САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
имени академика И..Павлова

Уве РАТТЕЙ

На правах рукописи

Использование пролонгированной формы блокатора кальциевых каналов Коринфара-ретард для лечения больных гипертонической болезнью и стенокардией стабильного течения

14.00.06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1997

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова.

Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Е.В.Шляхто.

Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Д.О.Нестерко,
доктор медицинских наук, профессор Б.Б.Бондаренко.

Ведущее учреждение: Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова.

Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор Т.В.Антонова

Содержание:

Актуальность проблемы.
Гипертоническая болезнь (ГБ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС) являются наиболее распространенными заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Несмотря на значительные успехи, достигнутые в их лечении, они по-прежнему остаются наиболее частыми причинами потери трудоспособности и смертности больных [JNC-V. 1993].
Значительный прогресс в терапии артериальных гипертензий (АГ) и ИБС был обусловлен широким использованием кальциевых блокаторов и, в первую очередь, препаратов, относящихся к группе дигидропиридинов.
Применение этих препаратов позволило не только эффективно снижать артериальное давление (АД) у больных с мягкой АГ (МАГ), но и оказывать выраженное антиаигинальное действие у больных ИБС. Несомненно благоприятным в действии дигидропиридинов (коринфар, адалат, кордафен) является их влияние на структурно-функциональные параметры сердца [Manolis A.J. et aL, 1993; Yamakado Т. et aL, 1994; Дядык А.И. и соавт., 1995], что приводит к уменьшению массы гипертрофировапного миокарда и улучшению диастолической функции сердца. Показано также отчетливое антиатеросклеротическое действие длительного приема нифедипина у больных с коронарным атеросклерозом [Lichtlen P.R. et aL, 1990].
Все эти безусловно положительные эффекты нифедипина предлолагают его широкое использование в кардиологии. Однако во многих случаях эффективность нифедипина у больных АГ и особенно при нестабильной стенокардии была невысокая в связи с использованием быстро высвобождающихся форм препарата. Помимо наличия известных противопоказаний к их назначению (обструктивная кардиомиопатия и др.), следует отметить относительно высокую частоту побочных эффектов (покраснение лица, головная боль, тахикардия и др.) при их использовании. Все это в известной степени ограничивало использование короткодействующих форм нифедипина, с одной стороны, и стимулировало синтез препаратов, обладающих длительным, равномерным действием, с другой. Появление пролонгированных форм нифедипина позволило увеличить эффективность терапии АГ и ИБС, улучшило переносимость лечения и расширило спектр больных, которым показано назначение медленно высвобождающегося нифедипина [Барац С.С. с соавт., 1996]. В настоящее время клинический опыт использования пролонгированных форм нифедипина еще не велик. Имеется только небольшое число работ, в которых исследовано их влияние на структурно-функциональные параметры сердца и сосудов у больных с АГ [Shiffrin E.L., Deng L.Y., 1996]. Практически отсутствуют работы, в которых бы сопоставлялась антигипертензивная активность пролонгированных форм нифедипина при первичных и вторичных АГ, а также при сочетании АГ и ИБС.

Цель исследования.
Изучить антигипертензивную и автиангинальную активность пролонгированной формы нифедипина - коринфара ретард. Оценить влияние длительной терапии коринфаром-ретард на структурно-функциональные параметры сердца у больных ГБ.

Задачи исследования:
1. Оценить антигипертензивную активность пролонгированной формы коринфара у больных ГБ и вторичными АГ.
2. Оценить антиангинальный эффект коринфара-ретард у больных ИБС и стенокардией напряжения.
3. Изучить влияние длительного приема коринфара-ретард на структурно-функциональные параметры сердца у больных с АГ.

