Опубликовано в журнале:
Фарматека »» 2004, № 11

Постменопаузальный метаболический синдром: новые возможности терапии

С.Б. Маличенко¹, С.Г. Овчинникова^2
1Кафедра гериатрии и организации геронтологической помощи РМАПО, Москва
²Центральная поликлиника МПС, Москва

РЕФЕРАТ

Постменопаузальный метаболический синдром (ПМС), включающий тканевую инсулинорезистентность, дислипопротеинемию, абдоминальное ожирение, артериальную гипертензию и ряд других нарушений, относится к поздним заболеваниям климактерического периода. Приводятся результаты исследования клинической эффективности бигуанида метформина (Формин-Плива) при ПМС у 30 женщин. Установлено, что Формин-Плива оказывает выраженное позитивное действие на клинико-метаболические и гемодинамические показатели, улучшает ближайший и отдаленный прогноз при ПМС. Препарат хорошо переносится больными, при его применении не отмечались серьезные побочные эффекты. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности использования метформина (Формин-Плива) при ПМС.

---

Термин «метаболический синдром» был впервые введен в научный обиход Henefeld M. и Leonhardt W. в 1980 г. Ранее это состояние было известно под названиями «метаболический трисиндром» (Camus J.P., 1966) и «синдром изобилия» (Mehnert H., 1968). В 1988 г. Reaven G.M. предложил определение «метаболическим синдромом Х», включив в это понятие тканевую инсулинорезистентность, дислипопротеинемию, абдоминальное ожирение и артериальную гипертензию (АГ). И лишь в конце 90-х годов прошлого столетия клиницистами начала обсуждаться проблема постменопаузального метаболического синдрома (ПМС). Причиной тому послужило неуклонное увеличением продолжительности жизни женского населения. По данным статистического ежегодника США, в настоящее время возраста менопаузы достигают 95 % женщин, тогда как начале прошлого века этот показатель был ниже 60%, т.е. за столетие жизнь женщины увеличилась на 30-40 лет. Эта ситуация поставила пред врачами практических всех медицинских специальностей множество вопросов, касающихся главным образом профилактики и лечения патологических состояний, развивающихся на фоне дефицита эстрогенов.

ПМС – это полисимптомное состояние. При обследовании женщин с этим синдромом чаще всего выявляются нарушение толерантности к углеводам или сахарный диабет (СД) 2 типа, дислипидемия, сердечно-сосудистые заболевания и абдоминальное ожирение. Поэтому при выборе лекарственных средств для проведения долгосрочной терапии ПМС крайне важно тщательно анализировать не только наличие и степень метаболических нарушений, но наличие различной сопутствующей патологии.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) является наиболее эффективным и экономически выгодным фармакологическим методом профилактики и лечения ПМС. Однако очень многие женщины имеют абсолютные противопоказания к использованию ЗГТ, а некоторые гестагены, входящие в состав гормональных препаратов, используемых при ее проведении, оказывают негативное влияние на показатели углеводного и липидного обмена.

В последние годы в качестве антигипрегликемических средств для лечения СД 2 типа в сочетании с ожирением и сопутствующими кардиоваскулярными расстройствами активно изучаются и используются бигуаниды. В 1956–1957 гг. для клинического применения были предложены несколько препаратов этого ряда – фенформин (фенэтилбигуанид), метформин (N,N-диметилбигуанид) и буформин (L-бутилбигуанид), обладающие выраженным сахароснижающим действием.

В России, как и во всех других странах мира, из группы бигуанидов применяется только метформин. Поскольку этот препарат не метаболизируется в организме и экскретируется почками в неизмененном виде, его прием не ассоциируется с серьезными побочными эффектами, характерными для других представителей этой группы. Помимо антигипергликемического действия, метформин оказывает ряд дополнительных положительных эффектов: на фоне его приема отмечается снижение массы тела и гемостатического потенциала крови, улучшаются нарушенные показатели кальциевого и липидного обмена (в первую очередь триглицеридов), которые являются предикторами и факторами риска развития кардиоваскулярной патологии.

