Опубликовано в журнале:
CONSILIUM-MEDICUM »» Том 06/N 8/2004

Реферат: флупиртин - новый уникальный неопиоидный анальгетик центрального действия, избирательно выраженного на уровне чувствительных нейронов задних рогов спинного мозга

Реферат подготовила врач-психиатр М.Б.Патрина

Флупиртин малеат (в дальнейшем для краткости – флупиртин), как показало его клиническое применение, представляет собой анальгетик центрального действия, обезболивающий эффект которого качественно отличается от всех используемых в клинической практике препаратов.

В отличие от традиционно применяемых обезболивающих средств (кислотных болеутоляющих/антиревматических веществ, опиоидных анальгетиков) он не ингибирует циклооксигеназу, не оказывает опиоидное действие и, следовательно, свободен от присущих этим веществам побочных эффектов [1–3].

Механизм действия флупиртина установлен лишь недавно. Он является прототипом нового класса обезболивающих веществ, и его особые свойства объясняются именно этим [4]. Он обладает сочетанием болеутоляющих и миорелаксирующих свойств, что особенно важно при лечении болей опорно-двигательного аппарата и мышечных спазмов.

Несмотря на то что большая часть таких расстройств невоспалительного происхождения, в настоящее время они в основном лечатся ингибиторами циклооксигеназы и/или миорелаксантами. Поэтому возникла необходимость в препарате, который сочетал бы в себе обезболивающие и миорелаксирующие свойства и оставался бы действенным независимо от частого употребления.

История

Флупиртин был синтезирован в 70-х годах Бебенбургом (Bebenburg и соавт.). В 1986 г. он был разрешен для лечения в Федеративной Республике Германии. С тех пор он начал широко использоваться в клинической практике, а полученные при этом новые сведения о его лечебном действии и особенных свойствах постоянно расширяли его применение.

Химический состав

Флупиртин – 2-амино-3-этоксикарбониламино-6-(4-фтор)-бензиламинопиридин (2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(4-fluor)-benzylamino-pyridine) – представляет собой прототип новой группы веществ, обладающих болеутоляющим действием. В опытах на животных было установлено, что флупиртин – анальгетик центрального действия, выраженность которого можно поместить между парацетамолом, кодеином, петидином и трамадолом, с одной стороны, и морфином, метадоном и детроморамидом – с другой [5].

Фармакология

Возникновение и ощущение боли определяется различными механизмами, среди которых различают ряд клинически значимых и основных:

• Ингибиторы циклооксигеназы, местные анестетики и ингибиторы периферических натриевых каналов: действуют преимущественно в области нервных окончаний, прерывая передачу ощущения боли.
• Опиоидные анальгетики: прерывают передачу ноцицептивных афферентных импульсов на спинальном и супраспинальном уровнях посредством эндогенной системы, контролируемой G-белками, сопряженными с опиоидными рецепторами.
• Средство вспомогательной терапии (соанальгетик): устраняет восприятие боли в основном через активацию эндогенной нисходящей системы, изменяющей болевое восприятие.

Действие флупиртина не имеет с перечисленным ничего общего.

Как было показано в опытах на различных животных [6], при введении флупиртина внутрь спинномозгового канала или в желудочки мозга, в том числе собакам с пересечением спинного мозга на уровне X грудного позвонка [7], обезболивание происходит двумя путями.

Обезболивание происходит не через влияние центральных опиоидергических механизмов, не через антагонизм налоксона и не сопровождается повышением толерантности или развитием зависимости [8, 9].

Кроме того, флупиртин и опиоиды различаются по своему влиянию на скелетную мускулатуру. Если опиаты вызывают повышение тонуса скелетной мускулатуры, флупиртин, напротив, обладает миорелаксирующим действием [10, 11]. Более того, у него нет клинически значимого сродства с опиатными рецепторами [8].

Дальнейшие исследования флупиртина показали непрямой функциональный антагонизм с NMDA-рецепторами. Было также показано, что прямого влияния на эти рецепторы флупиртин не оказывает [10, 11]. Кроме того, установлено, что изменение болевого восприятия происходит и через нисходящую норадренергическую систему [2, 3].

Всесторонние исследования, как экспериментальные, так и клинические, показали, что препарат обладает способностью снимать болезненный мышечный спазм [12, 13].

Многосторонние экспериментальные исследования дополнили эти сведения еще и данными о нейропротективном действии флупиртина [14–17].

