Опубликовано в журнале:
CONSILIUM-MEDICUM »» ПРИЛОЖЕНИЕ, Том 04/N 8/2002

Современные представления о синдроме поликистозных яичников

Г.Е.Чернуха
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (дир. – акад. РАМН В.И.Кулаков), Москва

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – является наиболее частой формой эндокринопатии, встречается у 5–10% женщин репродуктивного возраста и составляет 80%, а по некоторым данным, даже 90% всех форм гиперандрогении [1, 2].

Классическая форма СПКЯ, или склерокистозных яичников, была описана Штейном и Левенталем в 1935 г. как синдром аменореи и увеличенных яичников, сочетающийся в 2/3 случаев с гирсутизмом и в каждом втором случае с ожирением. Однако в последующем было отмечено существование большого разнообразия форм синдрома, проявляющееся значительной вариацией клинической картины заболевания, эндокринного профиля и морфологических признаков классического синдрома, в связи с чем был предложен термин "синдром поликистозных яичников". В последние годы выдвинута концепция, получившая всеобщее одобрение, о том, что клинические проявления, связанные с поликистозом яичников (ПКЯ) следует трактовать именно как синдром, а не как болезнь, это более точный и конкретный термин.

Современная дефиниция СПКЯ предполагает наличие клинических и биохимических проявлений гиперандрогении в сочетании с хронической ановуляцией, при исключении других причин гиперандрогении (андрогенпродуцирующих опухолей, неклассической формы врожденной гиперплазии коры надпочечников, гиперпролактинемии). Этиология и патогенез СПКЯ до 2 настоящего времени остаются до конца не изученными, несмотря на огромное число исследований, посвященных этой проблеме.

В истории изучения СПКЯ можно отметить несколько важных вех. Это первые публикации о гиперсекреции ЛГ, появившиеся в 1958 г. После внедрение радиоиммунных методов диагностики, повышенные уровни ЛГ рассматриваются в качестве диагностических критериев СПКЯ. Хотя в 1976 г. R.Rebar и соавт. [3] была сформулирована концепция о том, что СПКЯ может развиваться и при нормальных уровнях ЛГ. Следующий важный этап – это открытие взаимосвязи СПКЯ и инсулинорезистентности, сделанное, C.Khan и соавт. в 1976 г. [4] и Burghen в 1980 г. [5]. В 1981 г. M.Swanson и соавт. [6] впервые были описаны ультразвуковые (УЗ) признаки СПКЯ у женщин, однако лишь после того, как J.Adams и соавт. в 1985 г. [7] уточнили и охарактеризовали диагностические критерии СПКЯ, стала возможна УЗ-диагностика синдрома. Последующими исследованиями была доказана гетерогенность СПКЯ, до настоящего времени ведутся дискуссии относительно не только патогенеза синдрома, но и его диагностических критериев.

Патофизиология СПКЯ

Среди многочисленных биохимических манифестаций СПКЯ наиболее частой является яичниковая гиперандрогения, выяснение причин которой является центральным звеном в понимании патогенеза синдрома и его последствий. Нарушение стероидогенеза в яичниках – в настоящее время установленный факт при СПКЯ. Это может быть связано с внутренним дефектом в самом яичнике, а также с влиянием внеяичниковых факторов, в частности с гиперсекрецией ЛГ и инсулина.

В настоящее время существует много точек зрения на патогенез СПКЯ. До последнего десятилетия ведущей теорией патогенеза СПКЯ являлась "центральная" теория, согласно которой ПКЯ обусловлены нарушением цирхорального ритма секреции люлиберина, выбросы которого характеризуются высокой амплитудой и хаотичностью, что ведет к гиперсекреции ЛГ, при относительно низком ФСГ за счет блокирующего влияния ингибина [8]. Под действием ЛГ происходит стимуляция и гиперплазия клеток теки и стромы яичников, в которых синтезируются яичниковые андрогены, что сопровождается увеличением их продукции и приводит к кожным проявлениям андрогенизации, ановуляции и нарушению ритма менструаций. Высокий уровень андрогенов ведет к повышению внегонадального синтеза эстрогенов в жировой ткани, что способствует пролиферации адипоцитов и ожирению. Высокий уровень андрогенов снижает синтез транспортных белков в печени, в результате чего увеличивается уровень свободных активных фракций андрогенов и эстрогенов, что усугубляет степень выраженности гиперандрогении и гиперэстрогении и может способствовать наряду с ановуляцией развитию гиперпластических процессов в эндометрии.

