Опубликовано в журнале:
КАРДИОЛОГИЯ (KARDIOLOGIYA) »» 4, 2000 ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ CEPДЦA

Оценка эффективности длительного лечения коринфаром больных постинфарктным кардиосклерозом со стенокардией и желудочковыми нарушениями ритма сердца

Н.Н. ВАСИЛЬЕВА, В.П. ЛУПАНОВ, В.Г. НАУМОВ
ИНСТИТУТ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса Минздрава Российской Федерации, Москва
* 121552 Москва, 3-я Черепковская, 15-А (Cardiology Research Centre. Зп1 Cherepkovskaya St 15-А, 121552, Moscow, Russia).

Efficacy of Long-term Nifedipine Treatment of Postinfarction Cardiosclerosis Patients With Angina Pectoris and Ventricular Arrhythmia N.N. VASILEVA, V.P. LUPAIMOV, V.G. NAUMOV*

В настоящее время в медицине сложилась такая ситуация, когда практические врачи после публикаций работ и дискуссии в 1995 г., касающихся возможного увеличения смертности больных ИБС при применении антагонистов кальция короткого действия, стали редко назначать эти препараты. Сегодня отсутствует единая точка зрения на целесообразность широкого использования препаратов этой группы в кардиологии, поэтому в последние годы отдается предпочтение использованию пролонгированных, медленно высвобождающихся лекарственных форм нифедипина или сочетания нифедипина с бета-блокаторами.

Анализ опубликованных исследований о неблагоприятном влиянии антагонистов кальция короткого действия на выживаемость при ИБС и появившееся у некоторых врачей отрицательное отношение к ним и даже необоснованный отказ от их применения послужили поводом для проведения собственных клинических исследований.

В работе приведен опыт годичного контролируемого применения нифедипина у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда, со стенокардией и желудочковыми нарушениями ритма сердца.

Материал и методы

В исследование были включены 93 мужчины в возрасте от 31 до 61 года (в среднем 51 год) с ИБС, перенесшие более 3 мес назад ИМ и имевшие наряду со стенокардией желудочковую экстрасистолию высоких градаций. Больные с сердечной недостаточностью (по клиническим признакам и данным рентгенографии легких и сердца), а также больные, имевшие противопоказания к проведению пробы с физической нагрузкой, в исследование не включались.

Таблица 1.
Исходные показатели больных основной и контрольной групп

Группа больных	Возраст, годы	Стенокар-дия на-пряжения	Артери-альная ги-пертония 1, II ста-дии	Градации желудочковых экстрасистол		ЧСС в покое в минуту	АД в покое, мм рт.ст.		Объем сердца, см3
				1,3	2,4, 5		систоли-ческое	диастоли-ческое
Основная	50,8±0,9	29 (60,4%)	19 (39,6%)	31 (64,6%)	17(35,4%)	71.8±1,2	139.3±3,2	87,6±1,5	911,2±22,9
Контро-льная	50,7±0,7	27 (60%)	16 (35,6%)	29 (64,4%)	16(35,6%)	70,7±1,7	135,5±2,6	86.5±1.5	893,7±30,86
p	>0.8	нд	нд	нд	нд	0,58	0,36	0,6	0,64

Методом индивидуальной рандомизации больные были разделены на основную группу (n=48). принимавшую коринфар фирмы AWD (Германия), и контрольную (n=45) группу - больные этой группы не принимали антагонистов кальция и находились на лечении нитратами, различными гипотензивнымк препаратами.

Признаками, на основе которых осуществлялась рандомизация. были стенокардия, градации желудочковых экстрасистол по классификации В. Lown и М. Wolf [1]. артериальная гипертония, возраст.

Характеристика больных основной и контрольной групп по рандомизируюшим признакам и исходным данным представлена в табл.1.

Как видно из табл. 1, больные обеих групп не различались по возрасту, наличию стенокардии, средним показателям систолического и диастолического АД в покое, средней ЧСС, определенной по ЭКГ, объемам сердца (по данным рентгенографического метода). Достоверных различий между группами по перечисленным показателям не выявлено (р>0.05). У всех больных проводилось 24-часовое холтеровское мониторирование ЭКГ с использованием портативного кардиомонитора фирмы "Led Mar Avioniks" и оценивалась толерантность к физической нагрузке на тредмиле по модифицированному протоколу Bruce. При проведении пробы на тредмиле максимальная ЧСС на высоте физической нагрузки в основной и контрольной группах составила соответственно 128 и 126 в минуту, продолжительность непрерывной нагрузки - 10,4±0.7 и 8.9±0,6 мин (табл.2). Больные основной группы регулярно (1 раз в месяц) наблюдались и лечились в Институте клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова, больные контрольной группы после обследования находились под наблюдением и получали лечение по месту жительства.

