Применение нового анальгетика  Катадолон (флупиртин) в клинической  практике

Камчатнов П.Р.

Наличие болевого синдрома – одна из основных причин, заставляющих обращаться пациента к врачу.  Подавляющее большинство больных, обратившихся за амбулаторной помощью к врачу, предъявляют жалобы на боли различной локализации, также велико число  пациентов с болевыми синдромами и в условиях  стационара. Основная масса пациентов страдает  болями, обусловленными патологией позвоночника и сочетанными мышечно-тоническими расстройствами (остеохондроз, деформирующий спондилез, остеопороз и пр.), вместе с тем, велико число и иных причин болей, и обусловленных поражениями периферической, реже – центральной нервной системы. Важную проблему представляют собой головные боли, в частности головные боли напряжения, также исключительно часто встречающиеся у неврологических пациентов. Исключительно широкая распространенность болевых синдромов  диктует необходимость поиска и разработки новых путей эффективного купирования болевых ощущений и, по возможности, устранения причин, вызывающих боль. Принципиально важным является своевременное и адекватное лечение острого болевого синдрома с целью предупреждения хронизации  патологического состояния.

Среди препаратов, применяемых в клинической практике, наиболее широко используются аналгетики (парацетамол), нестероидные противовоспалительные препараты (диклофенак), миорелаксанты (тизанидин), в ряде случаев назначаются противосудорожные средства (напр. карбамазепин), антидепрессанты. Выбор лекарственных средств, их комбинации, способы введения и дозировки в значительной степени определяются состоянием пациента, особенностями клинической картины и их переносимостью. К сожалению, назначение обезболивающих и противовоспалительных препаратов значительно повышает вероятность осложнений, в первую очередь – со стороны желудочно-кишечного тракта, в особенности при наличии сопутствующих факторов риска. Вследствие этого вполне понятен интерес к поиску новых  препаратов, обладающих высокой клинической эффективностью при относительно невысоком риске побочных эффектов. В этой связи представляется достаточно перспективным препарат катадолон (флупиртин), обладающий широким спектром ценных фармакологических свойств, которые позволяют его применение в практике интерниста.

Катадолон является прототипом нового класса лекарственных препаратов селективных активаторов нейрональных калиевых каналов («Selective Neuronal Potassium Channel Opener» — SNEPCO). По своим фармакологическим эффектам препарат представляет собой  неопиоидный анальгетик центрального действия, не вызывающий зависимости и привыкания, кроме того, оказывает миорелаксирующее и нейропротективное действие. Химически катадолон относится к группе производных триаминопиридинов.

В результате проведенного большого числа экспериментальных исследований было установлено, что в основе действия катадолона лежит активация потенциалнезависимых калиевых каналов, которая приводит к стабилизации мембранного потенциала нейрона. Установлено, что  влияние на ток ионов калия опосредовано воздействием препарата на систему регуляторного G-белка, причем эффект развивается  при терапевтических концентрациях препарата, достижимых в клинических условиях  (11).  Вследствие развивающегося подавления возбуждения нейронов в ответ на ноцицептивные стимулы, ингибирования ноцицептивной сенситизации, реализуется аналгетический эффект, что предотвращает переход боли в хроническую форму, а при уже имеющемся хроническом болевом синдроме ведет к снижению его интенсивности.

Исключительный интерес представляет способность катадолона оказывать влияние на  активность аминоацидергической нервной передачи. Накопленный в ходе экспериментальных исследований значительный фактический материал позволяет рассматривать подавление активности NMDA-рецепторов, наряду с воздействием на трансмембранный транспорт ионов калия, в качестве ведущего механизма действия препарата (25).

