Сборник докладов симпозиума
IКонгресс Ассоциации Кардиологов СНГ

Эффективность пролонгированной формы блокатора кальциевых каналов КОРИНФАРА® РЕТАРД при артериальной гипертензии и стенокардии стабильного течения

В.А. Алмазов, Е.В. Шляхто, А.О. Конради, У. Раттей, А.В. Панов
Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова

Блокаторы потенциалзависимых медленных кальциевых каналов (кальциевые антагонисты) широко применяются при лечении больных гипертонической болезнью (ГБ) и ишемической болезнью сердца (ИБС). Однако после публикации в 1995 г. Psaty et al. (6) результатов метаанапиза исследований, посвященных терапии больных ГБ, и свидетельствующих об увеличении частоты инфаркта миокарда у пациентов при длительном приеме нифедипина, большинство врачей с большой осторожностью стали относиться к применению кальциевых антагонистов. Публикация Psaty et аl. (6) вызвала широкое обсуждение (1, 2, 3, 5). Хорошо известно, что кальциевые антагонисты представлены препаратами,, различающимися по их действию на сердце и сосуды, по их способности стимулировать активность симпатической нервной системы. Более того, один и тот же препарат нередко существует в нескольких формах. Так, имеются препараты нифедипина короткого и длительного действия (ретард, гастроинтестинальная форма). При приеме препаратов длительного действия отсутствуют резкие колебания концентрации нифедипина в крови, отмечается более плавное и стойкое снижение артериального давления без существенной стимуляции симпатической нервной системы. Проанализированные Psaty равно как и последующие данные Furberg и Psaty (4) были получены у пациентов, которым назначался нифедипин короткого действия и в больших дозах (около 60-80 мг в сутки). Безусловно, такие дозы давали большое количество побочных эффектов, в том числе и обусловленных стимуляцией симпатической нервной системы. В 1996 г. опубликованы результаты первого кооперативного исследования, посвященного оценке клинической эффективности нифедипина длительного действия (нифедипин SR) у больных ИБС (TIBET) (7). В исследование было включено более 600 больных. В качестве препарата сравнения использовался атенолол. Результаты исследования показали, что при двухлетней терапии одним из этих препаратов частота внезапных смертей и острого инфаркта миокарда была одинаковой, одинаковым оказался прирост толерантности к физической нагрузке и уменьшение степени депрессии сегмента ST при велоэргометрии после 12 недель терапии. Одновременное назначение обоих препаратов существенно уменьшило число неблагоприятных исходов.

Целью настоящего исследования явилась оценка антигипертензивной и антиангинальной активности пролонгированной формы нифедипина - Коринфара® ретард, а также влияние длительной терапии Корин-фаром® ретард на структурно-функциональные параметры сердца у больных ГБ.

Методы исследования

Исследование выполнено у 912 больных с артериальной гипертензией (АГ) и ИБС со стенокардией стабильного течения.

Показаниями для включения больного в группу наблюдения являлось наличие мягкой или умеренной АГ (диастолическое АД не более 114 мм рт. ст.). Отдельную группу составили пациенты с АГ в сочетании со стенокардией стабильного течения. Противопоказаниями для включения больного в исследование являлись сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, недавно перенесенный острый инфаркт миокарда (не менее, чем за 4 месяца до начала исследования), тахисистолические нарушения ритма, тяжелая сопутствующая патология, пожилой возраст больных (старше 70 лет). Коринфар® ретард фирмы АСТА Медика (Германия) назначался в дозе 20-40 мг в сутки (1-2 таблетки). При наличии показаний больные со стенокардией продолжали получать ранее назначенные нитраты. АД контролировалось при визитах больного в поликлинику (2 раза в месяц) ртутным манометром звуковым методом Короткова. Длительность терапии составляла 3 месяца. 21 больной с ГБ без сопутствующей ИБС получали препарат в течение 6 месяцев. Параметры центральной гемодинамики, выраженность гипертрофии миокарда левого желудочка,

систолическая (фракция выброса и степень укорочения миофибрилл) и диастолическая (соотношение Е/А и время изоволюмического расслабления) функции левого желудочка оценивались эхокардиографически (эхокар-диограф Vingmed-800 фирмы Sonotron). Специальное внимание уделялось регистрации побочных действий при приеме препарата. Полученные результаты подвергались стандартной статистической обработке.

Результаты и обсуждение

Артериальная гипертензия

Наблюдение за клиническим эффектом антигипертензивной терапии с использованием пролонгированной формы нифедипина проводилось у 190 пациентов с АГ, среди которых было 174 больных с ГБ и 16 больных с вторичной АГ, развившейся на фоне хроническою пиелонефрита.

Всем больным с АГ была начата терапия Коринфаром® ретард в суточной дозе 40 мг (2 приема по 20 мг через 12 часов). Однако впоследствии, в связи с появлением отчетливого гипотензивного эффекта Коринфара® ретард (у 72 больных, 38 %), доза препарата была уменьшена до 20 мг (прием 1 таблетки в сутки). При этом однократный прием препарата позволял сохранять достигнутый ранее гипотензивный эффект.

