АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ РЕСПИРАТОРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ В АМБУЛАТОРНОЙ ПРАКТИКЕ ВРАЧА-ПЕДИАТРА.
Н.А. Коровина, А.Л. Заплатников, И.Н. Захарова
РАЦИОНАЛЬНАЯ ЭТИОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ
Основные принципы рациональной антибактериальной терапии
Одним из основных компонентов адекватного этиопатогенетического лечения бактериальных инфекций, вне зависимости от тяжести и локализации воспалительного процесса, является рациональная антибиотикотерапия. Классическое требование к выбору антибактериальной терапии — назначение препаратов в строгом соответствии с антибиотикочувствительностью возбудителя. Кроме этого, должна учитываться способность антибактериального средства проникать в пораженные инфекционным воспалением органы. Это позволит оценить реальность создания эффективных терапевтических концентраций препарата в пораженных органах и тканях. Обязательно должны приниматься во внимание такие факторы, как эпидемиологическая ситуация, возраст ребенка и его фоновая патология, а также сопутствующая терапия. Учет возраста ребенка, переносимые им заболевания и проводимое по этому поводу лечение, позволит выбрать из всего арсенала эффективных антибактериальных средств те препараты, применение которых не будет сопровождаться изменением фармакокинетики и фармакодинамики. Это будет способствовать уменьшению риска развития побочных и нежелательных эффектов проводимой антибактериальной терапии.
Чтобы выбрать наиболее эффективный препарат из большого арсенала современных антибактериальных средств необходимо учитывать их степень антимикробной активности против конкретных возбудителей. Для объективной сравнительной характеристики антибактериальной активности различных препаратов in vitro, а, следовательно, — и их предполагаемой эффективности против определенных возбудителей, используются стандартные методики. Одним из основных методов микробиологического исследования чувствительности возбудителей к антибактериальным средствам является определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) фармакологического препарата против конкретного микроорганизма. Традиционно определяется та минимальная ингибирующая концентрация антибактериального средства, при которой in vitro подавляется рост 90% штаммов выявленного возбудителя (МИК90). МИК — минимальная ингибирующая концентрация, при которой 90% штаммов возбудителя подавляется антимикробным средством (при микробиологическом исследовании со стандарт-диском данного антимикробного средства).
В последующих разделах данного руководства часто будут встречаться значения МИК90, характеризующие антимикробную активность различных антибактериальных средств против конкретных возбудителей. Авторы считают целесообразным обратить особое внимание читателей на необходимость самостоятельного сравнительного анализа значений данного показателя различных антибактериальных препаратов.
Рациональная антибактериальная терапия определяется целым рядом факторов:
- нозологической формой инфекционно-воспалительного процесса;
- степенью чувствительности возбудителя к антимикробным средствам;
- степенью активности антимикробного средства против конкретного возбудителя;
- возможностью достижения эффективной терапевтической концентрации антимикробных средств в поврежденных органах и тканях;
- знанием особенностей фармакокинетики, фармакодинамики и учетом возможных побочных эффектов выбранных препаратов у детей разного возраста;
- возрастом ребенка, его фоновой патологией, а также сопутствующей терапией.Эмпирический выбор стартовой антибактериальной терапии
Несмотря на то, что приоритетность в выборе антимикробной терапии при инфекционном воспалении принадлежит выявлению возбудителя и определению его антибактериальной чувствительности, врачам амбулаторной практики приходится начинать лечение больных детей чаще без перспектив на дальнейшую верификацию этиологического агента. Эффективность выбора стартовой антибактериальной терапии при этом во многом зависит от знаний врача об эпидемиологической ситуации и вероятных потенциальных возбудителях, наиболее часто вызывающих инфекционные процессы различной локализации в зависимости от возраста детей. Знание и понимание этих моментов позволит повысить эффективность стартовой терапии. Эмпирический учет вышеперечисленных компонентов позволит уже на первом этапе лечения больного ребенка проводить целенаправленную антибактериальную терапию (В.К. Таточенко, 1996).