Установлено, что как интраперитонеальное, так и интратекальное введение катадолона вызывает угнетение полисинаптических рефлексов, сходное с таковым при ведении других препаратов, обладающих антагонистическим по отношению к NMDA-рецепторам действие (26). Вследствие  подавления работы  NMDA-рецепторов при введении  катадолона развивается  снижение внутриклеточной концентрации ионов кальция (18). Авторами высказано предположение о том, что антагонизм  катадолона по отношению к NMDA-рецепторам носит не прямой, а опосредованный характер.  Подтверждением того, что препарат в клинических условиях не взаимодействует напрямую с NMDA-рецепторами, служит тот факт, что блокада их наступает только при очень высоких концентрациях (200 и более  μМ), что недостижимо в клинических условиях (11).

Косвенным подтверждением антагонизма катадолона по отношению к NMDA-рецепторам является оказываемое препаратом нейропротективное действие в условиях ишемии ткани головного мозга, ее токсического поражения (19, 23). Следует также отметить, что имеются данные об использовании нейропротективного эффекта катадолона на различных моделях экспериментального паркинсонизма (26), а также некоторых иных нейродегенеративных процессов (28).

Имеющиеся на сегодняшний день результаты экспериментальных исследований убедительно свидетельствуют о том, что обезболивающее действия катадолона не связано с взаимодействием с системой опиатных и бензодиазепиновых рецептов, а также метаболизмом арахидоновой кислоты и подавлением синтеза простагландинов (3, 4, 17).  Отсутствие подавления синтеза простагландинов представляется исключительно важным свойством катадолона, т.к. вследствие этого он не оказывает влияния на состояние слизистой желудочно-кишечного тракта, а  также применение его не связано с такими осложнениями применения нестероидных противовоспалительных средств, как синдром Лайела, панцитопения, агранулоцитоз (8, 29).

Имеются данные о том, что  катадолон оказывает обезболивающее  действие как вследствие непрямого антагонизма по отношению к NMDA-рецепторам, так и посредством модуляции механизмов боли, связанных с влиянием на ГАМК-ергические системы.  Возможно также модулирующее влияние катадолона на перцепцию боли через нисходящую норадренергическую систему (30). Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что катадолон  воздействует на различные звенья системы восприятия боли, в частности, на спинальном и супраспинальном (таламическом) уровнях (1, 2).   Антиспастический эффект катадолона обусловлен воздействием на поперечно-полосатую мускулатуру, опосредованном блокированием передачи возбуждения на мотонейроны и промежуточные нейроны. В значительной степени миорелаксирующий эффект может быть опосредован стимуляцией ГАМК_А – рецепторов (32).

Большой интерес представляют  нейропротективные свойства препарата, обусловленные существованием антагонизма по отношению к NMDA-рецепторам и блокированием «глутамат-кальциевого каскада»,  ингибированием процессов апоптоза, что было убедительно продемонстрировано в эксперименте на культуре нервной  ткани (20). Считается также, что катадолон обладает антиоксидантным действием (6).

После приема внутрь катадолон быстро и практически полностью (до 90 %)  всасывается в желудочно-кишечном тракте. Период полувыведения из плазмы крови составляет около 7 часов (10 часов для основного вещества и активного метаболита), что является достаточным для обеспечения стойкого обезболивающего эффекта. Концентрация действующего вещества в плазме крови пропорциональна дозе. У пациентов в возраста старше 65 лет период полувыведения увеличивается  до 14 час при однократном приеме и до 18,6 час при приеме катадолона в течение 12 дней, максимальная концентрация препарата в плазме крови соответственно в 2-2,5 раза выше, чем у лиц молодого возраста. Около 75 % от принятой дозы метаболизируется в печени.  Препарат выводится из организма преимущественно (69 %) почками (25 % выводится в неизменном виде), небольшая часть - с желчью и калом.