Таблица 2.
Исходные показатели тредмил-теста в основной и контрольной группах

Группа больных	Продолжительность нагрузки, мин	ЧСС в минуту		Систолическое АД, мм рт.ст.
		исходная	максимальная	исходное	максимальное
Основная (n=48)	10,4±0.7	76.2±1,6	127,6±3,3	130,4±2,7	176.4±4.3
Контрольная (n=45)	8,9±0.6	79.4±1,8	126±2,4	126,9±2,5	165,7±3,4
p	0.1	0.25	0,7	0,4	0,058

Подбор дозы коринфара проводился по результатам фармакодинамических исследовании с учетом реакции ЧСС, АД (снижение систолического и диастолического АД на 10-15%), переносимости препарата, выраженности антиангинального эффекта. Индивидуальные дозы при монотерапии коринфаром колебались от 40 до 130 мг/сут. В группе лечения коринфар в дозе 80 мг/сут принимали 43 (89,5%) пациента, 60 мг/сут - 1 (2,1%) больной, 90 мг/сут - 1 (2,1%) больной, 100 мг/сут - 1 (2,1%) больной, 2 (4,2%) пациентам коринфар был назначен в дозе 120 мг/сут. В дальнейшем в течение 12 мес доза препарата не изменилась у 42 (87,4%) больных, была увеличена у 4 (8,4%) и снижена у 2 (4,2%) больных.

Результаты исследования

На фоне терапии коринфаром у больных основной группы со стенокардией отмечалось урежение приступов стенокардии напряжения через 2 нед с 17,5 до 8 приступов в неделю, через 12 мес сохранялась примерно такая же частота приступов стенокардии - 9 приступов в неделю. В контрольной группе существенных изменений частоты приступов стенокардии напряжения не наблюдалось: исходно она составляла 9,7 приступа стенокардии в неделю, через 12 мес - 12 приступов в неделю.

Уровень систолического АД в группе леченных коринфаром исходно составил в среднем 139,3±3,2 мм рт.ст., в контрольной группе - 135,5±2,6 мм рт.ст. Через 12 мес этот показатель в контрольной группе существенно не изменился (134,7±2,7 мм рт.ст.). В основной группе терапия коринфаром обеспечила достоверное снижение уровня систолического и диастолического АД (в среднем на 13 и 6 мм рт.ст. соответственно; p<0,05).

При анализе показателей тредмил-теста (табл.3) установлено, что достоверное увеличение (р<0,001) толерантности к физической нагрузке в основной группе как у больных со стенокардией напряжения, так и без нее, отмечалось только после приема препарата.

Субмаксимальный уровень нагрузки (по ЧСС) исходно был достигнут у 18 (37,5%) и 14 (31,1%) больных соответственно основной и контрольной групп. Появление стенокардии и/или депрессии сегмента SТво время пробы было зарегистрировано соответственно у 24 (50%) и 24 (53,3%) обследованных и послужило причиной преждевременного прекращения нагрузки. У остальных больных нагрузка была прекращена из-за значительного повышения или снижения АД. появления нарушений ритма сердца, усталости.

В процессе длительного лечения коринфаром прирост толерантности стабильно сохранялся и составлял примерно 2- 3 мин при максимальном действии препарата, что было связано с антиангинальным, антиишемическим и гипотензивным его эффектом.

В наше исследование были включены больные без признаков сердечной недостаточности. За время годичной монотерапии коринфаром признаков сердечной недостаточности не было отмечено ни у одного больного, что подтвердили данные рентгенографии легких (отсутствие признаков застоя).

Объем сердца, определявшийся рентгенологическим методом [2], в основной группе составил в среднем 911,2±22,9 см3, в контрольной - 893,7±30,86 см3 (p>0,05). Через 12 мес при повторном его определении существенных различий в величине этого показателя в обеих группах не отмечено (892,79±23,79 и 874,15±49,19 см3 соответственно).

