Сборник докладов симпозиума
IКонгресс Ассоциации Кардиологов СНГ

Роль нифедипинов в лечебной практике германии и европы

X. Крауль
АСТА Медика, Дрезден, Германия

АВД, как предприятие фирмы АСТА Медика, имеет многолетний опыт использования антагонистов кальция (СА). Некоторые вехи развития приведены ниже:

• Ровно 20 лет тому назад препаратом КОРИНФАР® впервые в мире на рынок вышло драже нифе-дипина и тем самым первый препарат нифе-дипина с замедленным высвобождением активного вещества (рис. 1).
• В 1993 г. препаратом КОРИНФАР» УНО в Германии был внедрен первый препарат нифе-дипина для однократного приема в сутки. В России и на Украине мы подали заявку на регистрацию этого препарата.
• В1997 г. 1 сентября совместно с фирмой La Roche на немецкий рынок вышел первый блокатор Т-каналов (Cerate* - Mibefradil). Это антагонист кальция совершенно нового поколения.

Рис. 1
Химическая структура активного вещества препарата Коринфар® (Нифедипин)

Антагонисты кальция относятся к наиболее часто назначаемым препаратам во всем мире, ежегодно в печати появляются тысячи новых публикаций, миллионы людей ежедневно лечатся ими.

За последние 20 лет рынок сильно изменился. Уже более 35 антагонистов кальция применяются в клинической практике во всем мире. Большинство нововведенных препаратов являются отпрысками прототипа нифедипина.

В Европе антагонисты кальция являются наиважнейшими на рынке сердечно-сосудистых препаратов. С 1991 по 1995г. оборот в Западной Европе возрос примерно на 16%.

В Восточной Европе наблюдается подобное развитие, однако с более высокой степенью роста при значительно более низком общем обороте.

На рисунке 2 представлен оборот только 4 восточно-европейских стран. Этот оборот составляет лишь 2,2 % от общего оборота. Нифедипины с долей в около 30 % являются ведущей группой веществ как в Восточной, так и в Западной Европе. Из новых препаратов особенно амлодипин обнаруживает динамическое развитие. Обратите, пожалуйста, внимание на то, что на рисунке 2 оборот выражен в DM, а не в суточных дозах.

Рис.2.
Антагонисты кальция в Европе -1995, наиважнейшие активные вещества.

Таблица 1.
Показания к применению и фармакокинетические свойства

	КОРИНФАР® раствор для капель	КОРИНФАР® 5 РАПИД	КОРИНФАР® капсулы	КОРИНФАР®	КОРИНФАР® РЕТАРД	КОРИНФАР® УНО
Нифедипин (мг)	индивидуапьно	5 мг	10 мг	10 мг	20 мг	50 мг
Лекарственная форма	капли жидкая	капсулы жидкая	капсулы жидкая	драже твердая	драже ретард твердая	таблетки твердая
Высвобождение	прямое	прямое	прямое	медленное	медленное	медленное
Время действия (ч)	короткое < 4 час	короткое < 4 час	короткое < 4час	среднее 8 час	продолж. 12 час	очень продолж. > 24 час
Показания к применению	гипертон. криз синдром Рейно	гипертон. криз синдром Рейно	гипертон. криз синдром Рейно	хронич. стабильн. стенокардия вазомоторн. стенокардия	хронич. стабильн. стенокардия вазомоторн. стенокардия	гипертония
tmax (час)	0,4*	н.зарег.	0,5	2,3	2,5	4,5
Сmax (нг/мл)	117*	н.зарег.	103	36	83	30
период полувывдения из плазмы крови (час)	0,5	0,5	0,5	3-4	6	15,5
Суточная доза	3-бх 10 -20мг	Зх 5 - 20 мг	2-Зх 10 -20мг	2-Зх 10 -20мг	2х 20 мг	1х 50мг

н.эарег - не зарегистрирован
* = для 10 мг нифедипина

Если Вы в России будете исходить из цены за одну таблетку амлодипина, в 25 раз превышающую цену препарата КОРИНФАР®, то Вы можете расчитывать на восьмикратные затраты на лечение за одни сутки. При этом для препарата КОРИНФАР® мы исходим из средней дозы в 3 х 1 драже.

