Опубликовано в журнале:
Врач »» Том 05 2005

Лечение заболевании костно-мышечной системы
(от диклофенака к флупиртину)

Е.УШКАЛОВА,
профессор кафедры общей и клинической фармакологии РУДН

Патология костно-мышечной системы занимает одно из ведущих мест в структуре заболеваемости населения большинства европейских стран. Хроническая боль (основной симпто-мокомплекс ревматических заболеваний) встречается более чем у 1/3 населения; каждый 7-й пациент, обращающийся в поликлинику, жалуется на боли в опорно-двигательном аппарате (1). В США число обращений к врачу по поводу болей в спине находится на 2-м по частоте месте (после заболеваний верхних дыхательных путей. Боли в спине являются самой частой причиной нетрудоспособности, причем в возрасте старше 45 лет они занимают 3-е по значимости место после сердечно-сосудистых болезней и артрита (10).

В России ревматическими заболеваниями страдает около 10% населения, причем отмечается ежегодный рост частоты этой патологии. С 1990 по 2000 г. число зарегистрированных больных с заболеваниями костно-мышечной системы увеличилось с 8,6 до 12,7 млн человек, относительный показатель распространенности этих заболеваний возрос на 50% (с 5820 до 8600 на 100 тыс. населения).

Общие затраты на лечение заболеваний костно-мышечной системы в США выросли с 1988 по 1995 г. на 70,6%, составив в 1995 г. 82,4 млрд долларов (8). Большую долю в стоимости лечения занимают затраты на лекарственные препараты и расходы, связанные с менеджментом их побочных эффектов и осложнений. Поскольку цель терапии при заболеваниях костно-мышечной системы — прежде всего облегчить боль и уменьшить воспаление, медикаментами первого ряда являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). По результатам анализа E.Yelin и L.Wanke, 75% расходов на лекарственные средства у больных ревматоидным артритом приходится именно на НПВП, при этом стоимость лекарственных средств составляет25% всех прямых затрат на терапию (13).

На фармацевтическом рынке в настоящее время находится около 30 НПВП, различаются фармакокинетическими свойствами и переносимостью. Последняя в значительной степени определяет финансовые затраты, связанные с противовоспалительной терапией. Так, в США, по данным фармакоэпиде-миологических исследований, НПВП-гастропатия — наиболее частое среди серьезных побочных эффектов лекарственных средств; приемом НПВП ежегодно обусловлено 107 тыс. госпитализаций и 16,5 тыс. летальных исходов. Стоимость лечения НПВП-гастропатии обходится США более чем в 4 млрд долларов в год. Экономическое значение выбора наименее токсичных НПВП продемонстрировано в ряде исследований. Так, в Великобритании подсчитано, что при сокращении количества назначений НПВП на 25%, снижения их средней дозы на 10% и выборе наименее токсичных препаратов можно ежегодно экономить 86 млн фунтов стерлингов, а также уменьшить количество серьезных побочных реакций (с 500 до 189) и желудочно-кишечных осложнений (с 315 до 127) без ущерба для качества жизни пациентов (2).

Одним из самых безопасных НПВП является диклофенак. Мета-анализ, в котором оценивалась роль различных НПВП в этиологии серьезных желудочно-кишечных осложнений, показал, что по безопасности он уступает только ибупрофену в низких (анальгезирующих) дозах (4). Другой мета-анализ подтвердил, что диклофенак в низких дозах не ассоциируется с повышенным риском диспепсии (7), а исследование CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) показало, что при длительном (более 6 мес) его применении прослеживается тенденция к меньшей частоте язвенных осложнений, чем при использовании селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба (5). Кроме того, при применении диклофенака (в отличие от ингибиторов ЦОГ-2) не выявлено повышенного риска серьезных сердечнососудистых осложнений и кардиоваскулярной смертности.

Безопасность, подтвержденная более чем 30-летним опытом применения в диклофенака медицинской практике, позволяет считать его препаратом выбора не только у пациентов молодого и среднего возраста, но и у пожилых. По мнению некоторых экспертов (5), несостоятельным оказалось утверждение о большей гастроинтестенальной безопасности коксибов, чем традиционных НПВП. А с учетом кардиотоксичности ингибиторов ЦОГ-2 опасность развития при их использовании серьезных побочных эффектов у больных пожилого возраста может быть значительно выше, чем при применении диклофенака.

Благоприятное соотношение эффективности и безопасности обеспечило диклофенаку репутацию "золотого стандарта" НПВП, с которым сравнивают новые препараты. В широкой медицинской практике он занимает лидирующие позиции по частоте назначения при различных заболеваниях костно-мышечной системы. К достоинствам диклофенака следует отнести и разнообразие лекарственных форм, благодаря чему удается добиться исчезновения или существенного уменьшения болевых ощущений у большинства пациентов.