Выбор стартовой антибактериальной терапии инфекционно-воспалитель-ных заболеваний в амбулаторных условиях осуществляется эмпирически.
Эмпирический выбор стартовой антибактериальной терапии — это выбор, учитывающий антибактериальную чувствительность предполагаемых возбудителей данной нозологической формы инфекции и мировой опыт применения АБ-препаратов при определенных инфекционно-воспалительных заболеваниях (Н.В. Белобородова, 1997).
Эмпирический выбор стартовой антибактериальной терапии — это выбор не интуитивный, не наугад. Это выбор, основывающийся на убедительных и достоверных данных о вероятных (потенциальных) возбудителях при различных нозологических формах инфекционного процесса у детей определенного возраста.
Таким образом для эффективного лечения респираторных инфекционных заболеваний эмпирический выбор стартовой антибактериальной терапии должен учитывать локализацию поражения, вероятные возбудители и их потенциальную чувствительность к антимикробным средствам. Этиологическую структуру острых респираторных заболеваний, антибактериальную чувствительность возбудителей данных инфекций и тактику эмпирического выбора этиотропной терапии мы рассмотрим в следующих разделах.
КЛАССИФИКАЦИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ФОРМ ОСТРЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ РЕСПИРАТОРНОГО ТРАКТА У ДЕТЕЙ
Своевременная диагностика и рациональная терапия различных бронхо-легочных заболеваний требует обязательного наличия общепринятой классификации, единых и вполне конкретных подходов к методологии и интерпретации результатов клинического и вспомогательного исследования.
Условное выделение в респираторном тракте верхних и нижних отделов считается общепринятым (R.E. Berman et al., 1983; С.В. Рачинский, В.К. Тато-ченко, 1987). В патологический процесс при острой респираторной инфекции могут вовлекаться как верхние, так и нижние отделы дыхательного тракта. При этом степень повреждающего эффекта различных отделов респираторных путей, их клинической выраженности и значимости существенно различаются, что и позволяет, с определенной долей условности, говорить о преимущественном воспалении верхних или нижних дыхательных путей.
К заболеваниям верхних дыхательных путей относят те нозологические формы респираторной патологии, при которых локализация очагов поражения расположена выше гортани. Среди клинических форм заболеваний верхних дыхательных путей различают ринит, фарингит, назофарингит, тонзиллит, синусит, ларингит, эпиглотит. К данной группе заболеваний принято также относить острый средний отит. Среди заболеваний нижних отделов респираторного тракта выделяют такие клинические формы, как трахеит, трахеобронхит, бронхит и пневмонию.
Согласованные положения консенсуса по классификации основных клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей
В ноябре 1995 г. на совместном заседании симпозиума педиатров-пульмо-нологов России и Проблемной комиссии по детской пульмонологии и наследственно-детерминированным болезням легких Ученого Медицинского Совета МЗ РФ была принята новая классификация неспецифических болезней органов дыхания основные положения которой представлены ниже.
Бронхит (классификация и критерии диагностики)
Бронхит — воспалительное заболевание бронхов различной этиологии.
Критерии диагностики бронхита: кашель, сухие и разнокалиберные влажные хрипы. При рентгенологическом обследовании — отсутствие инфильтра-тивных или очаговых изменений в легочной ткани при возможном 2-х стороннем усилении легочного рисунка и корней легкого.
Различают простую, обструктивную и облитерирующую формы острого бронхита, рецидивирующий (простой и обструктивный) и хронический бронхит.
Острый бронхит (простой) — бронхит, протекающий без признаков бронхиальной обструкции.
Острый обструктивный бронхит, бронхиолит — острый бронхит, протекающий с признаками бронхиальной обструкции.
Критерии диагностики: Обструктивный бронхит характеризуется развитием синдрома бронхиальной обструкции. Бронхиолит является одним из клинических вариантов острого обструктивного бронхита. Для бронхиолита характерно развитие более выраженной дыхательной недостаточности и обилие мелкопузырчатых хрипов.