Основные положения, выносимые на защиту:
1. У больных с мягкой и умеренной АГ лечение коринфаром-ретард приводит к дозозависимому снижению АД, что не сопровождается возрастанием ЧСС и характеризуется появлением небольшого числа побочных эффектов.
2. Длительное лечение коринфаром-ретард приводит к обратному развитию гипертрофированного миокарда и сопровождается улучшением его диастолической функции.
3. У больных стенокардией II-III функционального класса коринфар-ретард вызывает отчетливый антиангинальный эффект, выраженность которого не связана с изменением АД и ЧСС. Количество побочных эффектов лечения меньше, чем у больных ГБ, и нарастает при использовании более высокой дозы препарата.
4. Лечение коринфаром-ретард больных с ИБС и ГБ приводит к отчетливому антиангвналыюму и гипотензивному эффектам, что не сопровождается рефлекторной тахикардией и ростом побочных эффектов по сравнению с больными ИБС. Выраженность антиангинального эффекта коринфара-ретард сопоставима у больных с ИБС и ГБ при монотерапии и комбинации коринфара-ретард с нитратами пролонгировашюго действия.

Научная новизна.
Показано, что использование корилфара-ретард для лечения больных с АГ приводит к значительному снижению АД и не сопровождается рефлекторной тахикардией. Установлено, что у больных ГБ коринфар-ретард, при его длительном применении в течение 6 месяцев, вызывает обратное развитие гипертрофии миокарда, что не коррелирует с выраженностью наблюдаемого при этом гипотензивного эффекта. Применение коринфара-ретард у больных с ИБС без ГБ и с ГБ оказывает отчетливый антиангинальный эффект, выраженность которого не связана с динамикой АД и ЧСС.

Практическая ценность.
Показана высокая гипотензивиая и антиангинальная активность коринфара-ретард при лечении больных с ГБ и ИБС. Установлена высокая эффективность использования коринфара- ретард в дозах 20 и 40 мг/сутки как при однократном, так и двухкратном применении. Различный режим приема препарата и прием в различных дозах не сопровождается изменениями динамики АД и не приводит к росту ЧСС. Побочные эффекты терапии коринфаром-ретард имеют низкую частоту и реже встречаются у больных ИБС, чем у больных ГБ.

Реализация данных исследования и апробация работы.
Основ- ные положения диссертации доложены на заседании Санкт-Петербургского кардиологического общества имени Г.ФЛанга (1996), международном симпозиуме "Применение нифедипина и бета-блокаторов в кардиологической практике" (Москва, 1996), симпозиуме фирмы АСТА Medica (Бирмингем, Великобритания, 1996).
Результаты исследования внедрены в практику работы Санкт-Петербургского НИИ кардиологии МЗ РФ, Волгоградского медицинского института, клиники факультетской терапии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова.
По результатам диссертации опубликовано 3 работы.

Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на ..... страницах машинописи, включая 34 таблицы и 12 рисунков, и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения результатов и выводов. Список литературы содержит отечественных и зарубежных источников.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общеклиническое обследование больных.
Клиническое изучение коринфара-ретард проводилось у 1311 больных с АГ и ИБС со стенокардией стабильного течения. Диагноз ГБ ставился после исключения симптоматической АГ (САГ). Клиническое исследование включало тщательный сбор анамнеза и объективное обследование больных. Лабораторное и инструментальное исследование включало определение концентрации калия, натрия, холестерина, креатинина и сахара в крови натощак. У всех больных повторно исследовались общие анализы мочи, проводились пробы Нечипоренко, Зимницкого. Всем больным производилась электрокардиография. Степень выраженности гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) определялась по общепринятым критериям.
Диагноз ИБС ставился на основании опросника Роуза. Класс стенокардии определялся согласно критериям Канадской классификации.
Обследованным больным назначалась терапия коринфаром-ретард в индивидуально подобранной дозе до получения достаточного гипотензивного или антиангинального эффекта и продолжалась 12 недель. У 21 из обследованных больных ГБ изучалось влияние длительной (в течение б мес) терапии коринфаром-ретард на структурно-функциональные параметры сердца.

