Опубликовано в журнале:
Трудный пациент »» Том2 2004

Применение флупиртина малеата (катадолона) в лечении болевых синдромов

Е.В.Подчуфарова
Кафедра нервных болезней ММА им. И.М.Сеченова

Согласно определению Международной ассоциации по изучению боли боль является неприятным сенсорным и эмоциональным ощущением, связанным с существующим или возможным повреждением ткани или описываемым в терминах такого повреждения. Из определения следует, что тканевое повреждение активизирует как сенсорно-дискриминативный, так и аффективно-мотивационный компоненты боли. Сенсорно-дискриминативный компонент позволяет оценить природу стимула, локализацию, интенсивность и временные его аспекты. Аффективно-мотивационный компонент включает в себя формирование эмоций и опосредованных через них реакций или сложных поведенческих актов, направленных на избегание боли. По временному аспекту выделяют острую боль, длящуюся в течение периода нормального заживления тканей, и хроническую, которая продолжается более нормального периода заживления (более 3 мес). На основе различных патогенетических механизмов выделяют ноцицептивную, невропатическую и психогенную боль.

Ноцицептивная боль связана с активацией болевых рецепторов - ноцицепторов. Она, как правило, острая, соответствует степени тканевого повреждения и длительности действия повреждающих факторов. Ноцицептивные болевые синдромы возникают в результате активации ноцицепторов при травме, воспалении, ишемии, чрезмерном растяжении соматических тканей. В случае вовлечения в патологический процесс костной или мышечной ткани возникает ощущение тупой, ноющей боли. Эта боль усиливается при движении, ослабевает в покое и обычно хорошо локализована в зоне поражения. Скелетно-мышечные болевые синдромы пояснично-крестцовой локализации являются одним из основных источников ноцицептивной болевой импульсации. Они отмечаются примерно с одинаковой частотой в различных этнических популяциях, значительно снижая качество жизни и работоспособность, и остаются ведущей причиной инвалидизации и обращения за медицинской помощью.

Боль, связанная с дисфункцией периферической или центральной (ЦНС) нервной системы, называется нейропатической. Она часто является хронической, сохраняясь или появляясь после заживления тканей, и не несет защитной функции. Повреждение нервов может быть вызвано метаболическими, ишемическими, токсическими, иммуно-опосредованными, инфекционными, компрессионными, травматическими и наследственными факторами. Основными состояниями, связанными с развитием нейропатической боли, являются болевая форма диабетической полиневропатии, постгерпетическая и тригеминальная невралгия, фантомные боли в конечностях, центральные постинсультные боли и комплексный регионарный болевой синдром. Так называемые "позитивные" симптомы невропатической боли включают спонтанную (стимулнезависимую) боль, парестезии (ощущения, которые не носят неприятного характера], дизестезии (неприятные неболевые ощущения), а также стимулзависимые гипералгезию (усиление восприятия механических, химических или температурных болевых стимулов) и аллодинию (возникновение болевых ощущений при воздействии механических или температурных неболевых стимулов). Наиболее часто пациенты описывают невропатическую боль как «стреляющую», «подобную удару тока», «режущую», «прокалывающую», «жгучую», «зудящую» и «щиплющую».

В большинстве случаев возникновение спонтанной невропатической и ноцицептивной боли связано с активацией ноцицептивных С-волокон (первичные ноцицепторы), являющихся периферическими терминалями первых чувствительных нейронов, тела которых расположены в ганглии заднего корешка. Гипералгезия является вторым компонентом боли. По локализации выделяют первичную и вторичную гипералгезию. Первичная гипералгезия локализуется в зоне иннервации поврежденного нерва или в зоне тканевого повреждения при ноцицептивной боли. Она возникает вследствие сенситизации (повышения возбудимости) ноцицепторов - неинкапсулированных нервных окончаний А6- и С-волокон. Сенситизация ноцицепторов происходит при воздействии биологически активных веществ, высвобождающихся или синтезирующихся в месте повреждения (субстанция Р, кинины, простагландины, лейкотриены, цитокины, оксид азота, фактор некроза опухоли и др.). При этом в процесс вовлекаются также "спящие", но неактивные в норме ноцицепторы. Сенситизированные болевые рецепторы, кроме того, становятся чувствительными к катехоламинам, выделяемым эфферентами симпатической нервной системы. При длительном течении воспаления ноцицепторы способны изменять свой фенотип. Вследствие активации генов раннего реагирования (c-Jun, JunD) увеличивается количество ц-и уменьшается количество у- и k-опиоидных рецепторов. Таким образом, повышенная возбудимость ноцицепторов обусловливается не только воздействием альгогенов, но и изменением состава мембранных рецепторов. Вследствие такой активации увеличивается афферентная стимуляция нейронов заднего рога спинного мозга, что и является основой развития вторичной гипералгезии. Вторичная гипералгезия имеет более широкое распространение, далеко выходя за зону тканевого повреждения или зону иннервации поврежденного нерва, она может быть значительно удалена от места повреждения и иногда далее обнаруживается на противоположной стороне тела. В основе вторичной гипералгезии лежит сенситизация центральных ноцицептивных нейронов.