Острый облитерирующий бронхиолит — тяжелое заболевание вирусного или иммунопатологического генеза, приводящее к облитерации бронхиол и артериол.
Рецидивирующий бронхит — бронхит без явлений обструкции, эпизоды которого повторяются 2-3 раза в течение 1-2 лет на фоне ОРВИ. Эпизоды бронхита характеризуются длительностью клинической симптоматики до 2 недель и более.
Рецидивирующий обструктивный бронхит — обструктивный бронхит, эпизоды которого повторяются у детей раннего возраста на фоне ОРВИ. В отличие от бронхиальной астмы обструкция не имеет приступообразного характера и не связана с воздействием неинфекционных аллергенов.
Хронический бронхит — как самостоятельное заболевание у детей встречается редко, как правило, является проявлением других хронических заболеваний (муковисцидоз, цилиарная дискинезия и др. хронических болезней легких).
Критерии диагностики хронического бронхита — продуктивный кашель, разнокалиберные влажные хрипы в легких, выслушиваемые в течение нескольких месяцев, 2-3 обострения в год при общей продолжительности заболевания не менее 2 лет.
Хронический бронхит (с облитерацией) — является результатом последствий перенесенного острого облитерирующего бронхиолита. Синдром Мак-леода (односторонняя легочная «сверхпрозрачность») — один из вариантов данного заболевания.
Критерии диагностики хронического бронхита (с облитерацией) — разной степени выраженности дыхательная недостаточность, стойкие крепитация и мелкопузырчатые влажные хрипы в легких, повышение прозрачности легочной ткани при рентгенологическом обследовании и резкое снижение легочного кровотока в пораженных отделах легких при сцинтиграфическом исследовании.
Пневмония (классификация и критерии диагностики)
Едиными диагностическими критериями пневмонии являются клиническая картина и типичные рентгенологические признаки. Такой подход к диагностике был признан большинством исследователей, поддержан специалистами ВОЗ и был принят за основу при разработке X пересмотра международной классификации болезней и причин смерти (МКБ IX (1975) и X пересмотров (1992); WHO, 1990).
Для морфологического подтверждения диагноза пневмонии обязательными являются проявления острого инфекционного воспаления терминальных респираторных отделов легких и наличие экссудата в альвеолах.
Пневмония — острое инфекционно-воспалительное заболевание легких с преимущественным поражением респираторных отделов и обязательным наличием внутриальвеолярной экссудации (МКБ IX (1975) и X (1992)).
В клинической практике для диагностики пневмонии необходимо использовать «золотой стандарт» (С.В. Рачинский, В.К. Таточенко. 1987; WHO, 1990).
«Золотой стандарт» диагностики пневмонии.
Пневмония — острое инфекционно-воспалительное заболевание легких, диагностируемое не только по синдрому дыхательных расстройств и физикаль-ным данным, но и по инфильтративным, очаговым или сегментарным изменениям на рентгенограмме.
Таким образом пневмонией следует считать острое инфекционное воспаление респираторных отделов легких, подтвержденное рентгенологически.
Указанные диагностические критерии позволяют четко отграничить пневмонии от многих воспалительных заболеваний бронхолегочной системы, при которых выявляются диффузные, а не очаговые или инфильтративные изменения в легких на рентгенограмме (С.В. Рачинский, В.К. Таточенко, 1987).
Большинство исследователей считают, что наиболее оптимальным критерием классификации пневмоний следовало бы считать этиологический принцип ее построения. Однако отсутствие доступной для широкой практики микробиологической экспресс-диагностики не позволяет строить классификацию строго по этиологическому фактору. Результаты многоцентровых эпидемиологических и микробиологических исследований по определению этиологии респираторных инфекций позволили выявить наиболее частые возбудители определенных форм пневмонии и степень их антибактериальной резистентности в различных возрастных и климатогеографических популяциях у детей. Это позволяет с высокой долей вероятности судить о наиболее частых потенциальных возбудителях, степени их антибиотике-чувствительности в зависимости от эпидемиологических особенностей и клинических вариантов респираторных инфекций, пневмонии в том числе. Так, было отмечено, что этиология пневмонии зависит оттого, где и как произошло инфицирование, а также от возраста заболевшего ребенка. Отмечено, что при «домашних» (амбулаторных) условиях инфицирования наиболее часто этиологическими факторами пневмонии, в зависимости от возраста, могут становиться пневмококк, гемофильная палочка, микоплазма и моракселла. В то время как в условиях госпитального (внутрибольничного) инфицирования возбудителями пневмонии чаще являются стафилококки и бациллярная флора (кишечная и синегнойная палочки, протей, клебсиелла и др.).