Определение внутрисердечной гемодинамики и структурно- функциональных параметров сердца.
Оценка показателей внутрисердечной гемодинамики методом эхокардиографии осуществлялась на аппарате Vingmed CFM-800 (Sonotron, Германия) с помощью датчика 3.25 мГц в М-модальном и двухмерном режимах в стандартных эхокардио- графических позициях. Расчет конечного диастолического (КДОЛЖ) и конечного систолического объема полости левого желудочка (КСОЛЖ) производился по формуле L.Teichholz. В последующем рассчитывались ударный и минутный объемы, а также фракция выброса (ФВ) левого желудочка.
Толщина стенок левого желудочка и размеры полости определялись по парастернальной позиции длинной оси левого желудочка. Измерения делались в М-режиме при ультразвуковом луче, параллельном короткой оси левого желудочка. Масса миокарда вычислялась на основании показателей его длины и толщины по короткой оси из парастернального доступа по формуле R.Devereux и N.Reicheck [Schiller N.B., 1991].
Всем больным также проводилось допплеровское исследование в импульсном режиме.
Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась на ЭВМ PC АТ-486 с использованием пакета стандартных статистических прикладных программ BMDP.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Влияние коринфара-ретард на клинические проявления и гемодинамику у больных с артериальной гипертензией

Наблюдение за клиническим эффектом антигипертензивной терапии с использованием пролонгированной формы коринфара проводилось у 190 больных с АГ, среди которых было 174 больных ГБ I-II стадаии и 16 больных с вторичной АГ, развившейся на фоне хронического пиелонефрита.
Всем больным с АГ была начата терапия коринфаром-ретард в суточной дозе 40 мг (2 приема по 20 мг через 12 ч). Однако впоследствии, в связи с появлением отчетливого гипотензивного эффекта коринфара (у 72 больных, 38%), доза препарата была уменьшена до 20 мг (прием 1 таблетки в сутки). При этом однократный прием препарата позволял сохранять достигнутый ранее гипотензивный эффект. Наряду с этим у 5 больных (2.6%) доза коринфара была увеличена до 60 мг (3 приема в сутки). В этой связи нужно подчеркнуть, что увеличение дозы не сопровождалось появлением или нарастанием уже имевшихся побочных эффектов коринфара.
Терапия коринфаром-ретард приводила к значительному улучшению самочувствия и состояния пациентов с ГБ и САГ. Так, выраженность и частота головных болей уменьшилась или головные боли прекратились полностью у 107 больных (59%), жалобы на слабость и одышку при ходьбе уменьшились с 3.7% до 1.1%. В целом по группе частота сердцебиения и перебоев в области сердна сократилась с 3.2% до 2.2%.

Рис1. Эффективность терапии коринфаром-ретард у больных ГБ и САГ

Наблюдаемое общее клиническое улучшение больных, получавших коринфар-ретард в среднесуточной дозе 30 мг, происходило на фоне отчетливого снижения уровня АД как у больных ГБ, так и при САГ (рис. 1).
Степень снижения как систолического, так и диастолического АД в группах больных ГБ и САГ была практически одинаковой - соответственно 31.6 и 31.8 мм рт. ст. для АДс и 17.6 и 17.0 мм рт. ст. для АДд.
Важно подчеркнуть, что наблюдаемый значительный гипотензивный эффект практически не сопровождался изменением ЧСС. В группе больных ГБ средняя величина ЧСС практически не изменилась (возросла на 0.86±0.5 в мин), а среди больных с САГ прирост ЧСС был несколько большим - на 5.7±2.0 в мин.

Антигипертензивная активность коринфара-ретард у больных ГБ при различных дозах и различной частоте приема препарата.
Ретроспективная оценка гипотензивного эффекта 20 и 40 мг коринфара-ретард проведена у 161 больного ГБ, среди которых было 108 женщин и 53 мужчины.
После 12 недель регулярного приема сравниваемых доз коринфара- ретард в обеих группах наблюдалась практически одинаковая степень снижения систолического и диастолического АД (табл. 1).

Показатель	Исходно	После терапии	Д	р
1 Группа (n=68)
АДс (мм. рт. ст.)	176.0±2.0	145.28±1.5	30.7	<0.05
АДд (мм. рт. ст.)	102.5±1.2	85.39±0.68	17.1	<0.05
ЧСС (в мин)	71.3±0.9	72.9±0.9	1.6	-
2 Группа (n=93)
АДс (мм. рт. ст.)	183.9±2.5	151.57±1.5	32.3	<0.05
АДд (мм. рт. ст.)	106.9±1.5	88.7±1.18	18.2	<0.05
ЧСС (в мин)	73.2±1.0	73.48±0.7	0.32	-

Таблица 1 Динамика АД и ЧСС у больных ГБ, принимавших 20 мг (I группа) и 40 мг (II группа) коринфара-ретард в сутки

