Опубликовано в журнале:
КАРДИОЛОГИЯ (KARDIOLOGIYA) »» 6, 2000 АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ

Хронотерапевтические аспекты применения различных лекарственных форм нифедипина у больных гипертонической болезнью

Л.И. ОЛЬБИНСКАЯ, Б.А. ХАПАЕВ
Кафедра внутренних болезней № 2 лечебного факультета и курс клинической фармакологии и фармакотерапии ФППО Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова
* 119881 Москва, Большая Пироговская, 2/6 (Moscow Medical Academy im. l.M. Sechenova, Bolshaya Pirogovskaya, 2/6, 119881 Moscow, Russia).

Chrono-Therapeutic Aspects of the Use of Various Forms of Nifedipine in Patients With Hypertensive Disease (Essential Hypertension)

L.I. OLBINSKAYA, B.A. KHAPAEV*

В настоящее время для фармакотерапии артериальной гипертензии (АГ) используются различные лекарственные формы - с обычным и замедленным высвобождением активного вещества, различающиеся фармакокинетическими характеристиками. Однако в большинстве случаев лечение проводится без учета суточного профиля АД, хотя назначение лекарств с учетом циркадного ритма АД позволяет достичь лучших результатов в более ранние сроки и при лучшей переносимости [1-4].

При суточном мониторировании АД у больных с эссенциальной АГ выявляются различные типы суточных кривых АД [2, 5]. С одной стороны, это подтверждает тезис о патогенетическом многообразии данного заболевания, с другой - требует уточнения принципов дифференцированного выбора антигипертензивных средств с различной продолжительностью действия и определения времени их приема в зависимости от индивидуальных особенностей циркадного ритма АД.

Антагонисты кальция занимают одно из ведущих мест в лечении АГ, особенно у пожилых больных [6-8], например в Японии их получают около 3/4, всех больных, лечащихся по поводу АГ [6]. В то же время вопрос о применении короткодействующих форм антагонистов кальция продолжает дискутироваться [8-11].

Целью исследования явилось изучение особенностей влияния различных препаратов нифедипина (коринфар, фирма "Плива", Германия) при их применении в режиме хронотерапии на показатели суточного профиля АД и ЧСС у больных с мягкой и умеренной эссенциальной АГ.

Материал и методы

Под наблюдением находились 40 больных с мягкой и умеренной эссенциальной АГ, у которых в течение 2 нед до начала лечения отменялись антигипертензивные препараты. Все больные без специальной выборки были распределены на 2 группы по 20 человек в зависимости от назначаемого препарата: 1-ю группу составили больные, лечившиеся коринфаром в таблетках по 10 мг - лекарственной формой обычного высвобождения, 2-ю группу - больные, лечившиеся коринфаром-уно в ретард-таблетках по 50 мг - лекарственной формой замедленного высвобождения.

В 1-ю группу вошли 9 мужчин и 11 женщин в возрасте от 44 до 65 лет (в среднем 57,8±7,3 года) с длительностью АГ, по данным анамнеза, от 2 до 20 лет (в среднем 12,1±5;5 года). Мягкая эссенциальная АГ была у 7, умеренная - у 13 больных. Во 2-ю группу вошли 14 мужчин и 6 женщин в возрасте от 36 до 74 лет (в среднем 59,4+8,3 года) с длительностью АГ от 3 до 25 лет (в среднем 11,5±6,7 года). Мягкая эссенциальная АГ была у 5, умеренная - у 15 больных.

Суточное мониторирование АД проводилось до начала и через 12 нед непрерывной терапии. Применялся регистратор АВРМ-04 (фирма "Медитех", Венгрия) с осциллометрическим методом измерения АД. Интервалы между регистрациями составляли 15 мин в период с 7 до 23 ч и 30 мин в период с 23 до 7 ч. Анализировались стандартные показатели суточного мониторирования АД: среднее систолическое (САД), диастолическое (ДАД), пульсовое (ПАД) АД, ЧСС и их вариабельность в периоды бодрствования, сна и за 24 ч; гипер- и гипотоническая нагрузки и соответствующие индексы площади гипер- и гипотонии [3]. По степени ночного снижения (СНС) среднего АД (ДАД + 1/3 ПАД) определялся тип суточной кривой АД: диппер (СНС 10-22%), нон-диппер (СНС менее 10%) и овер-диппер (СНС более 22%).