Увеличенная афферентная стимуляция, поступающая от сенсибилизированных и активированных "спящих" ноцицепторов, повышает возбудимость чувствительных нейронов заднего рога, приводя к стойкой деполяризации мембран. Основным возбуждающим нейротрансмиттером в первичных афферентах является глутамат. Существует два типа глутаматных рецепторов на пост-синаптической мембране чувствительных нейронов задних рогов спинного мозга: первый - рецепторы амино-3-гидрокси-5-метилсоксазол-4-пропионовой кислоты (АМРА-рецепторы) и второй - N-метил-В-аспартат-рецепторы (NMDA-рецепторы). Кратковременные болевые стимулы вызывают непродолжительную активацию ноцицептивных нейронов задних рогов спинного мозга за счет воздействия глутамата, выделяемого А-дельта и С-афферентами на АМРА-рецепторы. Этот механизм лежит в основе проведения нормальных ноцицептивных стимулов. В случае повторяющейся и более продолжительной стимуляции С-волокон происходит не только усиление выброса глутамата, но и секреция нейропептидов (субстанция Р, кальцитонин-генсвязанный пептид, нейрокинин А), которые как самостоятельно возбуждают ноцицептивные нейроны, так и потенцируют возбуждающее действие глутамата на NMDA-рецепторы. Последние содержат Na+/Ca+- ионные каналы, обладающие наибольшей пропускной способностью для ионов кальция по сравнению с другими ионными каналами, связанными с рецепторами к другим возбуждающим аминокислотам. В норме эти каналы неактивны, поскольку их поры, как пробкой, блокированы ионами магния. Выделение центральными терминалями первичных афферентов вместе с глутаматом субстанции Р активирует нейрокининовые рецепторы I типа, в результате чего развиваются медленные постсинаптические потенциалы действия (длящиеся десятки секунд), временная суммация и исчезновение магниевого блока NMDA-рецепторов. В результате активации NMDA-рецепторов через открывшиеся потенциал-зависимые каналы кальций начинает активно поступать внутрь клетки, повышая возбудимость постсинаптическо и мембраны с развитием стойкой деполяризации. Кроме того, поступление в клетку ионов кальция приводит к активации синтетазы оксида азота, протеинкиназы С, фосфорилированию и стойкой активации NMDA-рецепторов. Все указанные процессы лежат в основе развития так называемого феномена "взвинчивания" (wind up), который характеризуется резким увеличением частоты потенциалов действия на мембране чувствительных нейронов заднего рога спинного мозга.

Вследствие увеличения возбудимости чувствительных нейронов задних рогов спинного мозга, связанных с зоной иннервации поврежденного нерва, происходит сенсибилизация близлежащих интактных нейронов с расширением рецептивной зоны. Поэтому раздражение неповрежденных чувствительных волокон, которые иннервируют окружающие зону повреждения здоровые ткани, вызывает активацию вторично сенсибилизированных нейронов, что проявляется болью - вторичной гипералгезией. Сенсибилизация нейронов задних рогов ведет к снижению болевого порога и развитию аллодинии - появлению болевых ощущений на раздражение, которое в норме ими не сопровождается (например, тактильное). Изменения возбудимости центральных отделов ноцицептивной системы, связанные с развитием вторичной гипералгезии и аллодинии, описываются термином "центральная сенситизация".