На российском фармацевтическом рынке препараты диклофенака предлагаются (с большим разбросом цен) 94 производителями. Одним из генериков хорошего качества является препарат диклонат П ("Pliva", Хорватия). В дочерней компании того же производителя разработан еще один инновационный препарат, предназначенный и для применения при заболеваниях опорно-двигательной системы — катадолон (флупиртин).

Флупиртин является первым представителем нового класса лекарственных средств, получившего название SNEPCO (Selective Neuronal Potassium Channel Opener — селективные активаторы нейрональных калиевых каналов). Это препарат с центральным механизмом действия, но в отличие от опиоидных анальгетиков он не вызывает зависимости и привыкания. Кроме того, он обладает миорелаксирующими и нейропротективными свойствами.

Анальгетическое действие флупиртина обусловлено преимущественно его непрямым антагонизмом с NMDA — (М-метил-О-аспартат)-рецепторами. В терапевтических дозах препарат способствует открытию потенциалнезависимых калиевых каналов, что приводит к стабилизации мембранного потенциала нервной клетки. Это вызывает угнетение активности NMDA-peцепторов и, как следствие, — блокаду нейрональных ионных каналов кальция, снижение внутриклеточного тока ионов кальция, угнетение возбуждения нейрона в ответ на ноцицептивные стимулы. В результате нарушается формирование ноцицептивной сенситизации (болевой чувствительности) и феномена "wind up" — увеличения нейронального ответа на повторные болевые стимулы. Это, в свою очередь, предотвращает усиление боли и переход ее в хроническую форму, а при уже имеющемся хроническом болевом синдроме способствует его уменьшению. За счет влияния на нисходящую норадренергическую систему флупиртин также изменяет восприятие боли.

ПРЕПАРАТЫ ВЫБОРА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛИ В СПИНЕ (12)

Продолжительность боли
<1 нед	от 1 нед до 3 мес	>3 мес
НПВП (диклофенак и др.) Флупиртин (катадалон) Местные анестетики Кортикостероиды Комбинация местного анестетика и кортикостероида Тетразепам	Флупиртин (катадалон) НПВП (диклофенак и др.) Опиоиды (ретардированные формы) Местные анестетики Миорелаксанты	Флупиртин (катадалон) Опиоиды (ретардированные формы) Антидепрессанты (амитриптилин и др.) Местные анестетики НПВП (диклофенак и др.)

Миорелаксирующее действие препарата связано с блокированием передачи возбуждения на мотонейроны и промежуточные нейроны, что устраняет мышечное напряжение. Этот эффект флупиртина важен для пациентов с хроническими заболеваниями, сопровождающимися болезненными мышечными спазмами, в том числе со скелетно-мышечными болями в шее и спине, артропатией, тензионной головной болью, фибромиалгией.

Анальгетические, миорелаксирующие и нейропротективные свойства флупиртина изучены в экспериментальных и клинических исследованиях. Было установлено, что препарат в дозе от 100 до 200 мг внутрь 3—4 раза в сутки (максимальная суточная доза — 600 мг) по эффективности превосходит плацебо при умеренной боли различного происхождения (3). При болях, вызванных хирургическими и стоматологическими вмешательствами, травмой и абдоминальным спазмом, а также при головной боли, включая мигрень, флупиртин по крайней мере не уступал по эффективности опиоидным анальгетикам кодеину, дигидрокодеину и пентазоцину, НПВП супрофену, диклофенаку и кетопрофену, а также анальгетикам дипирону (анальгину) и парацетамолу. В краткосрочных исследованиях он проявлял одинаковую с пентазоцином эффективность при мышечных болях и невралгии, болях, связанных с дисменорей, ревматизмом мягких тканей и со злокачественными новообразованиями.

В большом открытом многоцентровом (290 центров) исследовании IV фазы, проведенном в Германии, подтверждены эффективность и безопасность флупиртина у пациентов пожилого возраста с хронической болью, обусловленной остеопорозом, в том числе с болью в плече, нижней части спины, шее (9). В исследовании, посвященном изучению эффективности флупиртина у пациентов (в возрасте от 30 до 60 лет) с болью в нижней части спины, получены аналогичные результаты (11). Флупиртин достоверно превосходя по эффективности плацебо (р<0,007) и при равной эффективности с анксиолитиком с миорелаксирующим действием хлормезаноном, реже, чем последний, вызывал побочные эффекты (14,8 против 19,3%).