Целью настоящего исследования явилось изучение клинической эффективности и переносимости метформина (Формин-Плива) при ПМС.

Методы исследования

Обследовано 30 женщин в возрасте 48-58 (53,16 ± 0,56 лет) лет в периоде постменопаузы продолжительностью от 2 до 5 (3,97 ± 0,34 лет) лет. Критериями включения в исследование являлись: наличие СД 2 типа, уровень глюкозы крови натощак выше 7 ммоль/л, уровень гликированного гемоглобина (НbA1с) более 7 %, индекс массы тела (ИМТ) более 27 кг/м². У 10 пациенток СД был впервые выявлен в процессе обследования. СД у участниц исследования был в стадии компенсации или субкомпенсации, длительность заболевания не превышала 5 лет. Диагноз СД 2 типа устанавливали на основании классификации и критериев ВОЗ. Осложнения СД были выявлены у 9 (30 %) женщин в виде микроангиопатии, а у 5 (16,6 %) – полинейропатии. Уровень гликированного гемоглобина в среднем по группе составил 8,24 ± 0,36 %. АГ имела место у всех пациенток, у 2 – отмечалась ИБС, у 46 % – атерогенная дислипидемия IIа типа, у 54 % – IV типа. До включения в исследование 20 женщин получали сахароснижающую терапию препаратами из группы производных сульфанилмочевины (глибенкламид, глимепирид).

Обследование проводилось согласно протоколу. При верификации диагноза ИБС учитывали данные опроса, характер болей в области сердца, ишемический ответ при ЭКГ с нагрузкой, асинергию миокарда при эхокардиографии, документированное подтверждение перенесенного инфаркта миокарда. Оценку когнитивных функций и церебральной недостаточности проводили на основании шкалы DSM-III-R (Сандоз) в пределах от 3 до 5 по 11 из 17 пунктов.

Уровень НbA1с определялся с помощью жидкостной хроматографии под давлением (нормальный уровень 4,5-6,2 %). У всех пациенток оценивали уровни общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой (ЛПНП) и высокой плотности (ЛПВП), тромбоцитарно-сосудистый гемостаз (спонтанная и индуцированная агрегация тромбоцитов), а также содержание фибриногена и фибринолитическую активность крови. Исследования параметров кардиогемодинамики проводились с помощью ультразвуковой локации сердца на эхокардиографе фирмы «Toshiba» SSH, допплерографии сонных и позвоночных артерий, бульбарной биомикроскопии сосудов конъюнктивы. Состояние микрогемоциркуляции оценивали визуально и анализировали по комплексу показателей, разработанных А.И. Даниловой (1992). Суточное мониторирование систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) проводили с использованием портативного прибора АД МЕДИТЕХ АВРМ-02 (Венгрия).

Формин-Плива назначался в дозе 850 мг вечером вместе с приемом пищи в течение 4 недель. Если уровень глюкозы в крови натощак не изменялся по сравнению с исходным, доза препарата могла быть увеличены до 850 мг 2 раза в день (первый прием утром с завтраком, второй прием вечером с ужином). Всем пациентам была рекомендована программа рационального питания для больных СД 2 типом.

Результаты исследования

Показатели гликемии, гликированного гемоглобина, ИМТ, индекса ОТ/ОБ у получавших Формин-Плива женщин представлены в таблице 1.

Таблица 1.
Динамика уровней глюкозы, HbA1c, ИМТ, соотношения ОТ/ОБ на фоне лечения Формином-Плива

Длительность терапии	Глюкоза, ммоль/л	HbA1c, %	ИМТ, кг/м2	ОТ/ОБ
Исходные данные	7,18 ± 1,13	8,29 ± 1,36	32,61 ± 3,38	0,98 ± 0,12
Через 1 мес	7,01 ± 1,02	8,07 ± 1,53	32,03 ± 3,15	0,94 ± 0,98
Через 2 мес	6,59 ± 0,99*	7,39 ± 1,38*	31,97 ± 3,01*	0,86 ± 0,91*
Через 3 мес	6,08 ± 0,95*	6,78 ± 1,94*	30,63 ± 2,77*	0,81 ± 0,86*