Эффективность катадолона была установлена в ходе ряда мультицентровых исследований, проведенных в ряде стран Западной Европы (Германия, Великобритания, Италия), в которых эффективность препарата сравнивалась с плацебо или известными обезболивающими препаратами, удовлетворяющих принципам доказательной медицины (рандомизированные мультицентровые исследования)  (5, 9).  Установлена эффективность катадолона у больных с различными причинами болевого синдрома - перенесших оперативное вмешательство (21), страдающих онкологическими заболеваниями (24), мигренью (15), заболеваниями опорно-двигательного аппарата  (13). Сравнительное изучение обезболивающего эффекта катадолона и трамадола в группе больных с онкологическими заболеваниями различной локализации продемонстрировало, что применение катадолона  по 400-600 мг в сутки оказывало более выраженный эффект, чем  прием трамадола (50 мг в сутки), о чем свидетельствовало более выраженное уменьшение интенсивности болей в соответствии с визуально-аналоговой шкалой и снижение потребности в дополнительном применении аналгетиков (отличия носили достоверный характер) (12). Побочные эффекты в виде общей слабости, ощущения жара    имели место у   6% больных, получавших катадолон и у 19%, получавших трамадол .

С середины 1980-х г.г. и в США проводятся исследования эффективности препарата. Так, изучалась эффективность применения препарата для купирования болевых синдромов у пациентов, перенесших хирургические вмешательства, эпизиотомию, экстракцию зуба. Все исследования  проводились и использованием двойного слепого метода, были мультицентровыми и включали две контрольных группы – плацебо и препарата с аналгетическими свойствами (кодеин, парацетамол, их сочетание,  оксикодон, пентазоцин). Полученные результаты во всех сериях наблюдений  позволили установить эффективность катадолона, достоверно превышающую таковую у плацебо (14). Кроме того, авторы отметили быстрое, уже при приеме первой дозы, наступление обезболивающего эффекта. В ходе исследований оказалось, что аналгетический эффект вследствие применения  200 мг катадолона в сутки эквивалентен таковому при приеме 60 мг кодеина. Следует отметить также, что в исследовании, включавшем больных с ревматическим поражением мягких тканей, эффективность катадолона в суточной дозе 300-400 мг на протяжении  8-недельного курса терапии, оказалась эквивалентной 150 мг пентазоцина (22).

Эффективность катадолона изучалась и у больных с  дорсопатиями и различными миофасциальными синдромами. Полученные результаты свидетельствуют о наличии у препарата выраженного обезболивающего эффекта, а также о его хорошей переносимости. Представляется важным, что положительный эффект применения катадолона наблюдался у больных как с острыми, так и хроническими дорсопатиями, причем  у пациентов с хроническим и подострым болевым синдромом имело место нарастание обезболивающего эффекта в процессе лечения (32). Помимо аналгетического эффекта препарата состоянию больных способствовало уменьшение исходно повышенного мышечного тонуса, в особенности при мышечно-тонических и миофасциальных синдромах (10). Важной особенностью применения катадолона оказалось отсутствие развития мышечной слабости в процессе лечения у подавляющего большинства пациентов. У больных с вертеброгенными дорсопатиями купирование острого болевого синдрома сопровождается нормализацией эмоционального состояния, восстановлением ночного сна, что приводит к повышению качества жизни пациентов (16).

Мультицентровое открытое исследование, включившее 869 пациентов  было посвящено изучению эффективности катадолона у больных с остеопорозом в амбулаторных условиях (22). Больные получали катадолон по 100 мг 3 раза в сутки, курс лечения составил от 2-х до 4-х недель. В соответствии с визуально-аналоговой шкалой боли, исходный уровень боли в поясничном отделе позвоночника составил 7,1 балла, в области шеи – 5,8 баллов, плечевом поясе – 5,6 баллов. Уменьшение выраженности болевого синдрома к окончанию курса терапии составило, соответственно, 44%, 40% и 43% (все отличия носили достоверный характер по сравнению с исходным уровнем). Так же, как и большинстве других исследований, авторы отметили хорошую переносимость препарата – побочные эффекты возникли у 2,4 % наблюдавшихся, лишь у 12 (1,2%) потребовалось прекращение лечения вследствие появления общей слабости, сонливости, головокружения, дискомфорта в эпигастральной области.