На фоне сопоставимого значительного снижения АД как в группе больных, принимавших 20 мг, так и 40 мг коринфара в сутки, не отмечено достоверных изменеий ЧСС.
После курсового приема коринфара-ретард отмечено не только отчетливое снижение АД, но и значительное субъективное улучшение пациентов. Жалобы на головную боль предъявляли только 22% и 16.1% больных сравниваемых групп, что было значительно меньше, чем до начала лечения (соответственно 89% и 68%).
Следует подчеркнуть и то, что прием больших доз коринфара-ретард не сопровождается появлением большего числа побочных эффектов и более негативной оценкой терапии со стороны больных ГБ. Более того, у лиц, принимавших 40 мг препарата в сутки, наблюдалось меньшее количество побочных эффектов и лучшая переносимость лечения.

Клиническая эффективность однократного и двухкратного приема коринфара-ретард у больных ГБ.
Опенка гипотензивного эффекта одно- и двухкратного приема коринфара-ретард была проведена у 161 больного ГБ после 12 недель регулярной терапии.
Доза препарата при его однократном приеме составляла 25 мг у 65 больных, и только двое пациентов принимали коринфар-ретард в дозах 10 и 40 мг однократно. При двухкратном приеме коринфара-ретард суточная доза у 91 больного составила 40 мг (по 20 мг 2 раза), у троих больных -по 20 мг (по 10 мг 2 раза) и у 1 пациента -60 мг (40 мг и 20 мг/сутки).
На фоне проводимой терапии у больных ГБ отмечалось отчетливое клиническое улучшение. После 12 недель приема коринфара-ретард только 19.4% и 17.0% больных в указанных группах предъявляли жалобы на периодические головные боли. Значительное клиническое улучшение сопровождалось отчетливым снижением АД у папиентов сравниваемых групп (табл. 2).

Показатель	Исходно	После терапии	Д	р
1 Группа
АДс (мм. рт. ст.)	175.0±2.1	145.2±1.5	30.3	<0.05
АДд (мм. рт. ст.)	102.3±1.3	85.3±0.68	17.1	<0.05
ЧСС (в мин)	71.3±0.98	73.05±0.7	1.74	-
2 Группа
АДс (мм. рт. ст.)	182.7±2.17	150.9±1.69	31.8	<0.05
АДд (мм. рт. ст.)	106.4±1.4	88.4±1.05	18.0	<0.05
ЧСС (в мин)	71.87±0.9	73.44±0.7	0.57	-

Таблица 2 Динамика АД и ЧСС у больных ГБ при приеме коринфара-ретард 1 (I группа) и 2 (II группа) раза в сутки

Следуетметить, что значительное снижение систолического (на 30.3 и 31.8 мм рт. ст.) и диастолического (на 17.06 и 18.0 мм рт. ст.) АД у больных сравниваемых групп не сопровождалось изменениями ЧСС.
При анализе побочных эффектов, наблюдаемых у больных сравниваемых групп, было установлено, что такие симптомы как сердцебиение, головокружение, отеки, чувство жара и повышенный диурез встречались в обеих группах практически одинаково, а такие осложнения терапии как головная боль и гиперемия лица чаще встречались у больных, принимавших коринфар-ретард 1 раз в сутки (соответственно на 4.02% и 4.27%).
Таким образом, как однократный, так и двухкратный прием коринфара-ретард в сутки приводил практически к одинаковому снижению АД у больных с мягкой и умеренной ГБ. Следует отметить, что практически одинаковая степень снижения АД не сопровождалась рефлекторной тахикардией. Обращает внимание меньший процент побочных эффектов у лиц, принимавших коринфар-ретард 2 раза в сутки, а также лучшая переносимость терапии по сравнению с однократным приемом препарата.
Среди 190 больных с АГ, получавших терапию коринфаром-ретард, только 10 человек (5.2%) прекратили прием препарата в связи с появлением побочных эффектов. Среди лиц с АГ, прекративших прием коринфара, все пациенты имели диагноз ГБ. Обращало внимание преобладание среди них женщин (90%) и лиц, имеющих избыточную массу тела (50%).
Побочные эффекты терапии коринфаром-ретард, послужившие причиной прекращения лечения, представлены в табл. 3.