ОТ/ОБ – отношение объема талии к объему бедер
*р < 0,05 (сравнение с исходными показателями)

У 2/3 женщин увеличение массы тела и развитие СД совпадали с периодом становления постменопаузы. В ходе обследования СД был впервые выявлен у 10 женщин с ожирением (ИМТ = 32,16 ± 3,68 кг/м² и ОТ/ОБ ³ 0,96).

Различные нарушения липидного спектра крови отмечались у всех обследуемых женщин (табл. 2).

Таблица 2.
Изменения уровня липидов и липопротеидов на фоне применения Формина-Плива

Показатели	Общий ХС, ммоль/л	ТГ, ммоль/л	ХС ЛПНП, ммоль/л	ХС ЛПВП, ммоль/л	Коэффициент атерогенности
До лечения	5,96 ± 0,24	3,03 ± 0,09	4,63 ± 0,22	1,03 ± 0,03	5,96 ± 0,31
Через 3 месяца	5,30 ± 0,28**	2,83 ± 0,09	3,71 ± 0,21*	1,10 ± 0,03**	4,77 ± 0,31**

*достоверность различий до и после лечения (р < 0,05)
**достоверность различий до и после лечения (р < 0,01)

В среднем по группе определялись умеренные нарушения в виде гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, и снижения уровня ЛПВП. Повышение содержания ТГ наблюдалось у всех пациенток. Анализ зависимости липидного профиля крови от значений HbA1с и ОТ/ОБ показал, что у женщин с уровнем гликированного гемоглобина > 8 % и ОТ/ОБ > 1,0 показатели ХС ЛПНП и ТГ на 25 % (р < 0,05) и 18 %, (р < 0,05) соответственно превышали их концентрации в общей группе.

У 71 % включенных в исследование женщин отмечалось тяжелое течение климактерического синдрома с числом приливов более 25 в сутки. У большинства пациенток приливы наблюдались в течении 3-4 лет. Начало подъемов АД в пременопаузальном периоде (за 3-4 года до наступления менопаузы) имело место у 37,5 % женщин. Присоединение климактерического синдрома к развившейся в пременопаузальном периоде АГ заметно ухудшало ее течение.

Подавляющее число больных (89,7 %) отмечали учащение повышения и возросшую лабильность АД. При анализе показателей суточного мониторирования АД уровни среднесуточного и ночного САД у женщин с высокими значениями HbA1с (> 8 %) и ОТ/ОБ (> 1,0) были соответственно на 18 % и 22 % выше (р < 0,05), чем в общей группе, составляя 143,1 ± 5,0 и 147,5 ± 2,4 мм. рт. ст. Кроме того, в этой подгруппе пациенток отмечались достоверно более высокие (на 17 %), чем в общей выборке, значения индекса времени САД ночью (69,7 ± 8,0 %).

При эхокардиографическом исследовании (табл. 3) параметров центральной гемодинамики в общей группе отмечалось некоторое увеличение конечного диастолического и конечного систолического объемов сердца, а также удельного периферического сопротивления (УПС) без существенного изменения показателей сократимости и сердечного выброса. У пациенток с меньшими значениями HbA1с и ОТ/ОБ отмечались достоверно более высокие значения сердечного индекса (СИ), скорости укорочения циркулярных волокон (VSF), передне-заднего размера (% DS) и несколько сниженные значения УПС и массы миокарда левого желудочка.