Терапия Коринфаром® ретард приводила к значительному улучшению самочувствия и состояния пациентов с ГБ и вторичной АГ, а также к отчетливому снижению уровня АД (рис. 1, 2). Важно подчеркнуть, что наблюдаемый значительный гипотензивный эффект практически не сопровождался изменением ЧСС.

Рис. 1.
Динамика АД и ЧСС у больных АГ под влиянием терапии Коринфаром® ретард в дозе 20 мг в сутки (72 пациента).

Примечание: изменение АД статистически достоверно (р<0,05).

Рис.2
Динамика АД и ЧСС у больных АГ под влиянием терапии Коринфаром® ретард в дозе 40 мг в сутки (108 пациентов)

Примечание: изменение АД статистически достоверно (р<0,05).

Среди 190 больных с АГ, получавших терапию Коринфаром® ретард в дозе 40 мг в сутки, только 10 человек (5.2 %) прекратили прием препарата в связи с появлением побочных эффектов. Среди лиц с АГ, прекративших прием Коринфара® ретард, все пациенты имели диагноз ГБ. Обращало внимание преобладание среди них женщин (9) и/или лиц, имеющих избыточную массу тела (5).

Побочные эффекты терапии Корин-фарой® ретард, послужившие причиной прекращения лечения представлены в таблице 1.

Таблица 1.
Побочные эффекты в группе больных ГБ, прервавших лечение Коринфаром® ретард (п=10).

Побочный эффект	Количество больных
Сердцебиение	4
Головная боль или головокружение	6
Чувство жара и приливы к лицу	2
Гиперемия лица	4

В течение 6 месяцев Коринфар® ретард получали 21 больной. Все они имели умеренную артериальную гипертензию без сопутствующей ИБС. На фоне терапии Коринфаром® ретард произошло уменьшение массы миокарда левого желудочка, толщины задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки, при этом не отмечено изменений размеров полости левого желудочка и его сократительной способности (Табл. 2).

Таблица 2.
Показатели структурно-функционального состояния миокарда на фоне 6-месячной терапии Коринфаром® ретард

Показатель	Исходно	После терапии	Р
имлж	150,5±33,5	136,3±29,8	0,001
Толщ ина ЗС (см)	1,18±0,14	1,06±0,14	0,001
Толщина МЖП (см)	1,22±0,16	1,12±0,14	0,001
КДР ЛЖ (см)	5,13±0,36	4,98±0,47	0,3
ФВ	72,9±7,0	73,5±5,6	0,2

Время изоволюмического расслабления (ВИВР) и соотношение Е/А на фоне терапии достоверно не изменилось, однако отмечалась тенденция к улучшению показателей диастолическою наполнения, причем чем значительнее снижалась масса левого желудочка, тем в большей степени уменьшалось ВИВР (г = 0.65, р< 0,05).

ИБС в сочетании с ГБ

Изучение антиангинального и гипотензивного эффектов Корин-фара® ретард в суточной дозе 20-60 мг осуществлялось у 722 больных ИБС, сочетающейся с ГБ. Больные имели стенокардию напряжения I-III функционального класса и мягкую или умеренную АГ. Общее улучшение самочувствия больных, уменьшение количества приступов стенокардии происходило на фоне отчетливого снижения систолического и диасто-лического АД (Рис. 3, 4). Характерной особенностью развития гипотензивного эффекта при приеме Коринфара® ретард было отсутствие рефлекторной тахикардии. Средние значения ЧСС на фоне 12-недельной терапии практически не изменились.

Рис. 3.
Динамика артериального давления при 12-недельной терапии Коринфаром® ретард у больных ИБО и ГБ.

Примечание: изменение показателей статистически достоверно (р<0,05).

Рис. 4.
Динамика ЧСС и количества приступов стенокардии при 12-недельной терапии Коринфаром® ретард у больных ИБО и ГБ

Примечание: изменение количества приступов стенокардии статистически достоверно (р<0,05).

На фоне в целом удовлетворительной переносимости лечения Коринфаром® ретард 90 больных (12.5%) отметили появление побочных эффектов лечения. При этом на появление 1 побочного эффекта указали 70 больных (9,7 %), на появление 2 побочных эффектов - 22 больных (3,1 %) и только 1 больной (0,14 %) указал на появление 3 побочных эффектов. Среди наблюдаемых побочных эффектов (Табл. 3) относительно чаще встречались сердцебиение (3,8 %), головная боль (3,5 %) и гиперемия лица (3,9 %). У единичных пациентов наблюдались такие побочные эффекты как головокружение (1,28 %), чувство жара (1,28%), повышенный диурез (1,5%) и отеки (1,14%).