Препараты назначались в хронорежиме с учетом данных суточного мониторирования АД. Коринфар в таблетках по 10 мг с обычным высвобождением нифедипина применялся 2-4 раза в сутки по 1-2 таблетки в зависимости от числа и выраженности пиков САД. Коринфар-уно в ретард-таблетках по 50 мг с замедленным высвобождением нифедипина больные принимали 1 раз в сутки утром или вечером в зависимости от индивидуального типа суточного профиля АД.

Эффективность и безопасность лечения оценивали по динамике средних показателей САД и ДАД, а также показателей гипертонической/гипотонической нагрузки и соответствующих индексов площади в периоды бодрствования, сна и за сутки. Целевые уровни АД составляли ниже 140/90 мм рт.ст. в период бодрствования, ниже 125/75 мм рт.ст. в период сна и ниже 135/85 мм рт.ст. за 24 ч.

Обработка данных осуществлялась с применением программы Excel 7.0 в соответствии с правилами вариационной статистики. Для сравнения использовались парный и непарный t-тесты Стьюдента. Данные представлены в виде средней и ее стандартного отклонения (М±m).

Результаты исследования

Показатели суточного мониторирования АД в разные периоды суток до и через 12 нед хронотерапии коринфаром с обычным высвобождением представлены в табл. 1.

До начала лечения показатели САД/ДАД составили 162,0±11,3/98,1±6,9 мм рт.ст. в период бодрствования, 143,9±15,1/85,2±6,7 мм рт.ст. в период сна и 156,0±11,4/93,9±11,3 мм рт.ст. за 24 ч. Вариабельность САД/ДАД в периоды бодрствования, сна и за 24 ч составила 14,8±4,4/8,9±2,1, 10,7±3,0/7,6±1,8 и 16,8±4,2/10,7±2,5 мм рт.ст. соответственно. ПАД в указанные периоды равнялось 63,8±8,5, 58,7±10,6 и 62,2±8,8 мм рт.ст., вариабельность ПАД - 9,9±3,3, 7,2±1,4 и 9,9±2,7 мм рт.ст. соответственно. ЧСС до лечения составила 72,9±7,4 в минуту в период бодрствования, 60,7±5,1 в минуту в период сна и 68,9±6,3 в минуту за сутки. До лечения в 1-й группе выявлены 11 дипперов, 7 нон-дипперов и 2 овер-диппера.

Через 12 нед хронотерапии коринфаром показатели САД/ДАД достоверно снизились в периоды бодрствования, сна и за 24 ч. Кроме того, достоверно уменьшились показатели гипертонической нагрузки и индексы площади гипертонии САД и ДАД. ПАД достоверно снизилось во все указанные периоды, составив соответственно 5б,б±6,4 мм рт.ст. (р<0,001), 54,9±7,7 мм рт.ст. (p<0,05) и 56,1±6,6 мм рт.ст. (р<0,001). Вариабельность САД, ДАД достоверно не изменилась, вариабельность ПАД снизилась в периоды бодрствования, сна и за 24 ч.

ЧСС увеличилась во все указанные периоды и составила 77,2±7,1, б3,6±4,2 и 73,2±6,0 в минуту соответственно (во всех случаях р<0,01). Вариабельность ЧСС не изменилась.

СНС САД, ДАД и среднего АД в целом по группе не изменилась. Через 12 нед терапии в 1-й группе выявлены 13 дипперов и 7 нон-дипперов. Двое больных, которые до лечения были овер-дипперами, стали дипперами.

Через 12 нед хронотерапии коринфаром с обычным высвобождением нормализация САД в течение периода бодрствования была достигнута у 55%, в период сна - у 50%, за сутки - у 55% больных. ДАД нормализовалось у 60% больных во все указанные периоды.