С начала 80-х годов был предложен принципиально новый подход в объяснении патогенеза СПКЯ с позиций ведущей роли инсулинорезистентности и гиперинсулинемии [9]. Предполагается, что при СПКЯ основное значение имеет тип С инсулинорезистентности, который обусловлен пострецепторными измерениями инсулиновых рецепторов, гиперсекреция инсулина рассматривается как компенсаторная реакция на тканевую резистентность к действию инсулина. Известно, что инсулин является не только основным глюкорегуляторным гормоном, он может оказывать целый ряд других биологических эффектов, приводящих к увеличению продукции андрогенов в яичниках и способствующих развитию СПКЯ. Исследования последних лет продемонстрировали, что СПКЯ является составной частью метаболического синдрома, сопряженного с высоким риском развития таких тяжелых последствий, как сахарный диабет типа 2 и сердечно-сосудистые заболевания [10, 11].

Хорошо известны семейные случаи СПКЯ, прогресс в области молекулярной биологии послужил основой для поиска дефектов генов, ответственных за этот процесс. В настоящее время СПКЯ рассматривается как мультифакториальное, гетерогенное заболевание, в возникновении которого важную роль играют генетические нарушения, приводящие к активации цитохрома P-450 и стероидогенеза в яичниках, так называемые наследственно обусловленные ферментопатии. Были выявлены нарушения механизмов действия десятка ростовых факторов, которые могут вызывать нарушения взаимодействия в клетке и фолликулярной жидкости.

Клинические признаки СПКЯ

Яичниковая гиперандрогения – основной признак СПКЯ. Даже те исследователи, которые не учитывают повышение уровня андрогенов при постановке диагноза СПКЯ, признают, что гиперандрогения является наиболее важным признаком этого синдрома. Многочисленные эффекты андрогенов определяют многообразие клинической картины заболевания. Поскольку в волосяных фолликулах кожи имеются рецепторы к андрогенам, то андрогены способствуют усилению роста волос, увеличению их диаметра и пигментации, что клинически проявляется избыточным ростом волос по мужскому типу – гирсутизмом. Гирусутизм не является синонимом гиперандрогении, поскольку выраженность кожных проявлений андрогенизации определяется не только уровнем секретируемых андрогенов, но и активностью транспортных белков, регулирующих активность андрогенов и чувствительностью андрогенных рецепторов к действию андрогенов, связанных с рассовыми особенностями. Признаки гирсутизма характерны примерно для 70% больных с СПКЯ [12]. Причем у европейского населения частота гирсутизма примерно на 10% ниже, чем у восточного. Кожные проявления андрогенизации могут проявляться акне и себореей, поскольку андрогены способны усиливать активность сальных желез.

У больных с СПКЯ могут наблюдаться и другие кожные изменения, в частности acantosis nigricans или "черный акантоз", представляющий собой папиллярно-пигментную дистрофию кожи, проявляющуюся гиперкератозом и гиперпигментацией преимущественно в паховой и подмышечной областях. Наличие acantosis nigricans рассматривается как дерматологическое проявление тяжелой инсулинорезистентности. Сочетание гиперандрогении и инсулинорезистентности, названное R.Barbieri [9] “волосатый синдром” (HAIR-синдром), встречающийся более чем у половины женщин с СПКЯ, в 5% случаев сочетается с acantosis nigricans и обозначается синдром HAIR-AN, который служит отражением наличия гиперинсулинемии.