Таблица 3.
Динамика клинических проявлений при 12-недельной терапии Коринфаром® ретард у больных ИБО и ГБ

Признак	Исходно	После терапии	р
Головная боль	311	131	<0,05
Одышка	64	34	<0,05
Нарушения ритма	58	26	<0,05
Сопутствующее лечение (препараты нитроглицерина, аспирин)	223	177	<0,05

Выраженность побочных эффектов Коринфара® ретард уменьшилась у 14 пациентов при снижении суточной дозы препарата, у 64 больных улучшение переносимости терапии наступило спонтанно в процессе лечения. После 12 недель терапии дальнейший прием Коринфара® ретард прекратили 15 пациентов (2,1 %), у которых не наблюдалось уменьшения выраженности побочных эффектов лечения.

Проведение только монотерапии Коринфаром® ретард либо его прием в сочетании с нитратами сопровождались одинаковой степенью снижения АД и уменьшения числа приступов стенокардии. Однако клиническая переносимость монотерапии Коринфаром® ретард оказалась более благоприятной, поскольку при этом чаще отмечалось общеклиническое улучшение больных и реже наблюдались побочные эффекты лечения.

При изучении особенностей клинического эффекта Коринфара® ретард, используемого в дозах 20,40 и 60 мг в сутки (228,447 и 21 больной соответственно), было установлено, что степень гипотензивного действия в сравниваемых группах после 12-недельного периода терапии значительно не различалась. У пациентов всех групп снижение АД не сопровождалось развитием рефлекторной тахикардии. Обращало внимание наличие зависимости между суточной дозой Коринфара® ретард и выраженностью антиангинального эффекта. Так, если при использовании Корин-фара® ретард в дозе 20 мг/сутки уменьшение числа приступов стенокардии составило 14 в месяц, то при суточной дозе в 40 и 60 м г количество приступов стенокардии уменьшилось соответственно на 20 и 30 в месяц. Полученные данные говорят о наибольшем анти-ангинальном эффекте Коринфара® ретард в дозе 60 мг/ сутки. Однако такой режим дозирования препарата нередко сопровождался неудовлетворительным влиянием Коринфара® ретард на работоспособность и качество жизни (сердцебиение, головная боль) у больных с ИБС и ГБ.

При изучении результатов клинической эффективности однократного и двухкратного приема Корин-фара® ретард у больных с ИБС и ГБ была установлена его высокая эффективность в случае как однократного, так двухкратного приема препарата. Однако анти-ангинальный эффект препарата был более отчетлив в группе больных, принимавших Коринфар® ретард 2 раза в сутки, то есть в более высокой (40 мг/сутки) дозировке. Необходимо отметить, что степень гипотензивного эффекта как однократного, так и двухкратного приема Коринфара® ретард была практически одинаковой и не сопровождалась рефлекторной тахикардией.

Таким образом, Коринфар® ретард обладает выраженной антигипертензивной активностью, обусловленной дилатацией сосудов со снижением общего периферического сопротивления. У больных с ГБ с сопутствующей стенокардией стабильного течения отмечается антиангинальное действие препарата. Длительный (6 месяцев) прием препарата приводит к достоверному уменьшению предсуществовавшей гипертрофии левого желудочка, систолическая функция левого желудочка при этом существенно не изменяется при тенденции к улучшению диастолического расслабления.

Выводы.

1. Коринфар® ретард отличает хорошая переносимость больными. При длительной терапии всего 2,5% вынуждены прекратить прием препарата из-за побочных действий.
2. Применение Коринфара® ретард у большинства больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией приводит к нормализации артериального давления при отсутствии рефлекторной тахикардии.
3. Назначение Коринфара® ретард у больных с артериальной гипертензией и стенокардией стабильного течения приводит к существенному уменьшению количества приступов стенокардии.
4. Длительная терапия Коринфаром® ретард вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка и улучшение его диастолической функции.

Литература
1. Белоусов Ю.Б., Тхостова Э.Б., Леонова М.В. Нифедипин: вред или польза? // Новый медицинский журнал, 1996, № 3-4, с. 12-15
2. Рекомендации Ученого Совета НИИ кардиологии КНЦ РАМН // Новый медицинский журнал, 1996, № 3-4, с. 15-16
3. Epstein M. Calcium antagonists: still appropriate as first line antihypertenslve agents // Am. J. Hypertension, 1996, Vol. 9, p. 110-121
4. Furberg C.D., Psaty B.M. Calcium antagonists: not appropriate as first line antihypertenslve agents || Am.J. Hypertension, 1996, Vol. 9, p. 122-125
5. Laragh J.H. ef a/. Calcium antagonists and cardlvascular prognosis: a homogenous group? //Am. J. Hypertension, 1996, Vol. 9, p. 99-109
6. Psaty B.M., Heckbert S.R., Kolpsell Т.О. et a/. The risk of myocardial infarction associated with antihypertensive drug therapies // JAMA, 1995, Vol. 274, № 8, p. 620-625
7. The Total Ischemlc Burden European Trial (TIBET). Effects of atenolol, nifedlpine SR and their combination on the exercise test in patients with stable angina. Fox K.M., Mulcahy D., Findlay L, Ford I., DargieH.J. on behalf of the TIBET Study Group. Eur. HeartJ., 1996, Vol. 17, p. 96-103.

Коринфар -