Таблица 3.
Изменение параметров кардио- и гемодинамики на фоне терапии Формином-Плива

Показатели	УО, мл	МО, л/мин	ФВ, %	VSF, окр. Cек	% DS	СИ, мл/м2	ЖМ, усл. ед.	Е, м. сек
До лечения	63,5 ± 4,35	4,97 ± 0,24	49,9 ± 2,31	0,82 ± 0,54	24,1 ± 1,34	2361,4 ± 100,3	0,87 ± 0,29	209,6 ± 10,5
Через3 месяца	74,0 ± 3,17**	5,71 ± 0,39**	58,5 ± 2,80*	0,98 ± 0,59*	28,0 ± 1,37*	2673,1 ± 113,7	0,76 ± 0,33*	241,0 ± 9,6*

УО – ударный объем левого желудочка,
МО – минутный объем крови,
ФВ – фракция выброса,
ЖМ – жесткость миокарда,
Е – эластичность миокарда
* достоверность различий до и после лечения (р < 0,05)
** достоверность различий до и после лечения (р < 0,01)

Увеличение показателей ИМТ, соотношения ОТ/ОБ и HbA1с сопровождались возрастанием частоты нарушений контрактильно-релаксационной функции миокарда. Изолированная гипертрофия левого желудочка была отмечена у 51 ± 13 % женщин. Сопоставление данных эхокардиографических показателей со значениями HbA1с и индексом ОТ/ОБ позволило установить высокую степень их корреляции.

Допплерографическое исследование магистральных сосудов головы и шеи продемонстрировало снижение систолической линейной скорости кровотока в сонных и позвоночных артериях в среднем по группе, одновременно определялась асимметрия последнего. Указанные нарушения преобладали у пациенток с относительно более высокими показателями ИМТ и ОТ/ОБ.

При анализе параметров шкалы DSM-III-R наиболее значимыми нарушениями у включенных в исследование женщин являлись: беспокойство (3,7 балла), депрессия (4,2 балла), нарушение поведенческой мотивации (4,1 балла), эмоциональная лабильность (3,9 балла), снижение социальной активности (3,6 балла).

Среди симптомов сосудисто-мозговой недостаточности доминировали: снижение памяти на текущие события (4,0 балла), головная боль (4,1 балла), нарушение сна (4,2 балла), головокружение (3,9 балла), слуховые расстройства (4,3 балла). Как и большинство других показателей, перечисленные нарушения преобладали у пациенток с наиболее выраженными изменениями показателей гемодинамики, липидного спектра и высокими значениями HbA1с.

Значимые изменения выявлялись у женщин и при исследовании тромбоцитарно-сосудистого гемостаза (табл. 4).

Таблица 4.
Изменение гемореологических показателей на фоне приема Формина-Плива

Показатели	Спонтанная агрегация тромбоцитов, %	Агрегация, индуцированная АДФ, %	Фибриноген, г/л	Фибринолитическая активность, ч
До лечения	85,98 ± 7,20 %	98,27 ± 3,4 %	4,3 ± 0,10	3,3 ± 0,16
Через 3 месяца	63,6 ± 5,84**	64,9 ± 5,65**	3,4 ± 0,11*	3,8 ± 0,17*

Отмечено повышение средних значений амплитуды спонтанной агрегации тромбоцитов до 85,98 ± 7,20 % и АДФ – индуцированной – до 98,27 ± 3,4 %. У 73,3 % женщин имело место повышение уровня фибриногена (4,3 ± 1,09 г/л), у 76,7 % – снижение фибринолитической активности крови. Важно подчеркнуть у пациенток с выраженными метаболическими нарушениями и наибольшими изменениями показателей HbA1с и ОТ/ОБ уровень фибриногена был на 22 % выше, чем в общей группе (р < 0,05).

К концу второго месяца лечения метформином (Формин-Плива) в общей группе наблюдения отмечалась достоверная положительная динамика исследуемых показателей. После 3-месячной терапии уровень гликемии натощак снизился с 7,18 ± 1,13 до 6,08 ± 0,95 ммоль/л., гликированного гемоглобина – с 8,29 ± 1,36 % до 6,78 ± 1,94 %. Выявлена прямая корреляционная связь между уровнем гликемии натощак и показателями ОТ/ОБ. Эта зависимость определялась даже у пациенток с ИМТ не превышающим 27 кг/м².