Эффективность флупиртина при миофасциальных болях различного генеза продемонстрирована в ряде исследований. Так, постмаркетинговое многоцентровое открытое исследование позволило заключить, что у пациентов с острой и хронической болью, сочетающейся с напряжением скелетной мускулатуры, флупиртин должен рассматриваться в качестве препарата выбора (6), обеспечивая значительное снижение боли, нормализацию мышечного тонуса, улучшение подвижности и сна, что в комплексе способствует повышению качества жизни данной категории пациентов. Флупиртин включен в разработанные Немецкой ассоциацией по изучению боли и Немецкой ассоциацией ревматоло-

гии рекомендации по лекарственной терапии при болях в спине (см. таблицу) (12). Проявляя при болях различной локализации эффективность, сопоставимую с таковой опиоидных анальгетиков и НПВП, флупиртин выгодно отличается от тех и других в плане безопасности. Он не угнетает синтез простагландинов и не вызывает гастропатий, не стимулирует развитие аллергических реакций у пациентов с бронхиальной астмой или аллергией в анамнезе. У него не выявлено нефротоксическое действие. Он также лишен центральных побочных эффектов опиоидных анальгетиков (угнетение дыхания, зависимость, влияние на настроение) и в отличие от них не вызывает запора. Флупиртин не оказывает существенного влияния на скорость реакции у водителей транспортных средств. У пациентов, получавших препарат в течение 1 года, после прекращения лечения синдрома отмены не наблюдалось. Самым частым побочным эффектом препарата, встречающимся более чем у 10% больных, является слабость в начале лечения. Значительно реже развиваются другие побочные эффекты, включая головокружение, сухость во рту, изжогу, тошноту, рвоту, запор или понос, метеоризм, боль в животе (9).

Таким образом, флупиртин является эффективным и хорошо переносимым анальгетиком с миорелаксирующими свойствами, предоставляющим новые возможности для лечения заболеваний костно-мышечной системы. Его широкое внедрение в медицинскую практику может привести к значительному сокращению потребления НПВП и опиоидных анальгетиков и повысить безопасность терапии.

ЛИТЕРАТУРА
1.Насонов Е.Л., Насонова В.А. Фармакотерапия боли: взгляд ревматолога. //Consilium medicum. — 2001. — Т. 2 —№ 12. — С.509—14.
2. Bloor К., Maynard A. Is there scope for improving the cost-effective prescribing of nonsteroidal anti-inflammatory drugs? Pharmacoeconomics. 1996Jun;9(6):484—96.
3. Friedel H.A., Fitton A. Flupirtine. A review of its pharmacological properties, and therapeutic efficacy in pain states. Drugs. 1993 Apr;45(4):548—69.
4. Henry D., Lim L, Garia Rodriquez L. et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual NSAIDs: results of a collaborative meta-analysis. BrMed J. 1996:312:1563—6.
5.  Juni P, Dieppe P. Older people should not be prescribed 'coxibs" in place of conventional NSAIDs. Age and Ageing. 2004; 33:100—4.
6. Mueller-Schwefe G. (Flupirtine in acute and chronic pain associated with muscle tenseness. Results of a postmarket surveillance study). Fortschr Med Orig. 2003;121(1):11—8.
7.   Ofman J.J., Maclean C.H., Straus W.L. et al. Meta-analysis of dyspepsia and nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum. 2003 Aug 15;49(4):508—18.
8. Praemer A., Furner S., Rice D. Musculosceletal conditions in the United States. American Academy of Orthopedic Surgeons. 1999,139—162.
9. Ringe J.D., Miethe D., Pittrow D., Wegscheider K. Analgesic efficacy of flupirtine in primary care of patients with osteoporosis related pain. A multivariate analysis. Arzneimittelforschung. 2003;53(7):496—502.
10. Sirdalud Ternelin Asia-Pacific Study Group. Efficacy and gastropro-tective effects of tizanidine plus diclofenac versus placebo plus diclofenac in patients with painful muscle spasms Current Therapeutic Research, January 1998;59(1):13—22.
11.   Worz R., Bolten В., Heller et al. (Flupirtine in comparison with chlormezanone and placebo in chronic myofascial low back pain. Results of a multicenter randomized double-blind study). Fortschritte der Medizin. 1996:114(35/36):40/500—50/504.
12.   Worz R., Mueller-Schwefe G., Stroehmann I., Zeuner W. et al. Back pain: Guidelines for drug therapy Fortschr Med.2000;142(5):27—33.
13.   Yelin E., Wanke L. An assessment of annual and long-term direct costs of rheumatoid arthritis. The impact of poor function and functional decline. Arthr Rheum 1999:42:1209—18.

Катадолон® -