Показатели суточного мониторирования в разные периоды суток до и через 12 нед хронотерапии коринфаром-уно с замедленным высвобождением представлены в табл.2. До начала лечения показатели САД/ДАД составляли 161,2±7,3/100,0±7,7 мм рт.ст. в период бодрствования, 142,7±12,3/84,4±9,5 мм рт.ст. в период сна и 155,0±7,7/94,8±7,7 мм рт.ст. за 24 ч. Вариабельность САД/ДАД составила 14,4±2,5/8,7±2,2, 12,7±3,3/ 9,3±2,7 и 16,2±3,4/11,3±2,3 мм рт.ст. соответственно. ПАД в указанные периоды равнялось б1,2±7,3, 58,2±7,0 и 60,2±б,7 мм рт.ст., вариабельность ПАД - 9,8±2.2. 7,7±2,0 и 9,7±1,9 мм рт.ст. соответственно.

Таблица 1. Показатели суточного мониторирования АД у больных с мягкой и умеренной АГ до и через 12 нед хронотерапии коринфаром с обычным высвобождением

Показатель	До лечения	Через 12 нед лечения
Период бодрствования
САД/ВСАД, мм рт.ст.	162.0±11,3/14,8±4.4	141.2±10.2#/13,0±2.1
ДАД/ВДАД. мм рт.ст.	98.1±6,9/8,9±2.1	84,7±8.3#/8.5±2.5
ПАД/ВПАД, мм рт.ст.	63.8±8.5/9.9±3.3	56.6±6.4#/7.7±2.7*
ЧСС/ВЧСС в минуту	72,9±7,4/7,8±2.2	77.2±7.1**/8.3±1.9
ГН САД/ГН ДАД. %	88.0± 10.9/79.3±14.8	47.7±27.6#/29.6±29.8#
ПГ САД/ПГ ДАД. мм рт.ст. * ч	541.8±257.4/225.6±143.7	157.5±150.9#/63.9±92.4#
Период сна
САД/ВСАД. мм рт.ст.	144.1±15.1/10.7±3.0	127.4±11.4#/9.8±2.8
ДАД/ВДАД. мм рт.ст.	85.2±6.7/7.6±1.8	72.6±7.5#/7.7±2.0
ПАД/ВПАД. мм рт.ст.	58.7±10.6/7.2±1.4	54.9±7.7*/5.7±1.4**
ЧСС/ВЧСС в минуту	60.7±5.1/4.0±1.3	63.6±4.2**/4.0±2.2
ГН САД/ГН ДАД. %	91.0±11.9/72.5±27.8	65.2±29.8#/23.4±26.6#
ПГ САД/ПГ ДАД, мм рт.ст. * ч	586.3±349.2/173.7±101.2	237.6±208.9#/40.4±55.6#
Сутки
САД/ВСАД. мм рт.ст.	156.0±11.4/16.8±4.2	137.0±10.0#/15.4±3.0
ДАД/ВДАД. мм рт.ст.	93.9±5.9/10,7±2.5	81.0±7.8#/9.9±2.1
ПАД/ВПАД. мм рт.ст.	62.2±8,8/9.9±2.7	56.1±6.6#/7.5±2.4*
ЧСС/ВЧСС в минуту	68.9±6.3/8.9±2,2	73.2±6,0**/9.6±2.3
Ночное снижение САД/ДАД/СрАД, %	10.9±7.4/13,0±7,2/11,9±7.1	9.7±5,5/13.8±5,7/11.8±5.5

Примечание. Здесь и в табл. 2: САД. ДАД, ПАД - систолическое, диастолическое. пульсовое АД: ЧСС - частота сердечных сокращении; ВСАД, ВДАД, ВПАД. ВЧСС - вариабельность систолического, диастолического, пульсового АД и ЧСС; ГН САД, ГН ДАД - гипертоническая нагрузка систолическим, диастолическим АД; ПГ САД, ПГ ДАД - плошадь гипертонии САД и ДАД. * - р<0,05, ** - р<0,01, # - р<0,001 по сравнению с показателями до лечения.

ЧСС в указанные периоды составила 76,5±8,1, 64,9±8,0 и 72,6±7,8 в минуту соответственно. До лечения во 2-й группе были выявлены 11 дипперов, 8 нон-дипперов и 1 овер-диппер.