Указанные факторы нашли свое отражение в новой классификации пневмоний (табл.1).
Учитывая представленные эпидемиологические критерии классификации пневмонии, врач с большей долей уверенности может эмпирически определить круг наиболее вероятных возбудителей пневмонической инфекции. Последнее позволяет рационально выбрать стартовое этиотропное лечение и добиться положительного результата терапии, даже при отсутствии бактериологического контроля.
Патогенез и морфологическая картина воспаления при очаговых, очагово-сливных и сегментарных пневмониях непосредственно связаны с первичным инфекционно-воспалительным процессом в бронхах. Поэтому очаговые, сегментарные и очагово-сливные варианты воспаления легочной ткани относят к бронхопневмониям. Это наиболее распространенные формы пневмоний в детском возрасте.
Крупозная пневмония диагностируется при наличии типичной клиники пневмококковой пневмонии (острое начало с характерными физикальными изменениями и цикличностью течения, редкая склонность к деструкции) и гомогенной лобарной или сублобарной инфильтрации на рентгенограмме. У детей раннего возраста типичная клиническая картина может быть обусловлена поражением не всей доли легкого, а лишь нескольких сегментов (В.К. Таточенко,
1987). Академик Г.Н. Сперанский считал, что наличие типичной картины крупозной пневмонии у ребенка раннего возраста является отражением «степени зрелости ответной реакции (резистентности)» его организма. В настоящее время, в связи с широким и своевременным использованием антибактериальных средств при респираторных инфекциях, крупозная пневмония — редкий вариант инфекционного воспаления легочной ткани (А.Б. Каукайнен и соавт., 1990).
Таблица 1.
Классификация пневмонии (по итогам симпозиума педиатров-пульмонологов России и заседания Проблемной комиссии по детской пульмонологии и наследственно-детерминированным болезням легких Ученого Медицинского Совета МЗ РФ).
В зависимости от условий инфицирования: Внебольничная («домашняя», амбулаторная). Наиболее частые возбудители: пневмококк, гемофильная палочка , микоплазма, моракселла.
Внутрибольничная (госпитальная, нозокомиальная). Наиболее частые возбудители: стафилококк, кишечная палочка, синегнойная палочка, протей, серрация и др.
Внутриутробная.
В зависимости от морфологических изменений: Бронхопневмония: - очаговая; - сегментарная; - очагово-сливная. Крупозная. Интерстициальная.
В зависимости от скорости разрешения пневмонического процесса: Острая; Затяжная.
В зависимости от характера течения: Неосложненная; Осложненная:
легочные осложнения (плеврит, деструкция, абсцесс, пневмоторакс, пиопневмоторакс)
внелегочные осложнения (инфекционно-токсический шок, ДВС-синдром, недостаточность кровообращения, респираторный дистресс взрослого типа).
Интерстициальная пневмония также редкая форма поражения инфекцион-но-воспалительного поражения легких. К интерстициальной пневмонии относят острые поражения легочной ткани с преимущественным поражением интерстиция. Как правило, интерстициальная пневмония обусловлена пневмо-цистами, внутриклеточными микроорганизмами и грибами.
В зависимости от скорости разрешения пневмонического процесса различают острое и затяжное течение пневмонии. Если обратное развитие (разрешение) воспалительных изменений в легких произошло в сроки до 6 недель, то течение пневмонии считают острым. К затяжным пневмониям относят те формы, при которых сохраняются клинико-инструментальные признаки пневмонического процесса на протяжении от 1,5 до 8 месяцев от начала заболевания.
ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА ОСТРЫХ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ У ДЕТЕЙ И ТАКТИКА ВЫБОРА РАЦИОНАЛЬНОЙ ЭТИОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ
Этиологическая структура острых инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей у детей
Среди этиологических факторов острых инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей ведущее место (в 95% случаев) занимают вирусы (В.К. Таточенко, 1987). При этом среди острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) у детей преобладают заболевания не гриппозной этиологии (WHO, 1980). Наиболее частой причиной ОРВИ у детей, особенно раннего возраста, является респираторно-синцитиальный вирус (PC-вирус) (I Orstavik et al., 1984). С микоплазменной инфекцией связано до 6-10% случаев острых респираторных заболеваний у детей. Отмечен эпидемический характер респираторного микоплазмоза с интервалом 4-8 лет без четко выраженной сезонности и связи склиматогеографическими зонами (R.A. Broughton, 1986; G. Peter et al., 1994).
Установлена тропность вирусных возбудителей к определенным отделам респираторного тракта. Так, риновирусы и коронаровирусы чаще вызывают «обычную простуду» в виде ринита и назофарингита (В.К. Таточенко, 1987; Н.Е. Кауе et al., 1971; J.P. Fox et al., 1975). Вирусы Коксаки также чаще вызывают острые заболевания носоглотки, в то время как вирусы парагриппа ответственны за развитие стенозирующего ларингита и трахеобронхита, а подавляющая часть случаев фарингоконьюнктивита обусловлена аденовирусной инфекцией (R.E. Berman, V.C. Vaughan, 1984).
Установлено, что среди острых респираторных инфекций, особенно у детей, посещающих детские учреждения, высокий удельный вес приходится на смешанные вирусно-вирусные инфекции — до 7-35% (С.Г Чешик с соавт., 1980). Следует также отметить наличие среди острых респираторных инфекций как изолированных бактериальных, так и смешанных — вирусно-бактери-альных поражений. Последние связывают с активизацией микробной аутоф-лоры в связи с нарушением барьерной функции респираторного тракта и снижением защитных сил организма, а также с суперинфицированием бактериальными агентами. Присоединение бактериальной инфекции приводит к нарастанию тяжести заболевания и может быть основной причиной неблагоприятного исхода заболевания. В тоже время существуют и первичные бактериальные поражения верхних дыхательных путей. Так острый фарингит, фолликулярная и лакунарная ангины более, чем в 15% случаев обусловлены изолированным воздействием бета-гемолитического стрептококка группы А. Острый гнойный средний отит и синуситы в основном вызывается пневмококком, гемо-фильной палочкой, моракселлой катаралис и пиогенным стрептококком (E.R. Wald, 1992; C.D. Bluestone et al., 1994). Буллезное воспаление барабанной перегородки (мирингит) связывают с микоплазменной инфекцией. Доказана этиологическая роль гемофильной палочки (тип В) в развитии острого эпиглотита. Представленные данные о наиболее частых бактериальных возбудителях острых респираторных инфекций верхних дыхательных путей суммированы и представлены в виде таблицы (табл. 2).
Тактика выбора рациональной этиотропной терапии острых инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей у детей
К сожалению до настоящего времени нет единого подхода к этиотропной терапии респираторных вирусных инфекций у детей. Такие препараты как аман-тадин и ремантадин, успешно используемые при лечении гриппа (особенно эффективен против штамма А2) у взрослых, в педиатрической практике официально разрешены только для детей старше 7-ми лет. Применение рибави-рина, эффективного вирицидного препарата против RS-инфекции и вирусов гриппа, возможно только в условиях стационара со специализированным реанимационным отделением.