Побочный эффект	Кол-во больных	в %
Сердцебиение	4	40
Головная боль и головокружение	6	60
Чувство жара и приливы к лицу	2	20
Гиперемия лица	4	40

Таблица 3 Побочные эффекты в группе больных ГБ, прервавших лечение коринфаром-ретард (п=10)

Из представленных данных видно, что наиболее частой причиной прекращения приема коринфара-ретард у больных ГБ были сердцебиение (40%), головная боль, головокружение (60%) н гиперемия лица. Только у 2 больных прием препарата был прекращен в связи с появлением чувства жара и приливов к лицу, появлявшихся после его приема.

Изучение влияния длительной терапии коринфаром-ретард на структурно-функциональные параметры сердца у больных ГБ.
В данную группу были включены 21 больной ГБ (II женщин и 10 мужчин), у 17 из которых была ГБ II ст., у 4-1 ст. Возраст больных колебался от 31 до 56 лет (средний возраст 48.7±4.3 года), давность ГБ колебалась от 1 до 12 лет (в среднем 6.7±3.4 года). Перед началом терапии коринфаром-ретард уровень систолического и диастолического АД составил 169±11.7 и 105.2±5.6 мм рт. ст. соответственно.
На фоне 6-месячной терапии коринфаром-ретард у больных ГБ наблюдалось достоверное снижение систолического (на 13%) и диастолического (на II %) АД. При этом наблюдаемое снижение АД практически не сопровождалось изменением ЧСС - 73.4±7.0 в мин - исходно и 74.4±5.9 в мин - после терапии коринфаром-ретард.
На фоне уменьшения массы миокарда, толщины задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки не отмечалось достоверных изменений размеров полости левого желудочка и его сократительной способности (табл. 4).

Показатель	Исходно	После терапии	р	%
ИМЛЖ	150.5±33.5	136.3±29.8	0.001	9.3
Толщина ЗС (см)	1.18±0.14	1.06±0.14	0.001	9.8
Толщина МПЖ (см)	1.22±0.16	1.12±0.14	0.001	6.5
КДР ЛЖ (см)	5.13±0.36	4.98±0.47	0.3
ФВ	72.9±7.0	73.5±5.6	0.2

Таблица 4 Показатели структурно-функционального состояния миокарда на фоне 6-месячной терапии коринфаром-ретард

При проведении корреляционного анализа было установлено, что снижение массы миокарда было более значительно у больных ГБ с исходно более высокими его значениями (r=0.57, р<0.001). Изменения структурных показателей миокарда не коррелировали со степенью снижения артериального давления.
Время изоволюмического расслабления (ВИВР) и соотношение Е/А на фоне терапии достоверно не изменилось, однако отмечалась тенденция к улучшению показателей диастолического наполнения, причем чем значительнее снижалась масса левого желудочка, тем в большей степени уменьшалось ВИВР (r=0.65, р<0.05).

Влияние коринфара-ретард на клинические проявления и гемодинамику у больных с ИБС и стенокардией стабильного течения