Применение метформина приводило к однонаправленному положительному изменению уровней липидов и липопротеидов. Помимо снижения концентрации общего ХС, наблюдалось статистически значимое уменьшение содержания ХС ЛПНП (на 17,1%) с одновременным повышением уровня ХС ЛПВП (6,9%). В ходе лечения была отмечена тенденция к снижению ТГ.

К концу 3 месяца лечения имело место достоверное ослабление спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов. Улучшение антикоагуляционного потенциала определяло снижение уровня фибриногена и повышение фибринолитической активности крови.

По данным эхокардиографии, ударный объем левого желудочка увеличился на 14,7 %, а минутный объем крови – на 14,6 %. Фракция выброса возросла при этом на 14,6 %.

Анализ параметров шкалы Сандоз показал, что после 3-месячной терапии метформином в среднем по группе уменьшались эмоциональная лабильность (на 2,1 балла), беспокойство (на 2,4 балла) и депрессия (на 2,7 балла) с одновременным повышением поведенческой мотивации (на 2,1 балла). Через 2 месяца лечения (у отдельных пациенток позднее) отмечалась положительная динамика неврологических симптомов: уменьшение головной боли (на 2,0 балла) и головокружения (на 2,4 балла), улучшение сна (на 3,1 балла).

При оценке результатов применения препарата Формин-Плива очень хорошая эффективность лечения (уровень глюкозы крови натощак < 7,2 ммоль/л, HbA1c < 7 %) была отмечена у 19 пациенток (63,3 %), хорошая (снижение уровней глюкозы крови натощак и HbA1c по сравнению с исходными, но не ниже 7,2 ммоль/л и 7 % соответственно) – у 11 (36,7 %) женщин. Формин-Плива хорошо переносился больными. При его использовании не было отмечено развития серьезных побочных реакций. Нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, возникшие у двух женщин, не были выраженными, прошли самостоятельно и, очевидно, не были связаны с приемом препарата.

Обсуждение полученных результатов

Основным проявлением ПМС является увеличение массы тела после менопаузы с формированием абдоминально-висцерального ожирения. В ряде крупных эпидемиологических исследований убедительно продемонстрировано, что после наступление менопаузы у 80 % женщин происходит увеличение массы тела. По данным Healthy Women's study, в первые 3 года после наступления менопаузы масса тела возрастает на 3-5 кг и более, и, кроме того, отмечается перераспределение и накопление жировой ткани в брюшной висцеральной области. Избыточная масса тела и ожирение – одна из наиболее важных проблем современной медицины. Даже незначительное увеличение массы тела существенно повышает риск возникновения таких заболеваний и синдромов, как СД 2 типа, кардиоваскулярные нарушения, АГ, нарушения липидного обмена, злокачественных опухолей репродуктивной системы.

Проспективные исследования, проведенные в США и включавшие 40 000 женщин, показали, что четкими предикторами развития АГ могут считаться увеличение массы тела и возраст. Исследование 1462 женщин в возрасте 38–60 лет, находившихся под наблюдением в течение 12 лет, позволило придти к заключению, что независимыми факторами риска инфаркта миокарда у женщин являются: повышение индекса ОТ/ОБ, увеличение содержание триглицеридов и инсулинонезависимый СД (ИНЗСД).

Частота СД 2 типа у женщин в возрасте 60–70 лет составляет 10-20 % в сравнении с 3–5 % в возрасте 40–50 лет. Обнаружена четкая взаимосвязь между различными антропометрическими показателями, характеризующими наличие ожирения (индекс массы тела – ИМТ, объем талии и, особенно, индекс ОТ/ОБ), и риском развития ИНЗСД. Так, было показано, что у пациенток с ИНЗСД значения индекса ОТ/ОБ в 4,6 раз чаще превышают нормальные параметры. По данным Garey и соавт., женщины, имеющие ИМТ ³ 24,0 и индекс ОТ/ОБ ³ 0,76, уже могут быть отнесены к группе повышенного риска СД. Особенно выражена эта взаимосвязь при АГ.