Знание патофизиологических механизмов, лежащих в основе развития симптомов ноцицептивной и нейропатической боли, позволяет, используя данные клинического осмотра с оценкой различных видов чувствительных нарушений, вырабатывать патофизиологически обоснованную стратегию лечения.

В настоящее время для лечения невропатических болевых синдромов применяют антиконвульсанты (карбамазепин, габапентин, ламотриджин, препараты валыгроевой кислоты), опиоиды (трамадол, оксикодон), антидепрессанты (трициклические - амитриптилин, дезипрамин, нортриптилин; селективные ингибиторы обратного захвата серотонина - флуоксетин, пароксетин; селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина -венлафаксин) и препараты местного действия (капсаицин, 5% лидокаин в форме мази или пластыря). Применение как моно-, так и комбинированной терапии в ряде случаев не позволяет эффективно уменьшить болевой синдром. Так, в популяции Европейского Сообщества до 51% пациентов, принимающих препараты для купирования невропатической боли, отмечают наибольшую интенсивность боли в течение суток как тяжелую -до 7-10 баллов по визуальной аналоговой шкале.

Для лечения ноцицептивной боли применяются средства, ограничивающие вход ноцицептивной импульсации в ЦНС (местные анестетики); подавляющие синтез и секрецию альгогенов (ненаркотические анальгетики, НПВП); активирующие антиноцицептивную систему (наркотические анальгетики, агонисты альфа-2 адренорецепторов, антидепрессанты, чрезкожная электронейростимуляция, рефлексотерапия); устраняющие локусы болезненного мышечного напряжения (центральные миорелаксанты, локальное введение в мышцу ботулинического токсина типа А).

Учитывая особенности патогенеза развития как невропатической, так и ноцицептивной боли, перспективным методом лечения представляется воздействие на NMDA-рецепторы мембран нейронов заднего рога. Блокада NMDA-рецепторов может вызываться как воздействием непосредственно на глутамат-связывающие области рецептора (конкурентные антагонисты - кетамин, декстраметорфан), так и, реже, за счет связи с другими его областями (неконкурентный, непрямой антагонизм). Неконкурентные антагонисты наиболее часто воздействуют на модулирующий окислительный центр рецептора либо протеинкиназу С, вызывающую магниевый блок ионного канала. Недавно было установлено, что непрямым антагонистом NMDA-рецепторов в терапевтических дозах является флупиртина малеат (катадолон) - новый неопиодный анальгетик центрального действия, относящийся к классу триаминопиридинов. Кроме анальгетического эффекта, он обладает миорелаксирующими свойствами, а также, возможно, обладает нейропротективным действием. Миорелаксирующий эффект обусловлен, по-видимому, непрямым ГАМК-А-миметическим действием. Препарат усиливает блок магниевых каналов и стабилизирует мембранный потенциал покоя путем активации потенциал-независимых калиевых каналов. Это в свою очередь приводит к предотвращению проникновения ионов кальция в клетку и прекращению процессов, приводящих к развитию феномена "взвинчивания". Данный механизм действия препарата может способствовать ограничению трансформации острой боли в хроническую. До настоящего времени нерешенными остаются вопросы, на какие именно подтипы калиевых каналов, по какому механизму и в каких отделах ЦНС реализуется действие препарата. Высказывается предположение, что флупиртина малеат активирует нисходящие антиноцицептивные норадренергические пути. Есть указания, что флупиртин избирательно влияет на нейрональные калиевые каналы.