Представляют интерес результаты холтеровского мониторирования ЭКГ. Если исходно в основной группе желудочковые экстрасистолы градаций 1,3 были у 31 (64,6%) больного, в контрольной - у 29 (64,4%) больных, а градации 2, 4, 5 имели 17 (35,4%) и 16 (35,6%) больных соответственно, то при повторной, через 12 мес, регистрации ЭКГ в течение 24 ч высокие градации желудочковых экстрасистол (по классификации В. Lown и М. Wolf) не были выявлены у 12 (26,1%) больных основной группы и у 3 (7,8%) больных контрольной группы, градации 1, 3 были зарегистрированы у 13 (28,3%) и 24 (61,5%) больных, желудочковые экстрасистолы градаций 2, 4, 5 - у 21 (45,6%) и 12 (30,8%) больных соответственно. Эти данные свидетельствуют об отсутствии существенного влияния терапии коринфаром на желудочковые нарушения ритма сердца.

Оценка в динамике биохимических показателей крови через 12 мес позволила сделать заключение об отсутствии значимых изменений уровня холестерина, триглицеридов и глюкозы натощак при приеме коринфара: средний показатель холестерина до лечения составлял 6,54±0,2 ммоль/л. триглицеридов - 1,77±0,24 ммоль/л, глюкозы - 5,22±0,15. после лечения - 6,69±0.2, 1.92±0.18 и 5,27±0,13 ммоль/л соответственно (р>0,05).

Дозу коринфара подбирали индивидуально в течение первых 2 нед лечения и при отсутствии побочных эффектов больного включали в основную группу.

Таблица 3.
Изменение продолжительности пробы с физической нагрузкой у больных основной группы через 12 мес после лечения коринфаром

Основная группа	Исходная продолжитель- ность нагрузки, мин	Продолжительность нагрузки через 12 мес, мин
		до приема коринфара	через 2 ч после приема коринфара
Больные со стенокардией	8,0±0.68*	9,31±0,84	12,27±0.79*
Больные без стенокардии	14,11±0,67*	14,33±0,59	17,06±0,61*

Примечание. * - р1-3<0,001.

Частота побочных эффектов в основной группе (n=48) была небольшой, отмечалось лишь появление пастозности голеней у 4 (8.4%) больных через 7-11 мес от начала лечения коринфаром.

За 12 меc терапии коринфаром в основной группе умер 1 (2,1%) больной от ишемического инсульта, перенес нефатальный инфаркт миокарда также 1 (2,1%) больной. В контрольной группе внезапно умерли 2 (4,4%) больных, в том числe 1 (2,2%) от ИБС, и 2 (4,4%) больных перенесли нефатальный инфаркт миокарда.

Обсуждение

Эффективность антагонистов кальция у больных ИБС, перенесших острый инфаркт миокарда, анализировалась в ряде контролируемых исследований.

Данные о неблагоприятном эффекте нифедипина (коринфаpa) у больных острым инфарктом миокарда [3] нельзя распространять на больных с хронической стабильной стенокардией [4-6]. Отмечавшееся в некоторых работах ухудшение состояния больных со стенокардией при приеме нифедипина короткого действия 3-4 раза в сутки, по-видимому, было связано с уменьшением коронарной перфузии из-за быстрого падения АД, увеличения ЧСС, вследствие рефлекторной тахикардии, приводившей к увеличению потребности миокарда в кислороде, либо из-за повышения симпатической активности, что приводило к увеличению сократимости миокарда и повышению потребности его в кислороде [3, 7, 8]. Более высокая смертность отмечалась в группах больных при длительном использовании нифедипина. В то же время эффективность нифедипина при стабильной стенокардии очевидна и подтверждена многочисленными исследованиями и большим клиническим опытом [9. 10]. В нашем исследовании терапия коринфаром начиналась спустя 3 мес после перенесенного инфаркта миокарда. У больных не было признаков сердечной недостаточности и у всех при холтеровском мониторировании ЭКГ выявлялась желудочковая экстрасистолия. У 60% больных, поданным опроса и результатам пробы с физической нагрузкой, была выявлена стенокардия напряжения. Таким образом, исследование проводилось у больных с высоким риском внезапной смерти и повторного инфаркта миокарда.