Через 12 нед хронотерапии коринфаром-уно показатели САД/ДАД достоверно уменьшились в периоды бодрствования, сна и за 24 ч, достоверно снизились также показатели гипертонической нагрузки и индексы площади гипертонии САД и ДАД. ПАД достоверно уменьшилось, составив в период бодрствования 55.9±10,2 мм рт.ст. (р<0,001), в период сна 54,5±10,5 мм рт.ст. (р<0,05) и за сутки 55,3±9,7 мм рт.ст. (р<0,001). Кроме того, достоверно снизились показатели вариабельности ПАД.

В отличие от больных 1-й группы через 12 нед хронотерапии коринфаром-уно уменьшились вариабельность САД в периоды бодрствования, сна и за сутки, а также вариабельность ДАД в период сна. Другим отличием хронотерапии коринфаром-уно было отсутствие учащения ЧСС во все указанные периоды.

СНС САД. ДАД и среднего АД через 12 нед хронотерапии коринфаром-уно достоверно не изменилась, при этом были выявлены 12 дипперов, 7 нон-дипперов и 1 овер-диппер.

Через 12 нед хронотерапии коринфаром-уно нормализация САД в период бодрствования была достигнута у 60%, в период сна - у 50%, за 24 ч - у 55% больных. ДАД нормализовалось у 60% больных в период сна и у 65% - в период бодрствования и за 24 ч.

Исследование динамики АД при переходе больных в положение стоя и таких показателей суточного мониторирования АД, как гипотоническая нагрузка и индекс площади гипотонии, свидетельствовало об отсутствии ортостатической гипотонии и эпизодов чрезмерного гипотензивного действия при лечении коринфаром и коринфаром-уно.

Во время лечения коринфаром у 6 больных наблюдались побочные явления в виде головной боли и покраснения лица в течение 1-й недели приема препарата, боли в икроножных мышцах на 3-6-й неделе лечения. Однако эти явления не потребовали отмены препарата.

При лечении коринфаром-уно у 4 больных отмечены побочные явления в виде головной боли и чувства жара в первые 2 нед приема препарата, кожного зуда на 2-3-й неделе лечения, периферических отеков голеней и стоп на 9-12-й неделе лечения. При продолжении лечения выраженность одних побочных явлений уменьшалась, другие прошли самостоятельно, при этом отмены препарата не потребовалось.

Обсуждение

Современные антигипертензивные средства позволяют, оперируя различными дозами и комбинациями, добиться необходимого снижения АД у большинства больных с эссенциальной АГ [7], поэтому в последнее время больше внимания уделяется безопасности терапии, ее влиянию на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, а также на показатели, которые отражают патогенетические особенности АГ или имеют важное прогностическое значение [3, 7, 12, 13]. К ним можно отнести вариабельность, СНС, скорость и величину утреннего подъема АД, ПАД, ЧСС, "двойное произведение" (ЧСС*САД), гипер- и гипотоническую нагрузку, а также показатели, отражающие стабильность антигипертензивного действия лекарств на протяжении интервала дозирования [3, 12. 13].

Представленные данные свидетельствуют о необходимости проведения антигипертензивного лечения в режиме хронотерапии на основе данных суточного мониторирования АД. Известно, что этот метод позволяет получить показатели АД, необходимые для комплексной оценки действия препаратов и проведения дифференцированной хронотерапии АГ [1-5, 12].

В нашем исследовании при применении коринфара с обычным и замедленным высвобождением было показано, что оба препарата снижают САД, ДАД и ПАД. Как известно, ПАД является важным прогностическим показателем сердечно-сосудистого риска, более значимым, чем САД или ДАД отдельно, особенно у лиц пожилого возраста [13].

Установлено, что коринфар-уно с замедленным высвобождением в отличие от коринфара с обычным высвобождением не увеличивает ЧСС в течение суток и уменьшает вариабельность САД, которая является независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений [5; 12].