Все это указывает на то, что флупиртин обладает тройным действием: обезболивающим, миорелаксирующим и нейропротективным, которое основано на непрямом антагонизме NMDA-рецепторам с усилением эндогенных нисходящих механизмов модуляции болевого ощущения и торможении GABAергических процессов.

В последние два года удалось, наконец, раскрыть функциональные взаимосвязи трех составляющих действия флупиртина: аналгезии, миорелаксации и нейропротекции [4]. Выяснилось, что в терапевтических дозах флупиртин – избирательный открыватель ионных калиевых каналов нейронов (selective neuronal potassium channel opener – SNEPCO). Флупиртин открывает К⁺-каналы, помогающие нейрону вернуться в состояние покоя. Прекращается поступление ионов Са²⁺ в клетку, Mg²⁺ вновь блокирует NMDA-рецептор. Таким образом опосредованно подавляется активация NMDA-рецепторов. Происходит стабилизация мембранного потенциала и снижение возбудимости нейронов. Передачи импульса в головной мозг и на мотонейроны не происходит. Все это обеспечивает фармакодинамическое действие флупиртина на афферентные ноцицептивные процессы нейрона, что вызывает соответствующие клинические проявления:

• подавление ноцицептивного возбуждения (обезболивающее действие);
• подавление ноцицептивной сенсибилизации;
• препятствие превращению острого болевого процесса в хронический;
• подавление сочетающегося с болью мышечного спазма;
• нейропротективное действие (защита от цитотоксического действия чрезмерно возросшей концентрации свободных ионов Ca²⁺).

Таким образом, избирательное открытие калиевых каналов – принципиально новый механизм в лечении боли, а флупиртин – прототип нового класса препаратов: избирательных открывателей/активаторов калиевых каналов нейрона (SNEPCO – selective neuronal potassium channel opener).

Заключение

Прояснение механизма действия флупиртина является в сущности открытием нового принципа лечения боли. Становится понятно, что при болях различной природы степень обезболивания будет разной. Наибольший эффект от флупиртина (SNEPCO) следует ожидать при тех болевых синдромах, патогенез которых является как бы зеркальным отражением свойств препарата. Так как препарат обладает и обезболивающим, и миорелаксирующим действием, это будут острые и хронические заболевания, при которых боли вызываются мышечным спазмом, в особенности боли опорно-двигательного аппарата, в частности шеи и спины, мышечные спазмы при заболеваниях суставов, а также неврологические заболевания, головная боль напряжения, фибромиалгии и боли, вызванные утомлением при артропатиях.

Эти принципы отражены и в клинических руководствах по дифференцированному подходу к лечению болей в спине [12, 18].

Литература

1. Engel J. Postgrad Med J. 1987; 63 (Suppl 3): 15–7.
2. Szelenyi L et al. Br J Pharmacol 1989; 97: 835–42.
3. Szelenyi L et al. Agents Actions 1991; 32 (Suppl.): 119–23.
4. Kornuber J et al. J Neural Transm 1999; 106: 857–67.
5. Friedel HA, Fitton A. Drugs 1993; 45: 548–69.
6. Carlsson KH, Jurna I. Eur J Pharmacol 1987; 143: 89–99.
7. Vaupel DB, Nickel B, Becketts K. Eur J Pharmacol 1989; 162: 447 56.
8. Nickel B, Aledter A. Postgrady Med J 1987; 63 (Suppl.): 41–3.
9. Sofia RD, Diamantis W, Gordon R. Postgrad Med J 1987; Suppl. 3: 35–40.
10. Schwarz M, Block F, Pergande G. NeuroReport 1994; 5: 1981–84.
11. Schwarz M, Schmitt T, Pergande G, Block F. Eur J Pharmacol 1995; 276: 247–55.
12. Mueller-Schwefe G. Fortschr Med 2003; 121: 3–10.
13. Worz R et al. Fortschr Med 1996; 114 (35–36): 500–4.
14. Block F, Pergande G, Schwarz M. Brain Res 1997; 754:279–84.
15. Muller WEG et al. J Neurochem 1997; 68: 2371–77.
16. Osborne NN et al. Invest Ophtalm 1996; 37: 274–80.
17. Schuster G, Schwarz M et al. CNS 1998; 4: 149–64.
18. Worz R et al. Cur Treatm Res 1996; 7:30–8.

Катадолон® -