Андрогены уменьшают ароматазную активность клеток гранулезы, способствуя атрезии фолликулов, ановуляции и нарушению ритма менструаций, являющегося одним из классических клинических признаков СПКЯ. Нарушения менструального цикла чаще возникают с менархе, проявляясь задержками менструаций различной степени длительности (олигоменореей) или отсутствием менструаций (аменореей). Примерно у 20% больных задержки менструаций могут чередоваться с кровотечениями (менометроррагиями), клинически манифестируя гиперпластические изменения в эндометрии, характерные для больных с СПКЯ. Важное значение имеет диагностика аномальных маточных кровотечений в связи с высоким риском развития карциномы эндометрия. СПКЯ является причиной бесплодия у 5–15% женщин репродуктивного возраста, занимает ведущее место в структуре причин эндокринного бесплодия. Хотя у 10–15% больных с СПКЯ может отмечаться регулярный менструальный цикл со случаями хронической ановуляции.

Андрогены обладают также анаболическим эффектом, что способствует возникновению и прогрессированию ожирения, наличие которого отмечается у 50–70% больных с СПКЯ. Для больных с СПКЯ характерно абдоминальное или висцеральное ожирение, при котором индекс ОТ/ОБ превышает 0,8. Это наиболее неблагоприятный тип ожирения, усугубляющий эндокринные нарушения, увеличивающий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, нарушений толерантности к глюкозе и сахарного диабета.

Андрогены наряду с другими факторами способны повышать уровень инсулина, приводя к различным метаболическим расстройствам или усугубляют уже имеющиеся нарушения.

Диагностика

Основная черта СПКЯ – это многообразие клинических и биохимических проявлений заболевания, что, безусловно, затрудняет диагностику синдрома, которая основывается не только на характерной клинической картине заболевания, но и на данных эхографии, гормонального обследования и результатах морфологического исследования резецированной ткани яичников. В настоящее время существуют достаточно четкие критерии для УЗ-диагностики, позволяющие выявить СПКЯ. Большинство авторов использует диагностические критерии Adams. Отдается предпочтение трансвагинальной УЗ-диагностике, хотя диагностические УЗ-критерии Adams основываются на данных трансабдоминального исследования. Для СПКЯ характерно увеличение объема яичников более 9 см, наличие 10 фолликулов и более, диаметром до 10 мм, остановившихся в своем развитии в результате действия ряда факторов, расположенных по периферии яичника, под утолщенной капсулой [7]. Наиболее специфичным диагностическим признаком является наличие высоковаскулярной, гиперэхогенной стромы, вокруг которой расположено большое число фолликулов. Хотя у 20–25% больных с СПКЯ не удается выявить гиперплазию стромы. Это свидетельствует о том, что УЗ-диагностика помогает оценивать состояние яичников и диагностировать ПКЯ, но не существует "золотого стандарта", на основании которого можно было бы с уверенностью поставить диагноз СПКЯ.

Согласно концепции, изложенной HS.Jacobs [13], наличие типичных УЗ-признаков СКПЯ является основой диагностики и классификации синдрома.

С этим соглашаются большинство клиницистов, вместе с тем существует противоположное мнение, что для более точной диагностики синдрома необходимо сочетание УЗ-признаков с нарушениями менструального цикла и/или признаками гиперандрогении. В этом вопросе нет полного взаимопонимания. В Европейских странах СПКЯ обычно диагностируется на основе характерных эхографических изменений морфологии яичников. В противоположность этому в США большее значение придается эндокринным нарушениям, среди которых наибольшее значение имеет увеличение уровня яичниковых андрогенов. Различия в диагностике, вероятно, связаны с различной трактовкой таких понятий, как ПКЯ и СПКЯ, ПКЯ и мультикистозные яичники. Важно отличать поликистозные яичники, характерные для женщин с синдромом Штейна-Левенталя, от так называемых мультикистозных яичников, выявляемых иногда у женщин репродуктивного возраста, больных с гипогонадотропной аменореей, девочек в пубертате, для которых характерно наличие множества фолликулов, различного размера, расположенных по всему яичнику, который не имеет гиперплазии стромы.

Важным методом диагностики СПКЯ в настоящее время является допплерометрия, позволяющая выявить значительное увеличение кровотока в строме яичников, указывающее на выраженную неоваскуляризацию стромы при ПКЯ [14]. Установлено увеличение внутрияичниковой концентрации сосудисто-эндотелиального фактора при СПКЯ, которая может нарушать регуляцию внутрияичникового кровотока, приводя к персистенции множества фолликулов, в результате чего выявляются характерные признаки ПКЯ.