На рисунке 3 представлены данные об обороте в России на 1995 и 1996 годы.

Рис.3.
Развитие оборота антагонистов кальция в России

Развитие подтверждает указанную тенденцию. Нифедипины занимают наибольший сегмент. Оборот амлодипина растет очень сильно, что в значительной мере объясняется высокой ценой.

Другие дигидропиридины едва ли имеют значение.

На рисунке 4 представлен оборот на 1995 и 1996 годы, выраженный в количестве упаковок.

Рис.4.
Развитие сбыта антагонистов кальция в России

В каждом году было продано приблизительно одинаковое количество препаратов нифедипина. Амлодипин в 1995 г. почти не играл никакой роли, однако в 1996 г. оборот его значительно возрос. Однако сравнение показывает, что тем не менее нифедипина было продано в 30 раз больше. Оборот верапамила также растет. Прочие дигидропиридины по количеству не играют никакой роли.

Рисунки 2 по 4 демонстрируют международную тенденцию.

В настоящее время наблюдается сдвиг внутри группы назначаемых антагонистов кальция 1,4-дигидро-пиридинового ряда. Наблюдается тенденция к назначению препаратов с более продолжительным действием, это с одной стороны препараты 2-го поколения (например, амлопидин, фелодипин), а с другой стороны также новые лекарственные формы нифедипина.

Тем не менее качественно у всех этих антагонистов кальция дигидропиридинового ряда те же побочные действия, что и у прототипа нифедипина.

В количественном отношении частота таких типичных побочных эффектов в начале лечения, как головная боль, прилив крови, тахикардия, может быть снижена, если высвобождение активного вещества будет протекать медленнее.

Такие побочные эффекты, как отеки и неспецифические жалобы на желудочно-кишечный тракт, которые могут наблюдаться только при длительном лечении, хотя и не опасны, однако могут в зависимости от количества активного вещества встречаться даже чаще, чём у прототипа нифедипина.

В некоторых публикациях это приводится, например, для сравнения амлодипина с нифедипином ретард или нифедипином однократного приема (1, 2, 3).

С другой стороны необходимо принять во внимание, что не все новые дигидропиридины 2-го поколения обладают замедленным высвобождением активного вещества. Никардипин и исрадипин могут, например, в течение одного часа достичь максимальной концентрации активного вещества, что лежит в области препаратов Нифедипина непролонгированного действия.

Что касается нифедипина, то ситуация с ним особенно многогранная.

Мы исходим из того, что профиль побочных действий и тем самым допустимые показания к применению зависят от фармакокинетических свойств препаратов.

Для пояснения утверждения в таблице 1 представлен ассортимент продуктов фирмы АСТА Медика. Все препараты называются КОРИНФАР®.

В России зарегистированы препараты КОРИНФАР® капли, КОРИНФАР18 и КОРИНФАР® РЕТАРД. КОРИН-ФАР® УНО, который должен приниматься только один раз в сутки, в 1998 году будет зарегистрирован в России.

Первые три приведенные в таблице 1 препарата, то есть капли и капсулы, являются жидкими формами выпуска. Они характеризуются быстрым высвобождением активного вещества, высокой максимальной концетрацией в плазме крови и коротким действием. Применение концентрируется на область острых сердечных заболеваний..

У препаратов КОРИНФАР® и КОРИНФАР® РЕТАРД из-за кристаллической формы активного вещества и дополнительной дражированной оболочки достигаются задержанное высвобождение активного вещества, более низкий уровень в плазме крови и более продолжительное действие. Тем самым КОРИНФАР® занимает в положительном смысле особое положение среди препаратов с содержанием нифедипина в 10 мг.

Диапазон дозирования в индивидуальном порядке составляет от 2 х 10 мг до 3 х 20 мг.

Благодаря непрерывному высвобождению активного вещества КОРИНФАР® УНО позволяет осуществлять прием один раз в сутки.