Имеются сообщения о применении катадолона у больных с головной болью напряжения. Так, в ходе мультицентрового двойного слепого плацебо-клинического исследования, в которое были включены 143 пациента в возрасте от 18 до 65 лет (в  среднем -  44,1+11,8 лет), оказалось, что применение катадолона на протяжении  двух недель ежедневно по 100  мг  три раза в сутки было установлено, достоверное уменьшение интенсивности и дневной продолжительности  головной боли. Одновременно регистрировалась тенденция к нормализации эмоционального состояния восстановлению ночного сна. Нежелательные побочные эффекты в виде общей слабости, сонливости, не требовавшие изменения режима приема препарата, наблюдались у 17,5% больных, получавших катадолон и у 16,6%,  получавших плацебо (31).

Катадолон характеризуется хорошей переносимостью. Побочные эффекты в виде ощущении общей слабости, сонливости или трудностей засыпания, преходящей тошноты наблюдаются относительно редко и встречаются при длительном (многомесячном) регулярном  приеме препарата (7). Так, наблюдение за 7.806 пациентами с болевыми синдромами (дорсопатии, цервикалгии, головные боли напряжения), получавшими катадолон, позволили установить, что побочные эффекты были зарегистрированы в 0,9% случаев (общая слабость и головокружение) (16). При назначении катадолона на протяжении более четырех недель максимальное число нежелательных побочных эффектов регистрировалось в течение первого и второго  месяцев лечения и впоследствии уменьшалось в процессе лечения (к 12-му месяцу) (8).

В результате анализа результатов долгосрочных (продолжавшихся до 12 месяцев) исследований не было зарегистрировано привыкания к препарату или возникновения физической зависимости от него (7, 8). Также не было установлено существенных клинических проявлений синдрома отмены, даже в случае  длительного применения катадолона. Наблюдение за больными, длительное время принимавшими катадолон на протяжении двух недель после прекращения лечения, не выявило  изменений эмоционального статуса, вегетативных нарушений, которые могли бы быть расценены как проявления синдрома отмены.

Катадолон в виде капсул, содержащих 100 мг флупиртина малеата, зарегистрирован в Российской Федерации. Кроме того, препарат выпускается в Германии в виде ректальных свечей для взрослых, содержащих 150 мг флупиртина малеата и для детей содержащих 164,5 мг флупиртина-D-глюконата, что эксивалентно100 мг флупиртина малеата (в России не зарегистрированы). В Германии препарат разрешен к применению с 1986 г. В этой стране накоплен богатый клинический опыт. Катадолон включен в рекомендации по лекарственной терапии боли в спине, разработанные Немецкой ассоциацией по изучению боли и Немецкой ассоциацией ревматологии (таблица 1) [36].

Таблица 1.
Препараты выбора для лечения боли в спине [36]

Продолжительность боли
<1 нед	от 1 нед до 3 мес	>3 мес
НПВП (диклофенак и др.) Флупиртин (катадалон) Местные анестетики Кортикостероиды Комбинация местного анестетика и кортикостероида Тетразепам	Флупиртин (катадалон) НПВП (диклофенак и др.) Опиоиды (ретардированные формы) Местные анестетики Миорелаксанты	Флупиртин (катадалон) Опиоиды (ретардированные формы) Антидепрессанты (амитриптилин и др.) Местные анестетики НПВП (диклофенак и др.)

Применяется препарат по 100 мг (1 капсула), не разжевывая и запивая небольшим количеством жидкости (100 мл)  3-4 раза в день с равным интервалом между приемами. При выраженных болях возможен прием  по 2 капсулы 3 раза в день. Максимальная суточная доза не должна превышать 600 мг (что соответствует 6 капсулам). Применение катадолона, при необходимости, может сочетаться с назначением  нестероидных противовоспалительных препаратов, миорелаксантов, антидепрессантов. Противопоказаниями к применению являются индивидуальная повышенная чувствительность, тяжелая печёночная недостаточность с явлениями энцефалопатии, холестаз, миастения, алкоголизм с поражением внутренних органов, беременность, возраст до 18 лет.