Несмотря на схожесть морфологических изменений в яичниках, часто отмечается различная манифестация синдрома: вариабельность гормональных нарушений, весьма разнообразная симптоматика синдрома, включающая ГА, ожирение, нарушения менструального цикла, эти проявления могут быть как самостоятельными, так и сочетанными. В связи с этим УЗ-признаки ПКЯ не могут быть использованы для предсказания характера клинических проявлений СПКЯ, а также для классификации СПКЯ, которая должна основываться на клинических симптомах и некоторых эндокринных параметрах. При наличии УЗ-признаков ПКЯ без других симптомов заболевания диагноз СПКЯ не следует ставить автоматически.

Поскольку СПКЯ – это гиперандрогенное состояние, в большинстве случаев диагноз устанавливается при выявлении повышенного содержания андрогенов. В связи с этим показано определение в плазме крови целого ряда андрогенов, которое включает определение общего и свободного тестостерона, андростендиона и ДЭАС [15]. Для больных с СПКЯ характерно увеличение уровня основных яичниковых андрогенов – тестостерона и андростендиола. У 50–60% больных может отмечаться надпочечниковая гиперандрогения, проявляющаяся увеличением уровня ДЭАС. Важное значение придается исследованию уровня половых стероидов связывающего глобулина (ПССГ) – белка, который связывает 80% тестостерона, ограничивая биологическую активность андрогенов, поскольку в связанном состоянии они не способны оказывать биологические эффекты. При снижении ПССГ увеличиваются уровень свободного тестостерона и клинические проявления гиперандрогении.

Увеличение уровня ЛГ и индекса ЛГ/ФСГ хотя и не является универсальным признаком, однако рассматривается как один из биохимических маркеров СПКЯ. Согласно одним установкам индекс ЛГ/ФСГ при СПКЯ должен быть более 1,5 или 2, согласно другим – более 3, а уровень ЛГ должен превышать 8 мкЕД/мл. Увеличение ЛГ/ФСГ характерно примерно для 70% больных с СПКЯ. Высокий уровень ЛГ является важным фактором, ухудшающим фертильность. Есть данные, что при уровне ЛГ более 10 мкЕД/мл в ранней фолликулярной фазе отмечается отрицательное влияние на ооциты, эмбрион и эндометрий, что является причиной повышения частоты выкидышей [16].

При обследовании женщин с гиперандрогенией преследуются 2 цели. Первая – исключить нарушения, которые могут имитировать СПКЯ и требуют специфической терапии, такие как вирилизующие опухоли, неклассическая форма врожденной гиперплазии надпочечников, синдром Кушинга [17]. Вторая цель – установить наличие инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, которая является характерным признаком СПКЯ и диагностируется у 60–70% больных. Гиперинсулинемия характерна для 30–40% больных без ожирения и для 70–75% – с ожирением, что указывает на неблагоприятное влияние избыточной массы тела на метаболические и гормональные параметры [18]. Ожирение может увеличивать уровень андрогенов за счет увеличения периферического синтеза андрогенов и снижения уровня ПССГ. Для 15–20% больных свойственна гиперпролактинемия, характерно также повышение эстрона за счет периферической конверсии избыточного количества андрогенов и снижение содержания прогестерона до ановуляторных значений.

Если больной выполняется лапароскопия с биопсией или резекцией яичников (которые не должны производится на начальном этапе лечения), то характерными признаками ПКЯ являются: утолщение или неравномерная толщина белочной оболочки, наличие в корковом слое примордиальных и множества кистозно-трезирующихся фолликулов, гиперплазия стромы, гиперплазия и/или лютеинизация тека-интерна.