Тем самым четко видно, что новые формы выпуска нифедипина отвечают как критериям более продолжительного действия, так и критериям медленного всасывания активного вещества. Таким образом, они в отношении действия и переносимости относительно равнозначны новым препаратам.

На рисунке 5 представлено развитие рынка в Германии с 1986 по 1995 годы. Пик приходится на 1991 год, что обусловлено объединением с новыми Федеральными землями. Представлены суточные дозы. Препараты нифедипинов сдолей около 50 % составляют наибольшую часть. Однако тенденция слегка снижающаяся. Высокий рост обнаруживают антагонисты кальция с продолжительным действием, т.е. те препараты, которые позволяют принимать суточную дозу за один раз. Тем самым Германия отображает развитие Европейского рынка. Прочие новые препараты назначают не слишком часто, так что на данном изображении ими можно пренебречь.

Рис.5.
Назначение антагонистов кальция с 1986 по 1995 гг., общее число назначений в определенных суточных дозах (с 1991 г. вместе с новыми Федеральными землями)

Среди нифедипинов КОРИНФАР® является препаратом с наибольшим оборотом в Германии. На развитие оборота нифедипинов в особенности оказало влияние сокращение оборота таких препаратов с быстрым высвобождением активного вещества, как капсулы и капли, однако также препарата КОРИНФАР®, который количеством в 10 мг имеет самое низкое содержание активного вещества. Новые формы выпуска, как, например, КОРИНФАР® УНО, которые позволяют осуществлять прием один раз в сутки, частично компенсируют сокращение оборота. Оборот препарата пролонгированного действия КОРИНФАР® РЕТАРД по-прежднему остается постоянным.

КОРИНФАР® включая КОРИНФАР® УНО, применяют примерно на 55 % при гипертонии и на 33 % при ишемической болезни сердца. Примерно в 50 % случаев проводят монотерапию.

В заключение мы хотели бы сообщить о некоторых законодательных изменениях в Германии, вступивших в силу начиная с 1-го ноября 1997 года. Лекарственные средства, содержащие нифедипин в быстровысво-бождающейся пероральной лекарственной форме, например, капсулы, больше не будут применяться как сродства выбора при гипертонии и ишемической болезни сердца. Суточная доза для этих нифедипинов ограничена до 60 мг.

На препараты с медленным наступлением действия, как, например, КОРИНФАР® РЕТАРД, это не распространяется.

За препаратом КОРИНФАР® также сохраняются уже известные показания к применению, так как КОРИНФАР® из-за своего медленного высвобождения активного вещества обладет особенно хорошей переносимостью среди препаратов с содержанием 10 мг активного вещества.

1,4-дигидропиридины вообще не должны назначаться при нестабильной стенокардии и после острого инфаркта миокарда в течение первых четырех недель. Это ограничение уже давно практикуется в буднях лечебной практики.

Вывод

Анализ показывает, что тенденция к внедрению новых антагонистов кальция сохранится.

Несмотря на внедрение новых антагонистов кальция 1,4-дигидропиридиновою ряда такие нифедипины, как КОРИНФАР® и КОРИНФАР® РЕТАРД, сохранят право на свое существование.

Разработка новых лекарственных форм нифедипинов показывает, что прототип нифедипин еще не исчерпал свого потенциала.

Литература
1. Zidek W., Spiecker С., Knaup G., Steindl L, Breuer H.W. Comparison of the efficacy and safety of nifedipine coat-core versus amlodipine in the treatment of patients with mild-to-moderate essential hypertension. Hypertension Study Group. Clin. Ther. 1995, 17(4):686-700.
2. Detry J.M., Block P., DeBacker G., Degaute J.P., Six R. Patient compliance and therapeutic coverage: amlodipine versus nifedipine (slow-release) in the treatment of angina pectoris. Belgian Collaborative Group, J. Int. Med. Res. 1994, 22(5):278-286.
3. Lorimer A.R. Double-blind comparison of amlodipine and nifedipine retard in the treatment of mild to moderate hypertension. J. Human Hypertension. 1994, 8:65/68.

Коринфар -