В последние годы, как уже отмечалось выше, в качестве средства лечения СД 2 типа, сочетающегося с избыточной массой тела или ожирением, интенсивно изучаются бигуаниды (метформин).

С учетом механизма действия метформина правильнее говорить о наличии у него не гипогликемического, а антигипергликемического эффекта. В присутствии инсулина метформин усиливает периферическую утилизацию глюкозы, уменьшает глюконеогенез, повышают утилизацию глюкозы кишечником, что проявляется снижением ее уровня в крови, оттекающей от кишечника. Кроме того, этот препарат снижают повышенное содержание инсулина в сыворотке крови у больных, страдающих ожирением и СД типа 2. Данные о влиянии метформина и других сахароснижающих препаратов, использованных в исследовании UKPDS, на развитие сердечно-сосудистых осложнений, представлены в таблице 5.

Таблица 5.
Влияние метформина и других сахароснижающих препаратов на частоту сердечно-сосудистых осложнений в исследовании UKPDS

Осложнение	Метформин в интенсивном режиме		Препараты сульфанилмочевины/инсулин
	Динамика риска	P	Динамика риска*	P
Смерть, связанная с СД	↓ 42 %	0,017	↓ 20 %	0,19
Смертность от любой причины	↓ 36 %	0,011	↓ 8 %	0,49
Любые осложнения	↓32 %	0,0023	↓7 %	0,46
Инфаркт миокарда	↓ 39 %	0,01	↓ 21 %	0,11
Инсульты	↓ 41 %	0,13	↑ 14 %	0,60

* В сравнении с традиционной терапией

Анализ результатов клинических исследований и экспериментальных данных показал, что метформин влияет на многие гемореологические показатели крови. Установлено, что этот препарат угнетает тромбообразование, а in vivo он в большей степени, чем аспирин и тиклопидин, уменьшает окклюзию сонной артерии у крыс, вызываемую местной электростимуляцией (Massad L. и соавт., 1988). Метформин позитивно влияет на нарушения деформируемости и агрегации эритроцитов, вязкость крови, которая, как известно, является ключевым фактором, обеспечивающим качественное снабжение периферических тканей энергетическими и другими веществами, необходимыми для сохранения их функциональной активности.

Перечисленные положительные эффекты метформина можно причислить к кардиопротективным и условно разделить на прямые (улучшение фибринолиза и гемореологических показателей, снижение скорости развития атеросклероза, неоваскуляризации и тромбообразования, гликирования белков и окислительного стресса) и непрямые (снижение гликемии и инсулиновой резистентности).

Таким образом, результаты клинических исследований и наш личный опыт дают основание положительно рассматривать вопрос о целесообразности использования метформина (Формин-Плива) при ПМС.

Выводы

На основании результатов проведенного нами исследования можно сделать следующие выводы:

1. Формин-Плива оказывает выраженное позитивное действие на клинико-метаболические и гемодинамические показатели при ПМС.

2. Длительная терапия Формином-Плива позволяет эффективно снижать показатель ОТ/ОБ, осуществлять компенсацию метаболических нарушений и улучшать ближайший и отдаленный прогноз при ПМС.

3. Длительная терапия Формином-Плива улучшает показатели когнитивной сферы у больных ПМС.

4. Формин-Плива хорошо переносится больными и не вызывает развития серьезных побочных явлений.