Лечение

B 1935 г. Stein и Lewventhal впервые предложили хирургическое лечение СПКЯ путем двусторонней резекции яичников. Ретроспективный анализ показал, что операция является удачным подходом к лечению больных с СПКЯ, позволяющим уменьшить степень выраженности гирсутизма, восстанавить ритм менструаций и фертильность у большинства пациенток. Принципы оперативного лечения в настоящее время широко развиваются, используется не только лапароскопическая резекция яичников, но и лазерная каутеризация яичников [19]. Однако эффект терапии часто оказывается временным или даже отсутствует, кроме того оперативное лечение нередко сопряжено с развитием спаечного процесса в малом тазу. Все это послужило основой для совершенствования консервативных методов терапии, которые следует использовать как первый этап лечения больных с СПКЯ. В общих чертах, терапия должна быть направлена на уменьшение концентрации андрогенов, уровня ЛГ и инсулина; при бесплодии, обусловленном ановуляцией, – на индукцию овуляции.

Лечение зависит от характера и выраженности различных симптомов заболевания, а также от заинтересованности женщины в беременности.

При наличии ожирения терапия должна быть прежде всего направлена на снижение массы тела, которое возможно достичь не только путем назначения низкокалорийной диеты, повышения физической активности, изменения образа жизни, но и посредством применения фармакопрепаратов. Снижение массы тела более чем на 10% приводит к нормализации ритма менструаций примерно у половины больных [20].

При отсутствии ожирения пациенткам с СПКЯ сразу может быть назначена системная терапия, направленная на уменьшение продукции андрогенов в железах. Для снижения яичниковых андрогенов, лечения гирсутизма и акне широко используются оральные контрацептивы (ОК) с низким содержанием эстрогенов и прогестагенами с антиандрогенным эффектом или низкой андрогенностью [21]. При высоких уровнях андрогенов и выраженном гирсутизме ОК назначают в сочетании со стероидными антиандрогенами, блокирующими не только гипофизарно-яичниковую систему, но и андрогенные рецепторы. В клинической практике широко используется сочетанное применение OK “Диане-35” со стероидным антиандрогеном ципротерон ацетатом (ЦА) – андрокуром [22]. Для получения терапевтического эффекта длительность терапии должна быть не менее 6 мес. Хотя терапия антиандрогенами, в частности ЦА, длительная и порой утомительная для больных, однако она необходима, поскольку доказана ее высокая эффективность в плане уменьшения гирсутизма и акне. Назначение агонистов ГнРГ служит резервом для пациенток с выраженной гиперандрогенией, резистентных к начальной терапии [23].

При наличии инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и ановуляторном бесплодии с успехом применяются антидиабетические препараты, повышающие чувствительность к инсулину. Наибольший опыт накоплен по применению бигуанида – метформина (суточная доза 1500 мг) и тиазолидиндиона – троглитазона (суточная доза 400 мг). Первичный эффект метформина связан с уменьшением продукции глюкозы и повышением ее утилизации, тогда как троглитазона – с повышением чувствительности к действию инсулина. Препараты, увеличивающие чувствительность к инсулину, имеют схожее влияние на метаболические параметры и функцию репродуктивной системы, способствуя лечению бесплодия. Эффект препаратов проявляется в значительном снижении уровня инсулина, содержания общего и свободного тестостерона, снижении аппетита и массы тела, у 30–40% больных возможно восстановление ритма менструаций и овуляции [24, 25]. Использование инсулин-сенситайзеров открывает новые пути терапии пациенток с СПКЯ и инсулинорезистентностью.

Для лечения ановуляторного бесплодия при СПКЯ первой линией терапии является использование кломифен цитрата. Безопасность, простота и относительно хорошие результаты позволяют ему занимать центральное место в качестве индуктора овуляции. В случае кломифенрезистентности (при отсутствии овуляции на 150 мг препарата или отсутствии эффекта от 6-месячного курса терапии) назначают низкие дозы гонадотропинов. Использование гонадотропинов показало, что ПКЯ очень чувствительны к их влиянию, в связи с этим необходим низкодозированный режим терапии и тщательный мониторинг роста фолликулов для избежания таких осложнений, как синдром гиперстимуляции и многоплодная беременность. В последующем для индукции овуляции начали использовать комбинацию агонистов ГнРГ с назначением низких доз ФСГ [26, 27]. Включение агонистов ГнРГ в схемы индукции овуляции у пациенток с высокими уровнями ЛГ позволило повысить частоту наступления беременности и снизить частоту самопроизвольных выкидышей. В настоящее время на смену агонистам приходят антагонисты ГнРГ, применение которых представляется перспективным для лечения бесплодия у пациенток с СПКЯ, поскольку они более просты в использовании, имеют большую эффективность и безопасность.