Мы применяли коринфар, несмотря на появление препаратов антагонистов кальция длительного действия третьего поколения, которые выгодно отличаются от него, однако на практике приходится учитывать стоимость лекарственных препаратов, что не позволяет отказываться от менее дорогих и зарекомендовавших себя форм на протяжении трех десятилетий влечении ИБС и гипертонической болезни. Фармакокинетические исследования показывают, что максимальное действие обычного нифедипина наступает через 2 ч после приема и оно незначительно отличается от дигилропиридинов третьего поколения (амлодипина), максимальное действие которых наблюдается через 3 ч.

Полученные нами отдаленные результаты свидетельствуют о достоверном уменьшении частоты приступов стенокардии. отсутствии усугубления желудочковых нарушений ритма и тенденции к снижению частоты возникновения повторного нефатального инфаркта миокарда в основной группе больных по сравнению с контрольной группой.

На основании полученных нами данных положительные результаты лечения можно объяснить тем, что использовавшиеся дозы коринфара обеспечивали достаточно высокий антиишемический и гипотензивный эффекты. Нами не было отмечено существенных различий в частоте выявления желудочковых нарушений ритма во время 24-часового амбулаторного мониторирования ЭКГ и пробы с физической нагрузкой на тредмиле после проведенного лечения.

Положительные результаты лечения коринфаром больных с хронической формой ИБС в противоположность тому, что наблюдается во время острой фазы инфаркта миокарда, объясняются защитным его действием на кардиомиоциты. Экспериментальные данные показали, что коринфар, введенный животному до ишемии, уменьшает скорость снижения содержания АТФ и креатинннфосфата в клетках, оказывает прямое защитное влияние на клетки эндотелия сосудов, тормозит агрегацию тромбоцитов, уменьшает вызванные реперфузией нарушения желудочкового ритма (11). Между тем имеются специальные исследования, в которых показано увеличение коронарного кровоснабжения в ишемизированной зоне при приеме нифедипина в эксперименте и у больных со стенокардией, а также отрицается развитие синдрома "обкрадывания" [12].

У больных ИБС на фоне терапии коринфаром защитная функция препарата реализуется также в результате снижения постнагрузки на сердце, улучшения кровоснабжения в зоне ишемии, о чем свидетельствует и улучшение сократимости в зоне нарушенного кровоснабжения [7].

В литературе обсуждается также возможность торможения прогрессирования атеросклероза под влиянием антагонистов кальция и. в частности, коринфара [13).

В исследовании INTACT[14] у больных ИБС при проведении повторных коронароангиографий было обнаружено, что в группе пациентов, длительно получавших нифедипин, достоверно реже, чем в контрольной группе, возникали новые стенозы в коронарных артериях.

Таким образом, для вторичной профилактики внезапной смерти и. возможно, инфаркта миокарда у больных ИБС без сердечной недостаточности, помимо блокаторов бета-адренорецепторов, могут быть рекомендованы также антагонисты кальция. В то же время следует подчеркнуть, что антагонисты кальция не оказывают неблагоприятного влияния на состав липидов крови, уровень сахара, что подтверждается и в нашем исследовании.

В многоцентровом исследовании КИАП [15] дительный прием нифедипина вызывал ослабление антиангинального и антиишемического эффектов. Развитие толерантности к антиишемическому и антиангинальному эффектам нифедипина отмечалось после 2 мес регулярного его приема в дозе 60-120 мг/сут (82.7±6.0 мг/сут). При этом было показано достоверное укорочение продолжительности эффекта нифедипина с 5.4±0.3 до 3,6±0.4 ч. что сопровождалось учащением приступов стенокардии. Только через 10 дней после прекращения приема препарата выявлено частичное восстановление его эффективности.

В настоящее время отсутствуют убедительные доказательства снижения выживаемости больных со стабильной стенокардией напряжения при приеме антагонистов кальция, в том числе дигидропиридиновых производных [15-17], что подтверждают результаты нашего исследования: в контрольной группе в 2 раза чаше отмечались летальные исходы и нефатальные инфаркты миокарда.