У 261 больного ИБС и стенокардией стабильного течения было изучено влияние коринфара-ретард на клинические проявления заболевания и показатели гемодинамики. Среди обследованных было 199 мужчин и 62 женщины. Средний возраст больных составил 61.0±0.6 года.
Основным клиническим проявлением ИБС у обследованных лиц были приступы стенокардии. Их количество в месяц составило в среднем 29.38±2.17 на одного больного.
Через 12 недель лечения самочувствие и состояния больных ИБС улучшилось. Это проявилось, в первую очередь, уменьшением числа приступов стенокардии с 29.38±2.18 до 11.6±1.37 в месяд. Причем у 33 больных (12.8%) приступы стенокардии на фоне приема коринфара-ретард не возникали. Данные корреляционного анализа свидетельствуют о зависимости антиангинального эффекта коринфара-ретард от тяжести течения ИБС. Наиболее эффективным антиангинальным эффектом коринфар-ретард обладал у больиых с исходно нетяжелой стенокардией. В то же время при тяжелой стенокардии напряжения (III-IV функциональный класс) эффективность препарата была меньшей (r=0.80).
Наблюдаемое клиническое улучшение течения ИБС сопровождалось умеренным гипотензивным эффектом - систолическое и диастолическое АД снизились соответственно на 7.16±0.6 и 4.08±0.4 мм рт. ст. (р<0.05). При этом значения ЧСС практически не изменились (рис. 2).
Изучение характера и частоты встречаемости побочных эффектов у больных ИБС говорит об их довольно низкой частоте. Такие симптомы как сердцебиение, головная боль, головокружение и гиперемия лица встречались соответственно у 2.32%, 2.32%, 1.94% и 1.16% пациентов. Остальные осложнения терапии коринфаром-ретард встречались менее, чем у 1% больных. Несмотря на это, 3 из 261 пациента (1.15%), которым была начата терапия коринфаром-ретард, прекратили его прием в связи с появлением побочных эффектов.
При изучении особенностей клинической эффективности коринфара-ретард у больных ИБС при наличии сопутствующей антиангинальной терапии было установлено, что у больных ИБС, получавших и не получавших сопутствующее лечение, наблюдалась высокая антиангинальная активность коринфара-ретард. При этом более отчетливой представляется эффективность монотерапии коринфаром, приводящая не только к большему снижению частоты приступов стенокардии, но и уменьшению общего количества жалоб пациентов. Характер наблюдаемых при этом системных гемодинамических сдвигов практически не различался.

Рис. 2. Эффективность терапии коринфаром-ретард в группе больных ишемической болезнью сердца и стенокардией стабильного течения ( р<0.05).

При изучении клинической эффективности коринфара-ретард у больных с ИБС и стенокардией стабильного течения проводилось сопоставление гемодинамического и антиангинального эффекта различных дозировок и различных режимов приема препарата.
Полученные при этом данные об эффективности различных доз коринфара- ретард свидетельствуют о том, что выраженность гипотензивного эффекта при использовании рассматриваемых доз коринфара-ретард оказалась практически одинаковой. Значения АДс и АДд у сравниваемых групп пациентов умеренно снизились (на 8.1 и 4.6 мм рт. ст. при дозе 20 мг/сутки и на 6.4 и 3.7 мм рт. ст. при дозе 40 мг/сутки). Важно отметить, что снижение АД не сопровождалось изменением исходных величин ЧСС (соответственно, 71.6±0.8 и 72.5±0.6 до и после лечения).
Анализ влияния различных доз коринфара-ретард на гемодинамические параметры и клинические проявления ИБС свидетельствует о более выраженном антиангинальном эффекте терапии коринфаром-ретард в суточной дозе 40 мг. Такая дозировки препарата, не вызывая более значимых изменений гемодинамики, чем прием коринфара-ретард в суточной дозе 20 мг, сопровождается появлением большего числа подобных эффектов и хуже переносится больными. И это при том, что степень уменьшения количества приступов стенокардии у больных I группы (на 68.2%) и II группы (на 56.4%) значительно не различалась.
Сравнение клинической эффективности терапии коринфаром-ретард при однократном и двухкратном режиме дозирования препарата проводилось соответственно у 98 и 159 больных ИБС.
Результаты изучения клинической эффективности однократного и двухкратного приема коринфара-ретард при лечении стенокардии свидетельствуют о высокой эффективности как однократного, так и двухкратного приема препарата. Но все же более эффективным следует рассматривать прием коринфара 2 раза в сутки, что позволяет у более тяжелых больных ИБС достигать большего уменьшения приступов стенокардии. При этом достижение более отчетливого клинического эффекта лечения при двухразовом приеме препарата не сопровождается большими гемодинамическими сдвигами и появлением значительного числа побочных эффектов.