ЛИТЕРАТУРА
1. Barret-Connor E, Wenger NK, Grady D, et al. Maturitas 1998;31:1–7.
2. Spencer CP, Godslan IF, Stevenson C. Gynecol Endocrinol 1997;11:341–55.
3. Milewicz A, Bidziska B, Sidorowicz A. Gynecol Endocrinol 1996;10:285–91.
4. Simkin-Silverman LR, Wing, et al. Womens Health 1998;4:255–71.
5. Bjorkelund C, Lissner L, Andersson S, et al. Int J Obes 1996;20:213–9.
6. Bjortorp P. Ann Med 1992;24:465–8.
7. Carey DG, Jenkins AB, Campbell LV, et al. Diabetes 1996;45:633–8.
8. Carranza LS, Murillo UA, Martinez TN, Santos GJ. Int J Fertil 1998;43:306–11.
9. Douchi T, Yamamoto S, Nakamura S, et al. Maturitas 1998;29:247–10.
10. Poehlman ET, Tchernof A. Coronary Artery Dis 1998;9:799–803.
11. Poehlman ET, Toth MJ, Ades PA, Rosen CJ. Eur J Clin Invest 1997;27:322–6.
12. Bloomgarden ZT. Clin Ther 1998;20:216–31.
13. Crook D. Brit J Obstet Gynecol 1997;104:4–13.
14. Cheung AP. Maturitas 2000;35:45–50.
15. Bray GA. Clinical Cornerstone 1999;2:1–15.
16. Gambacciani M, Ciaponi M, Cappagli B, et al. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:414–7.
17. Gambacciani M, Ciaponi M, Cappagli B. Climacteric 1999;2:37.
18. Kirchengast S. Ann Hum Biol 1993;20:47–65.
19. Kritz-Silverstein D, Barret-Connor E. JAMA 1996;275:46–9.
20. Tremollieres FA, Pouilles J-M, Ribot CA. Am J Obstet Gynecol 1996;175:1594–600.
21. Van Seumeren I. Maturitas 2000;34:3–8.
22. Godsland IF. J Intern Med 1996;240:1–60.
23. Bailey CJ, Mynett KJ, Page T. Br J Pharmacol 1994; 112:671–5.
24. Brown JB, Pedula K, Barzilay J, et al. Diabetes Care 1998;21:1659–63.
25. Charles MA, Morange P, Eschwege E, et al. Diabetes Care 1998;21:1967–72.
26. Colwell JA. Diabetes 1993;42:8–11.
27. Garber AJ, Duncan TG, Goodman AM, et al. Am J Med 1997;103:491–7.
28. Grant PJ. Thromb Haemost 1998;80:209–10.
29. Gregorio F, Ambrosi F, Filipponi P, et al. Diabetes Nutr Metab Clin Exp 1995;28:25–32.
30. Hamann A, Benecke H, Greten H, et al. Biochem Biophys Res Commun 1993;196:382–87.
31. Hermann LS, Melander A. Biguanides: basic aspects and clinical uses. In: Alberti KGMM, Zimmet P, DeFronzo RA, Editors International textbook of diabetes mellitus. 2-nd ed. N.Y. John Wiley & Sons 1997, P. 841–64.
32. Herman WH, Brandle M, Zhang P, et al. Diabetes Care 2003;26:36.
33. Howlett HCS, Bailey CJ. Drug Safety 1999;20:489–503.
34. Hundal HS, Ramlal T, Reyes R, et al. Endocrinology 1992;131:1165.
35. Jyothirmayi GN, Soni BJ, Masurekar M, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 1998;3:319–26.
36. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. N Engl J Med 2002;346:393–403.
37. Kozka IJ, Holman GD. Diabetes 1993;42:1159–65.
38. Lalau JD, Lacroix C, Compagnon P, et al. Diabetes care 1995;18:779–84.
39. Marquie G. Atherosclerosis 1978;30:165–75.
40. Marquie G. Atherosclerosis 1983;47:7–17.
41. Massad L, Plotkine M, Allix M, Boulu RG. Diabetes Metab 1988;14:544–8.
42. Milburn JL, Ohneda M, Johnson JH, Unger RH. Diabetes Metab Rev 1993;3:231–6.
43. Misbin RI, Green L, Stadel BV, et al. N Engl J Med 1998;338:265–6.
44. Muller S, Denet S, Candiloros H, et al. Eur J Pharmacol 1997;337:103–10.
45. Orija IB, Williams G, Benbow SJ. Diabetes Med 1998;15(suppl. 1):S64.
46. Pentikainen PJ, Neuvonen PJ, Penttila A. Eur J Clin Pharmacol 1979.

Формин (метформин) -