В ряде клинических исследований была показана высокая эффективность препарата при острых и хронических болевых синдромах. В частности, назначение флупиртина малеата в разовой дозе 100 мг приводило к более выраженному анальгетическому эффекту по сравнению с диклофенаком натрия (50 мг) у больных с послеоперационными болями после ортопедических вмешательств, особенно когда имелась необходимость в назначении препарата несколько раз в течение дня. Использование препарата в дозе 200-300 мг/сут при хронических скелетно-мышечных болях также показало его высокую эффективность при хорошей переносимости и отсутствии привыкания и лекарственной зависимости, у небольшой части пациентов может возникнуть необходимость в назначении препарата в более высоких дозах - до 600 мг/сут. Анальгетический эффект флупиртина малеата наступает от 45 мин до 2 ч после приема и сохраняется в течение 4-6 ч, причем при использовании препарата в течение полугода и более продолжительность его действия увеличивалась. На протяжении курса лечения не только не возникало необходимости в увеличении суточной дозы препарата, но, напротив, имелась тенденция к ее снижению. В целом длительность лечения определяется продолжительностью имеющегося болевого синдрома. Кроме уменьшения выраженности болей, происходила нормализация мышечного тонуса. Отмечалось достоверное улучшение качества жизни больных. Побочные эффекты наблюдались у небольшого числа пациентов и включали головокружение (19% случаев), депрессию (10%), нарушение сна (10%), тремор (6%), гипергидроз 6%), астению (5%), тошноту (4%), головную боль 4%) и двигательное беспокойство (3%). Препарат не оказывал влияния на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и системную гемодинамику. Необходимо отметить, что в целом в популяции пациентов с болевыми синдромами частота побочных эффектов флупиртина малеата не превышала 1%. Также сообщается о большей эффективности препарата в дозе 400-600 мг/сут по сравнению с трамадолом (50 мг/сут) при болях у онкологических больных. Так, лечение в течение 4 нед флупиртина малеатом приводило к достоверно большему уменьшению выраженности болевого синдрома. Кроме того, больные, получавшие данный препарат, реже нуждались в дополнительном назначении анальгетиков, особенно опиоидных. Наибольший эффект отмечен у пациентов, которым ранее не назначались анальгетики. Общая частота побочных эффектов у этой категории больных составила 6%. Таким образом, применение флупиртина малеата - нового неопиодного анальгетика центрального действия, лишенного побочных эффектов, характерных для конкурентных антагонистов NMDA-рецепторов, открывает новые перспективы лечения пациентов как с острыми, так и с хроническими болевыми синдромами различного генеза.

Список использованной литературы
1.  Баринов А.Н. Современные достижения в понимании механизмов формирования и лечения хронической боли: обозрение по материалам журнала  "Neurology"  (2002; Vol.59: N5,   suppl.2.  Ed: Michael A.Moskowitz).   Неврол. журн. 2003; 5: 57-61.
2. Кукушкин М.Л. Неврогенные болевые синдромы. По материалам, опубликованным в European journal of pain в 2002 г. Болъ. 2003; 1: 69-71.
3.  Кукушкин М.Л. Патофизиологические механизмы болевых синдромов. Болъ. 2003; 1: 5-12.
4. Новиков А.В., Солоха О.А. Нейропатическая боль: обозрение по материалам журнала The Lancet (1999, May-June). Неврол. журн. 2000; 1: 56-61.
5. Новиков А.В., Яхно Н.Н. Невропатическая боль. Патофизиологические механизмы и принципы терапии. РМЖ. 2001; 7-8:318-21.
6.  Kornhuber J, Bleich S, Wiltfang J et al. Flupirtine shows functional NMDA receptor antagonism by enhansing Mg2+ block via activation of voltage independent potassium channels. J neural transmission 1999; 106 (9-10): 857-67.
7.  Luben Von V, Muller H, Lobisch M et al. Behandlung von Tumorschmerzen mit Flupirtin. Fortschrit Ther 1994; 19: 34-8.
8. Mastronardi P, D'Onofrio M, Scanni E et al. Analgesic activity offlupirtine maleate: a controlled double-blind study with diclofenac sodium in orthopaedics. J internal med research 1988; 16:338-48.
9. Merskey R. Pain terms: a list with definitions and notes on usage. Pain 1979; 6: 249-52.
10.  Mueller-Schwefe G. Flupirtine in acute and chronic pain associated with muscle tenseness. Results of a postmarketing surveillance study. Prog med 2003; 1: 3-9.
11.  Osborne N, Cazevieille C, Wood J et al. Flupertine, a nonopioid centrally acting analgesic, acts as an NMDA antagonist. Ann Pharmac 1998; 30 (3): 255-63.
12.  Schuster G, Schwarz M, Block F et al. Flupirtine: a review of its neuroprotective and behavioral properties. CNS drug rev 1998; 4(2): 149-64.
13.  Teng J, Mekhail N. Neuropathic pain: mechanisms and treatment options. Pain Practice 2003; 3: 8-21.

Катадолон® -