Влияние коринфара-ретард на клинические проявления и гемодинамику у больных стенокардией, сочетающейся с гипертонической болезнью

Изучение антиангинального и гипотензивного эффектов коринфара- ретард осуществлялось у 722 больных ИБС, сочетающейся с ГБ. Больные имели стенокардию напряжения I-III функционального класса и мягкую или умеренную АГ.
Общее улучшение самочувствия больных, уменьшение количества приступов стенокардии происходило на фоне отчетливого снижения систолического (на 14.1%) и диастолического (на 11.9%) АД (табл. 5).
Характерной особенностью развития гипотензивного эффекта при приеме коринфара-ретард было отсутствие рефлекторной тахикардии. Средние значения ЧСС на фоне 12-недельной терапии практически не изменились.
На фоне в целом удовлетворительной переносимости лечения коринфаром- ретард 90 больных (12.8%) отметили появление побочных эффектов лечения. При этом на появление 1 побочного эффекта указали 70 больных (9.9%), на появление 2 побочных эффектов - 22 больных (3.1%), и только 1 больной (0.14%) указал на появление 3 побочных эффектов.

Показатель	Исходно	После терапии	Д	р
АДс (мм. рт. ст.)	167.6±0.9	144.4±0.6	-23.2	<0.05
АДд (мм. рт. ст.)	95.8±0.5	84.4±0.3	-11.4	<0.05
ЧСС (в мин)	70.7±0.4	71.9±0.3	1.2	-
Приступы стенокардии	30.1±1.7	11.9±1.2	-18.9	<0.5
Головная боль	311	131	-180	<0.5
Одышка	64	34	-30	<0.5
Нарушение ритма	58	26	-32	<0.5
Сопутствующее лечение	223	177	-46	<0.5

Таблица 5 Динамика клинических проявлений и показателей гемодинамики при 12-недельной терапии коринфаром-ретард у больных ИБС и ГБ

Среди наблюдаемых побочных эффектов относительно чаще встречались сердцебиение (3.8%), головная боль (3.5%) и гиперемия липа (3.9%). У единичных пациентов наблюдались такие побочные эффекты как головокружение (1.28%), чувство жара (1.28%), повышенный диурез (1.5%) и отеки (1.14%).
Выраженность побочных эффектов коринфара-ретард уменьшилась у 14 пациентов при снижении суточной дозы препарата, а у 64 больных улучшение переносимости терапии наступило спонтанно в процессе лечения. После 12 недель терапии дальнейший прием коринфара-ретард прекратили 15 пациентов (2.1%), у которых не наблюдалось уменьшения выраженности побочных эффектов лечения.
Проведение только монотерапии коринфаром-ретард либо его прием в сочетании с нитратами сопровождаются одинаковой степенью снижения АД и уменьшения числа приступов стенокардии. Однако клиническая переносимость монотерапии оказывается более благоприятной, поскольку при этом чаще отмечается обшеклиническое улучшение больных и реже наблюдаются побочные эффекты лечения.
При изучении особенностей клинического эффекта коринфара-ретард, используемого в дозах 20, 40 и 60 мг/сутки, было установлено, что степень гипотензивного действия в сравниваемых группах после 12-недельного периода терапии значительно не различалась. У пациентов всех групп снижение АД не сопровождалось развитием рефлекторной тахикардии. Обращало внимание наличие зависимости между суточной дозой коринфара-ретард и выраженностью антиангинального эффекта. Так, если при использовании коринфара-ретард в дозе 20 мг/сутки уменьшение числа приступов стенокардии составило 14 в месяц, то при суточной дозе в 40 и 60 мг количество приступов стенокардии уменьшилось соответственно на 20 и 30 в месяц. Полученные данные говорят о наибольшем антиангинальном эффекте коринфара-ретард в дозе 60 мг/сутки. Однако такой режим дозирования препарата сопровождался неудовлетворительным влиянием коринфара-ретард на работоспособность и качество жизни у большего процента больных с ИБС и ГБ.
При изучении результатов клинической эффективности однократного и двухкратного приема коринфара-ретард у больных с ИБС и ГБ была установлена его высокая эффективность в случае как однократного, так и двухкратного приема препарата. Однако антиангинальный эффект препарата был более отчетлив в группе больных, принимавших коринфар 2 раза в сутки в более высокой (40 мг/сутки) дозировке. Необходимо отметить, что степень гапотензивного эффекта как однократного, так и двухкратного приема коринфара-ретард была практически одинаковой и не сопровождалась рефлекторной тахикардией. Важно отметить и то, что значительных различий в частоте и выраженности побочных эффектов при различных режимах приема препарата получено не было.