Так как у больных с эссенциальной АГ наблюдаются различные типы суточных кривых АД, это нужно учитывать при назначении антигипертензивных препаратов. У больных, у которых АД повышено не только днем, но и ночью во время сна, по-видимому, необходимо стремиться к созданию постоянной на протяжении суток концентрации активного вещества в плазме крови. Этого можно достичь с помощью как препаратов пролонгированного действия, обеспечивающих постоянный уровень лекарства в организме в течение 24 ч при однократном приеме, так и препаратов с обычным высвобождением, принимаемых несколько раз в сутки. Пролонгированные формы, несомненно, более удобны в применении, улучшают качество жизни больных и приверженность их к терапии. Кроме того, прием таблеток с обычным высвобождением нифедипина приводит к колебаниям концентрации препарата в плазме крови, что может вызывать рефлекторное увеличение ЧСС.

Однако существует часть больных с эссенциальной АГ, у которых в ночной период АД снижается до нормального уровня [3, 5, 12] - это овер-дипперы, доля которых увеличивается с возрастом, и часть дипперов, особенно в первые годы существования у них АГ. По нашим данным, у таких больных применение коринфара в таблетках по 10 мг с обычным высвобождением в режиме хронотерапии предотвращает чрезмерное снижение АД в ночные часы. Такой подход согласуется с мнением ведущих специалистов в области хронотерапии, которые не рекомендуют применять препараты пролонгированного действия у больных с АГ с избыточной циркадной амплитудой АД [4].

Выводы

1. Коринфар в таблетках по 10 мг в лекарственной форме обычного высвобождения у больных с мягкой и умеренной эссенциальной артериальной гипертензией через 12 нед хронотерапии в дозе 30-60 мг/сут дает антигипертензивный эффект с нормализацией систолического АД в течение периода бодрствования и за сутки в целом у 55%, в период сна у 50% больных. Нормализация диастолического АД наблюдается у 60% больных во все указанные периоды.

2. Коринфар-уно в ретард-таблетках по 50 мг, принимаемых 1 раз в сутки, в форме замедленного высвобождения у больных с мягкой и умеренной эссенциальной артериальной гипертензией через 12 нед хронотерапии дает антигипертензивный эффект с нормализацией систолического АД в период бодрствования у 60%, в период сна у 50%, за сутки в целом у 55% больных. Нормализация диастолического АД отмечается у 60% больных в период сна и у 65% - в период бодрствования и за 24 ч.

3. По данным суточного мониторирования АД, через 12 нед лечения коринфаром по 10 мг снижается систолическое, диастолическое и пульсовое АД и увеличивается ЧСС в периоды бодрствования, сна и за 24 ч.

У больных с артериальной гипертензией с чрезмерным снижением АД в ночной период (овер-дипперов) хронотерапия таблетками коринфара по 10 мг предотвращает чрезмерное снижение АД в период сна.

4. Через 12 нед непрерывной терапии коринфаром-уно по 50 мг, по данным суточного мониторирования АД, снижается систолическое, диастолическое и пульсовое АД в периоды бодрствования, сна и за 24 ч. Кроме того, в отличие от терапии коринфаром с обычным высвобождением уменьшается вариабельность систолического АД и не изменяется ЧСС в периоды бодрствования, сна и в целом за сутки.

5. Хронотерапия препаратами нифедипина (коринфар по 10 мг и коринфар-уно по 50 мг) позволяет осуществлять дифференцированное лечение артериальной гипертензии в зависимости от индивидуальных показателей суточного мониторирования АД.

Таблица 2. Показатели суточного мониторирования АД у больных с мягкой и умеренной АГ до и через 12 нед хронотерапии коринфаром-уно с замедленным высвобождением