В настоящее время нет основания для запрещения применения нифедипина у кардиологических больных, если он используется по строгим медицинским показаниям. У больных ИБС с артериальной гипертонией нет оснований для отказа от применения коринфара короткого действия в дозах 60-80 мг/сут для длительного регулярного приема при условии индивидуального подбора лечения и исключения неблагоприятного его сочетания с нитратами.

Выводы

1. Показаны эффективность и безопасность длительного контролируемого лечения нифедипином в средней дозе 80 мг/сут больных с постинфарктным кардиосклерозом, стенокардией и нарушениями ритма сердца. Через 12 мес лечения у больных достоверно уменьшилась частота приступов стенокардии, увеличилась толерантность к физической нагрузке при проведении тредмил-теста. Препарат не влиял на нарушения ритма сердца по данным холтеровского мониторирования ЭКГ.

2. Нифедипин улучшал прогноз у больных ишемической болезнью сердца с постинфарктным кардиосклерозом при одногодичном наблюдении, хорошо переносился ими и не вызывал серьезных побочных эффектов.

ЛИТЕРАТУРА
1. Lown В., Wolf M. Approaches to sudden cardiac death from coronary heart disease. Circulation 1971:44:137.
2. Мазур Н.А., Васильева Н.H., Павлова Т.С. и др. Антагонисты кальция. Профилактика повторного инфаркта миокарда и внезапной смерти. Тер арх 1992,9:50-53.
3. Furberg C.D., Psaty B.M., Meyer J.V. Nifedipine dose related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation 1995:92:1326-1331.
4. Гуревич М.А. Спорные вопросы использования антагонистов кальция при ишемической болезни сердца. Росс кардиол журн 1997:2:3-12.
5. Бунин Ю.А. Антагонисты кальция и сердечно-сосудистые заболевания. Показания к применению и влияние на прогноз жизни. Росс кардиол журн 1997:2:48-50.
6. Метелица В.И. Фармакотерапия стабильной стенокардии (обоснование для стандартного лечения): введение; разделы I-V (Лекция. Часть I). Кардиология 1997:10:72-83.
7. Мазур Н.А., Зейналов Ф.И., Молов А. Г. и др. Антагонисты кальция и региональная сократимость левого желудочка у больных стенокардией. Тер арх 1990; 10:27-31.
8. Метелица В.И. Новое влечении хронической ишемической болезни сердца. М 1999:209.
9. Лякишев А.А. Противоречивые вопросы применения коринфара при ишемической болезни сердца. Применение препаратов нифедипина и бета-блокаторов в кардиологической практике. Сборник докладов симпозиума AWD.pharma. M 1997:12-14.
10. Fox K.M., Deaпfield J., Selwyn A. et al. Treatment of chronic stable angina with nifedipine. International Adalat Symposium "New Therapy of Ischaemic Heart Disease and Hypertension", 5-th. Berlin 1982:1-97-204.
11. Kloner R.A. Nifedipine in ischemic heart disease Circulation 1995:92:1074-1078.
12. Opie H.,Messerli F. Nifedipine and mortality; grave defects in dossier. Circulation 1995:92:1068-1073.
13. Weinstem D.В., Heider J.G. Antiatherogenic Properties of Calcium Channel Blockers. Am J Med 1998;84:Suppl 3B:102- 103.
14. Lichtlen P.P., Hugenholtz P.G., Rafflenbeul W. et al. Retardation of angiographic progression of coronary artery disease by nifidipine. Results of the International Nifedipine Trial on Antiatherosclerotic Therapy (INTACT). Lancet 1990:335: 1109-1113.
15. Рабочая группа КИАП. Оценка эффективности верапамила и нифедипина при длительном применении в индивидуально подобранных дозах у больных ИБС. Кардиология 1987:1:50-54.
16. Braun S., Boyko V. et al. Calcium antagonists and mortality in patients with coronary artery disease: cohort study 11 575 patients. J Am Coll Cardiol 1996:28:7-11.
17. Opie L.H. Calcium channel blockers: summary and safety issues. Cardiovasc Drug Ther 1997:10:893-895.
18. Reicher-Reiss H., Behar S., Boyko V. et al. Long-term mortality follow-up of hospital survivors of a myocardial infarction randomized to nifedipine in the SPRINT study. Secondary Prevention Reinfarction Israeli Nifedi pine Trial. Cardiovasc Drugs Ther 1998:12:2:171-176.

® Коллектив авторов. 2000

Коринфар -