberg и соавт., в связи с показанным в длительных исследованиях неблагоприятным действием многих АК при сердечнососудистой патологии встает вопрос и о проведении более тщательной стоимостной оценки эффективности лечения этими препаратами, гораздо более дорогостоящими, чем диуретики и бета-блокаторы. Вообще, широкое применение АК в различных областях медицины служит достаточно ярким примером фармакотерапии, безопасность и эффективность длительного применения которой не доказаны. Как считают авторы, ответственность за подобную ситуацию следует разделить между фармацевтическими фирмами, уклоняющимися от проведения широкомасштабных рандомизированных клинических исследований, регулирующими ведомствами, разрешающими применение АК лишь на основе данных об их суррогатной эффективности, а также врачами, некритически подходящими к использованию АК, особенно под влиянием различных рекламных компаний.

В заключение авторы рекомендуют в качестве препаратов первой ступени использовать лекарства, безопасность и эффективность которых хорошо документированы. При артериальной гипертонии это диуретики (в низких дозах) и бета-адреноблокаторы. АК в этом случае рекомендовано назначать в третью - четвертую очередь, а при других заболеваниях - только при неэффективности или плохой переносимости менее дорогих препаратов.

Ряд положений обзора С. Furberg и соавт. 12] был в свою очередь прокомментирован P. Poole-Wilson [3], который отметил, что данные С. Furberg и соавт. о неблагоприятном воздействии АК отнюдь не уникальны и вполне объяснимы. Вероятными механизмами подобного влияния АК могут быть их отрицательное инотропное и гипотензивное действие. Если нежелательность применения АК при сердечной недостаточности ранее уже была показана во многих исследованиях, то адекватная оценка гипотензивной безопасности использования АК в качестве антигипертензивных средств действительно имеет важное практическое значение. В то же время, подчеркивает автор, отрицательное влияние снижения повышенного АД (развитие инсультов или острых инфарктов миокарда) не специфично для АК и чаще связано с резкой и/или значительной гипотензией у пациентов с тяжелой гипертонией, хотя подобный результат вполне вероятен именно при использовании АК короткого действия с быстро наступающим клиническим эффектом. Таким образом, по мнению P. Poole-Wilson, негативные последствия лечения АК в большинстве случаев можно предугадать, а эти данные следует отличать от неблагоприятных, но не всегда полностью достоверных результатов, получаемых в исследованиях по оценке безопасности и эффективности использования АК. В методологическом аспекте все известные типы таких исследований (контролированные клинические метаанализы и рандомизированные плацебоконтролированные) имеют не только сильные, но и слабые стороны, которые необходимо учитывать при интерпретации конечных результатов, не абсолютизируя их значение. В частности, при метаанализе нередко игнорируются такие требования, как правильность критериев отбора исследований для анализа, корректность научных методов, учет показаний, доз и схем применения лекарств, длительность исследования и др. Важно и то, что метаанализ не является самостоятельным объектом исследования, поэтому не может полностью заменить научных и клинических данных.

По мнению Р. Poole-Wilson, важными представляются и результаты пока еше неопубликованных отдельных больших исследований по лечению сердечной недостаточности с помощью АК (PRAISE, Vheft III, DEFIANT II), в которых не было отмечено увеличения смертности на фоне приема АК длительного действия больными с сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда. Как утверждает далее автор, при назначении АК нельзя брать за основу только их влияние на продолжительность жизни, как рекомендуют С. Furberg и соавт., так как в ряде случаев (например, при стенокардии напряжения) пациент предпочтет небольшому уменьшению продолжительности жизни улучшение ее качества.

P. Poole-Wilson согласен, что хотя лечение артериальной гипертонии с помощью АК рекомендовано многими кардиологами, действительно требуются более определенные доказательства улучшения коронарного прогноза. Однако с этой точки зрения актуальной проблемой является частое присутствие у пациентов других, требующих специальной коррекции, факторов риска. Поэтому крайне необходимы исследования по оценке прогностической эффективности АК, применяемых не изолированно, а в сочетании, например, с аспирином. гиполипидемическими препаратами, ингибиторами ангиотензинконвертируюшего фермента.

В заключение Р. Poole-Wilson отмечает, что полемика по поводу использования АК вряд ли сильно изменит отношение большинства врачей к привычным методам фармакотерапии, однако понимание проблем, лежащих в основе такой полемики, может достаточно сильно изменить общие принципы применения АК. Автор приходит к следующим выводам: лечение АК следует проводить только по общепризнанным показаниям; АК длительного действия обладают преимуществами по сравнению с АК короткого действия; при лечении артериальной гипертонии прежде всего следует избегать значительного или резкого снижения АД; АК скорее всего могут усиливать проявления сердечной недостаточности; дальнейшее практическое использование АК должно продолжаться, поскольку они хорошо влияют на симптомы у многих пациентов: многие проблемы, связанные с применением АК, могут быть решены только с помощью хорошо организованных, широкомасштабных, рандомизированных клинических исследований.

Литература:
1 . Furberg CD, Psaly ВМ, Meyer JV. Nifedipin: Dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation 1995;92: ] 326-31.
2. Furberg CD, Pahor M, Psaly ВМ. The unnecessary controversy. Eur Heart J 1996; 17:1142-7.
3. Poole-Wilson PA. The calcium antago nist controversy; implications beyond drug prescription. Eur Heart J 1996;17:1131-3.