Лапароскопическая пункция или резекция яичников в настоящее время рассматриваются как важное дополнение к имеющемуся арсеналу терапевтических вмешательств, которое должно проводится при отсутствии эффекта от консервативных методов лечения, особенно у пациенток с нормальной массой тела и при высоких уровнях ЛГ [28].

При использовании указанных выше методов лечения у большинства больных с СПКЯ наступает беременность, при ее отсутствии производят ЭКО и ПЭ. ЭКО можно рассматривать как последний этап терапии бесплодия у пациенток с СПКЯ [29].

Важное значение имеют отсроченные последствия СПКЯ, связанные с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета. В связи с чем особое значение придается коррекции метаболических нарушений при СПКЯ [13, 18, 30].

Большинство исследователей полагают, что раннее начало терапии больных с СПКЯ может способствовать сохранению фертильного потенциала, профилактике гипер- и неопластических процессов эндометрия, а также поздних осложнений синдрома, таких как сердечно-сосудистые заболевания и сахарный диабет.

Литература
1. Dunaif A. Endocrinol Metab Clin North Am 1999; 28: 341–59.
2. Knochemhauer ES. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 3078–81.
3. Rebar R, Judd HL, Yen SCC. et al. J Clin Invest 1976; 57: 1320–9.
4. Khan CR, Flier JS, Bar RS. et al. New Engl J Med 1976; 294: 739–45.
5. Burghen GA, Givens JR, Kitabchi AE. J Clin Endocrinol Metab 1980; 50: 113–6.
6. Swanson M, Sauerbrie EE, Cooperberg PL. J Clin Ultrasound 1981; 9: 219–22.
7. Adams J, Franks S, Poison DW. et al. Lancet 1985; 11: 1375–8.
8. Balen AN, Conway GS, Kaltsas G. et al. Hum Reprod 1995; 10: 2107–11.
9. Barbieri R, Smith S, Ryan K. Fertil Steril 1988; 50 (2): 197–210.
10. Legro RS. et al. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 165–74.
11. Wild RA. Am J Obstet Gynaecol 1998; 159: 423–30.
12. Homburg R. Hum Reprod 1996; 10: 29–39.
13. Jacobs HS. Gynecol Endocrinol 1987; 1: 113–31.
14. Zaidi J, Campbell S, Pittrof R. et al. Hum Reprod 1995; 10: 1992–6.
15. Rpsenfield RL. Baillieres Clin Obstet Gynaecol 1997; 11: 307–33.
16. Balen AN. Lancet 1999; 354: 966.
17. Bames R. Baillieres Clin Obstet Gynaecol 1997; 11: 369–96.
18. Dunaif A. Diabetes 1992; 41: 1257–66.
19. Donesky ВW. Baillieres Clin Obstet Gynaecol 1996; 10: 293–310.
20. Pasquali R, Gambineri A, Biscotti D. et al. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 2767–74.
21. Deplewski D, Rosenfield RL. Endocrin Rev 2000; 21: 363–92.
22. Morin-Papunen LC, Vauhkonen I, Koivunen RM. et al. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 3161–8.
23. Lubin V, Charbonnel B, Bouchard P. Baillieres Clin Obstet Gynaecol 1998; 12: 607–18.
24. Damanti-Kandarakis E, Kouli C, Tsianateli T, Bergiele A. Eur J Endocrinol 1998; 138: 269–74.
25. Legro RS. Am J Obstet Gynaecol 1998; 179: 101–8.
26. Buckler HM, Robertson WR, Anderson A. et al. Hum Reprod 1999; 14: 2969–73.
27. Scott RTJ, Hofmann GE. Fertil Steril 1995; 63: 1–11.
28. Tulandi T, Took SP. Baillieres Clin Obstet Gynaecol 1998; 12: 541–53.
29. Homburg R, Levy Т, Ben-Rafael Z. Fertil Steril 1995; 63: 729–33.
30. Guzick DS, Wing R, Smith D. et.al. Fertil Steril 1994; 61: 598–604.

Формин (метформин) -