Приведенные данные свидетельствуют о высокой эффективности препарата катадолон, сопоставимой с таковой у целого ряда применяемых в клинической  практике для купирования болевых синдромов препаратов. Катадолон может использоваться для лечения пациентов в первую очередь с хроническими и подострыми болями в спине, цефалгиями, в частности, с головной болью напряжения, в качестве препарата симптоматической терапии при болях, обусловленных злокачественными новообразованиями. Исключительно важной особенностью препарата является его хорошая переносимость и отсутствие  повреждающего действия на слизистую желудка и 12-перстной кишки. Представляется очевидным, что сочетание указанных свойств катадолона обеспечит возможность его применения в  клинической практике.

1. Bleyer H., Carlsson K.H., Erkel. H.J., Jurna I. Flupirtine depresses nociceptive activity evoked in rat thalamus. Eur. J. Pharmacol. 1988;151(2):259-265.
2.  Carlsson K.H., Jurna I. Depression by flupirtine, a novel analgesic agent, of motor and sensory responses of the nociceptive system in the rat spinal cord. Eur. J. Pharmacol. 1987;143(1):89-99.
3.  Darius  H., Shror K.  The action of Flupirtine on prostaglandine formation and platekets agregation  in vitro. Arzneimittelforschung 1985; 35: 55-59.
4.  Engel J. Flupirtine – a new central acting analgesic with unique chemical structure. Postgrad. Med. 1987;  63; Sup. 3; 15-17.
5.  Friedel H.A., Fitton A. Flupirtine. A review of its pharmacological properties, and therapeutic efficacy in pain states. Drugs 1993;45(4):548-569.
6.  Gassen M., Pergande G., Youdim B. H. Antioxidant properties of the triaminopyridine, flupirtine. Biochemical Pharmacology 1998; 56; 10:1323-1329. 
7.  Herrmann W.M., Kern U., Aigner M. On the adverse reactions and efficacy of long-term treatment with flupirtine: preliminary results of an ongoing twelve-month study with 200 patients suffering from chronic pain states in arthrosis or arthritis. Postgrad Med J 1987; 63:87-103.
8. Herrmann W.M., Hiersemenzel R., Aigner M. et al.  Long-term tolerability of Flupirtine. Fortschritte der Medizin 1993; 111; 15: 3-13.
9. Heusinger J.H.  Efficacy and tolerance of flupirtine and pentazocine in two multicentre trials. Postgrad Med J 1987; 63:71-79.
10.  Jurna I., Nickel B., Lobisch M. et al. Analgetisch und mioralaxierend: Flupirtine. Pharmazie 1992; 137; 35: 24-32.
11. Kornhuber J., Bleich S., Wiltfang J., Maler M., Parsons C.G. Flupirtine shows functional NMDA receptor antagonism by enhancing Mg2+ block via activation of voltage independent potassium channels. J. Neural. Transm. 1999;106(9-10):857-867.
12. Luben V., Muller H., Lobisch M., Worz R. Treatment of cancer pain with flupirtine. Results of double-blind study versus tramadol. Fortschr. Med. 1994: 112 (19); 31-38.
13. Mastronardi P., D'Onofrio M., Scanni E. et al. Analgesic activity of flupirtine maleate: a controlled double-blind study with diclofenac sodium in orthopaedics. J. Int. Med. Res. 1988; 16:338-348.
14.  McMahon G., Arndt W., Newton J., Montgomery P. Clinical experience of flupirtine in the US. Postgrad. Med. J. 1987; 63: 81-85.
15.  Million R., Finlay B.R., Whittington J.R. Clinical trial of flupirtine maleate in patients with migraine. Curr Med Res Opin 1984; 9:204-212.