ВЫВОДЫ

1. Прием коринфара-ретард вызывает снижение АД без развития рефлекторной тахикардии как при ГБ, так и при САГ. Степень гапотензивного эффекта и динамики ЧСС при использовании доз 20 и 40 мг/сутки была практически одинакова. При этом использование больших суточных доз коринфара-ретард не сопровождалось появлением большего количества подобных эффектов и более негативной оценкой терапии со стороны больных ГБ.
2. Использование двухкратного приема коринфара-ретард не приводило у больных ГБ к нарастанию степени гапотензивного эффекта, однако сопровождалось развитием меньшего количества побочных эффектов и лучшей переносимостью лечения, чем при однократном применении препарата.
3. Длительный (6 месяцев) прием коринфара-ретард сопровождается достоверным уменьшением массы миокарда, толщины задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки. Наблюдаемое изменение структурных параметров миокарда не коррелирует с выраженностью гипотензивного эффекта и сопровождается улучшением диастолической функции левого желудочка.
4. У больных ИБС, стенокардией II-III функционального класса назначение коринфара-ретард в виде монотерапии приводит к развитию отчетливого антиангинального эффекта, который сопровождается уменьшением количества жалоб больных и не зависит от наблюдаемых при этом изменений АД и ЧСС. Дополнительное назначение коринфара-ретард больным ИБС и стенокардией, принимающим нитраты пролонгированного действия, сопровождается увеличением степени антиангинального эффекта.
5. Количество и выраженность побочных эффектов терапии коринфаром-ретард у больных ИБС было меньше, чем у больных с АГ. В отличие от больных ГБ, при ИБС наблюдалась зависимость появления побочных эффектов терапии от дозы препарата. Кроме того, при использовании коринфара-ретард в большей дозе (40 мг/сутки) отмечено относительное большее количество неудовлетворительных оценок лечения со стороны пациентов.
6. Прием коринфара-ретард 2 раза в сутки обладает более выраженным антиалгинальным действием по сравнению с однократным приемом препарата. Достижение большего антиангинального эффекта у исходно более тяжелых пациентов не сопровождается большими изменениями АД, рефлекторной тахикардией и появлением большего числа побочных эффектов.
7. Коринфар-ретард у больных со стенокардией и ГБ вызывал отчетливое снижение АД беч изменения ЧСС и уменьшал количество приступов стенокардии. Наличие отчетливого антиаптинального эффекта позволило 20.6% больных прекратить прием нитратов пролонгированного действия. Степень антиангинального эффекта коринфара-ретард нарастает по мере увеличения суточной дозы препарата от 20 до 60 мг/сутки.
8. Частота побочных эффектов у больных с ИБС и ГБ была сопоставимой с таковой у больных с ИБС и отчетливо меньшей, чем при ГБ. Несмотря на наиболее выраженное антиангинальное действие высоких доз коринфара-ретард у больных с ИБС и ГБ, прием препарата в суточной дозе 60 мг сопровождался более частой негативной оценкой влияния препарата на работоспособность и качество жизни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для лечения больных с гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца целесообразно использовать коринфар-ретард, который обладает высокой эффективностью и низкой частотой побочных эффектов. Рекомендуется использовать препарат в суточной дозе 20-40 мг/сутки
2. Для удобства пациентов с гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца возможно однократное применение коринфара- ретард в дозе 20 мг/сутки.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Структурно-функциональное состояние миокарда у больных гипертонической болезнью при терапии коринфаром-ретард/ В сб.: Актуальные вопросы современной эхокардиографии. - СПбГМУ, 1996. (Соавт.: А.О.Конрали, Д.В.Захаров, О.Г.Рудоманов. И.Б.Зуева).
2. Применение корифара-ретард при гипертонической болезни/ В сб.: Применение препаратов нифедипина и бета-блокаторов в кардиологической практике. - М., 1996. - С.9-11. (Соавт. В.А.Алмазов, Е.В.Шляхто, А.О.Конради, А.С.Галявич).
3. Influence of calcium channels blocker Corinfar on the nervous hemodynamic regulation in hypertensive patients// Clinical Autonomic Research. - 1995. - Vol.6, N.6. - P.74. (Соавт. Е.В.Шляхто, С.ВЛебедев).

Коринфар -