Показатель	До лечения	Через 12 нед лечения
Период бодрствования
САД/ВСАД, мм рт.ст.	161,2±7,3/14,4±2,5	142,9±11,9#/12,7±2,4*
ДАД/ВДАД, мм рт.ст.	100,0±7,7/8,7±2,2	87,1±7,4#/8,1±2,4
ПАД/ВПАД, мм рт.ст.	61,2±7,3/9,8±2,2	55,9±10,2#/8,6±2,0*
ЧСС/ВЧСС в минуту	76,5±8,1/8,4±2,0	78,4±8,2/9,3±1,9
ГН САД/ГН ДАД, %	91,4±7,7/81,б±16,1	55,5±25,6#/39,1±25,9#
ПГСАД/ПГДАД, мм рт.ст. * ч	525,4±169,1/271,2±158,0	203,7±155,8#/71,6±71,0#
Период сна
САД/ВСАД, мм рт.ст.	142,7±12,3/12,7±3,3	129,8±11,6#/10,0±2,1**
ДАД/ВДАД, мм рт.ст.	84,4±9,5/9,3±2,7	74,7±7,6#/7,7±1,6*
ПАД/ВПАД, мм рт.ст.	58,2±7,0/7,7±2,0	54,5±10,5*/6,5±1,7*
ЧСС/ВЧСС в минуту	64,9±8,0/5,0±3,4	65,3±7,3/5,1±2,8
ГН САД/ГН ДАД, %	89,9±14,7/65,8±31,5	73,5±27,9**/29,9±27,3
ПГ САД/ПГ ДАД, мм рт.ст.*ч	560,3±272,6/192,7±160,6	286,6±217,3#/47,1±58,7#
Сутки
САД/ВСАД, мм рт.ст.	155,0±7,7/16,2±3,4	138,7±10,6#/14,2±2,9*
ДАД/ВДАД, мм рт.ст.	94,8±7,7/11,3±2,3	83,1±6.6#/10,1±2,2
ПАД/ВПАД, мм рт.ст.	60,2±6,7/9,7±1,9	55,3±9,7#/8,3±1,7*
ЧСС/ВЧСС в минуту	72,6±7,8/9,5±2,3	74,0±7,7/10,5±2,0
Ночное снижение САД/ДАД/СрАД, %	11,1±6,5/15,2±6,4/13,4±6,3	9,0±8,1/13,9±8,7/11,5±8.3

ЛИТЕРАТУРА
1. Комаров Ф.И., Рапопорт С. И. Хронобиология и хрономелицина. М:Триада-Х 2000,488.
2. Ольбчнская Л.И., Хапаев Б.А. Хронофармакология и артериальная гипертония. М: Медицина 1995;4:9-11.
3. Ольбинская Л.И., Мартынов А. И., Хапаев Б.А. Мониторирование артериального давления в кардиологии. М:Русский врач 1998; 100.
4. Халберг Ф., Корнелиссен Ж., Сюткина Е., Шварикопф О. Хронобиология, хронодиагностика, хронопрофилактика и хронотерапия для каждого. Medical Market 1998;29;13-15.
5. White W.B. Orcadian variation of blood pressure: clinical relevance and implications for cardiovascular chronotherapeutic. Blood Press Monitor 1997:2:47-51.
6. Takagawa Y., Shimamoto K., Masuda A., Limura 0. Survey of current drug therapy for elderly hypertension. Ther Res 1995; 16:3822-3826.
7. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection. Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med 1997:157:2413-2446.
8. Ad Hoc Subcommittee of the Liaison Committee of the World Health Organisation and the International Society of Hypertension. Effects of calcium antagonists on the risk of coronary heart disease, cancer and bleeding. High Blood Press Cardiovasc Prevent 1997;6:76-90.
9. Psaty B. М., Heckbert S. R., Koepsell T. D. el al. The risk of myocardial infarction associated with antihypertensive drug therapies. JAMA 1995;274:620-625.
10. Furberg C.D., Psaty B.M., Meyer J.V. Nifedipine. Dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation 1995;92:1326-1331.
11. Lubsen J. The calcium channel antagonist debate: recent developments. Eur Heart J 1998;19:Suppl 1:13-17.
12. Mancia G., Giannatasio C., Omboni S. Ambulatory blood pressure monitoring and antihypertensive treatment. Eur Heart J 1992;13:Suppl 6:S43-S47.
13. Madhaven S., Ooi W.L., Cohen H., Alderman M.H. Relation of pulse pressure and blood pressure reduction to the incidence ofmyocardial infarction. Hypertension 1994;23:395-401.
© Л.И. Ольбинская, Б.А. Хапаев, 2000

Коринфар -