16.  Mueller-Schwefe G. Flupirtine in acute and chronic pain associated with muscle tenseness. Results of a postmarket surveillance study. Fortschr. Med. Orig. 2003;121(1):11-18.
17.  Nickel B. The antinociceptive activity of flupirtine: a structurally new analgesic. Postgrad. Med. 1987;  63; Sup. 3; 19-28.
18.  Osborne N. N., Cazevieille C., Wood J. P. M. Flupirtine, a Nonopioid Centrally Acting Analgesic, Acts as an NMDA  Antagonist.General Pharmacology 1998; 30;3: 255-263.
19.  Perovich S.,  Schleger C.,Pergande G., et al. The triaminopyridine flupirtine prevents cell death in rat cortical cells induced by NMDA  and gp120. Eur. J. Pharmacol. Mol. Pharmacol. Sect. 1994; 288; 27-33.
20.  Perovic S., Pialoglou P., Schroder H.C., Pergande G., Muller W.E. Flupirtine increases the levels of glutathione and Bc1-2 in hNT (human Ntera/D1) neurons: mode of action of the drug-mediated anti-apoptotic effect. Eur J Pharmacol. 1996 Dec 12;317(1):157-64.
21.  Riethmuller-Winzen H. Flupirtine in the treatment of post-operative pain. Postgrad. Med. J. 1987; 63:61-66.
22. Ringe J., Miethe D., Pittrow D., Wegscheider K. Analgetic Effect pof Flupirtine in Primary Care of Patients with Osteoporosis Related Pain. Fortschr. Med. 2003: 53: 7; 496-502.
23.  Ruppala K.,Cao W.,  Kriegelstein J. Flupirtine protects neurones against ischemic and excitotoxic damage and inhibits  the increase ocytosolic Ca²⁺ concentration. Eur. J. Pharmacol. 1995; 294: 469-473.
24. Scheef W. Analgesic efficacy and safety of oral flupirtine in the treatment of cancer pain. Postgrad. Med. J. 1987; 63:67-70.
25. Schuster D., Schwarz M., Block M. Et al.  Flupirtine: a review of its  neuroprotective and behavioral proprties. CNS drugs, 1997; 12: 13-18.
26. Schwarz M., Schmitt T., Pergande G., Block M. N-Methyl-d-aspartate and α₂ – adrenergic machanisms are involved in the depressent action of flupirtine on spinal reflexes in rats. Eur. J. Pharmacol. 1995; 276: 247-255.
27. Schwarz M., Nolden-Koch M., Purr J., Pergande G. Antiparkinsonian effect of flupirtine in  monoamine-depleted rats. J. Neural. Transm. 1996; 103: 581-590.
28. Sheridan P.H., Seaman C.A.,  Narang P.K. et al. Pilot study of flupirtini in refractery seizures. Neurology 1986: 36 Sup.1; 85.
29.  Sitzer G. Einfachblindstudie mit Flupirtine gagan Acetylsalicylsaure bei Patienten mit Spinalem Wurzelreizsyndrome. Orthop. Traumatol. 1991; 6: 37-44.
30. Szelenyi I., Nickel B., Borbe H.O., Brune H. Mode of antinociceptive action on flupirtine in the rats. Br. J. Pharmacol. 1989; 97: 835-842.
31.  Tilscher H., Thomalske G cken- und Kreuzschmerz. VCH, Weinheim, 1989.
32. Weiser T., Szelenyi I., Nickel B., Weinrich M. In vitro and in vivo findings about the muscle relaxing properties of flupirine. Naunyn-Schmiedeberg’s  Arch. Pharmacol. 1992;246 Supp.1; R22.
33.  Worz R. Flupirtine bei chronicshen myofasziellen Schmerzzustanden. Forschr. Med. 1991; 109: 158-160.
34. Worz R., Lobisch M., Schwittman B. et al. Results of double-blind Study Comparing Flupirtine with Placebo. Fortschr. Med. 1995:113: 32; 47-52.
35. Worz R., Stroehmann I. et al ckemschmerzen: Leitlinien der medicamentosen therapie. Munch. med. Wschr. 2000: 142; 27-33.
36.  Worz R, Mueller-Schwefe G., Stroehmann I, Zeuner W, et al. Back pain: Guidelines for drug therapy Fortschr Med.2000;142(5):27-33.

Катадолон® -