С конца 70-х годов нашего столетия для профилактики и лечения начальных проявлений ОРВИ у детей широко используется лейкоцитарный интерфе-рон для интраназального или ингаляционного применения (А.Б. Корниенко с соавт, 1980; Л.В. Феклисова и соавт., 1982 и др.). В последние годы на отечественном фармацевтическом рынке появился рекомбинантный альфа-2Ь ин-терферон для ректального применения (виферон), что потенциально расширяет терапевтические возможности при лечении ОРВИ у детей.
Таблица 2.
Основные бактериальные возбудители острых заболеваний верхних отделов респираторного тракта у детей.
Нозологическая форма Основные возбудители бактериального воспаления Фарингит Streptococcus pyogenes (p-hemolyt. Group A) Ангина (фолликулярная и лакунарная) Streptococcus pyogenes (p-hemolyt. Group A) Острый гнойный средний отит Streptococcus pneumoniae Haemophilus Influenzae Moraxella catarrhalis Синусит Streptococcus pneumoniae Haemophilus Influenzae Moraxella catarrhalis Эпиглотит Haemophilus Influenzae Эмпирический выбор стартовой этиотропной терапии острых бактериальных заболеваний верхних отделов респираторного тракта у детей
Определенные формы респираторных инфекций (ангины, фарингиты, гнойные синуситы и отиты) или развитие бактериальных осложнений ОРВИ требуют обязательного и своевременного включения в комплекс лечебных мероприятий антибактериальной терапии. Своевременная и адекватная этиотропная терапия ангин, фарингитов и обострения хронического тонзиллита у детей с наследственной предрасположенностью к ревматическим болезням позволяет уменьшить риск развития ревматизма (Н.А. Белоконь, 1987). Рациональный выбор стартовой антибактериальной терапии гнойных синуситов и средних отитов позволяет предупредить такие грозные осложнения как мастоидит, бактериемия и менингит (G.S. Giebink et al., 1991).
Основные принципы выбора и тактика стартовой антибактериальной терапии при лечении бактериальных инфекций верхних отделов респираторного тракта у детей представлены в таблице 3.
Следует отметить, что выбор начальной этиотропной терапии может меняться в зависимости от эпидемиологических особенностей, характера возбудителя, клинической формы заболевания и фоновых состояний ребенка. В таблице 3 суммированы общепризнанные, консенсуальные положения по рацио-
Таблица 3.
Принципы выбора и тактика стартовой этиотропной терапии легких и среднетяжелых клинических форм бактериальных инфекций верхних отделов респираторного тракта у детей
Клинич. варианты Основные возбудители Препараты выбора Альтернативные препараты Фарингит Streptococcus pyogenes (p-hemolyt. Group A) Природный пенициллин (Оральные формы) При аллергии к бета-л актами ым АБ: макролиды или ТМП/СМ Ангина Streptococcus pyogenes (|3-hemolyt. Group A) Природный пенициллин (Оральные формы) При аллергии к бета-л актами ым АБ: макролиды или ТМП/СМ Синусит Streptococcus pneumoniae; Haemophilus Influenzae; Moraxella; catarrhalis. «Защищенные» полусинтетические пенициллины (Оральные формы) или цефалоспорины 2П (Оральные формы) При аллергии к бета-лактамным АБ: ТМП/СМ или макролиды + сульфизоксазол Острый средний отит Streptococcus pneumoniae; Haemophilus Influenzae; Moraxella catarrhalis. «Защищенные» полусинтетические пенициллины (Оральные формы) или цефалоспорины 2П (Оральные формы) При аллергии к бета-лактамным АБ: ТМП/СМ или макролиды + сульфизоксазол Следует отметить, что выбор начальной этиотропной терапии может меняться в зависимости от эпидемиологических особенностей, характера возбудителя, клинической формы заболевания и фоновых состояний ребенка. В таблице 3 суммированы общепризнанные, консенсуальные положения по рациональной антибактериальной терапии инфекций верхних дыхательных путей. В графе «препараты выбора» указаны антибактериальные средства, применение которых наиболее рационально при данных клинических вариантах респираторных инфекций. В графе «альтернативные препараты» представлены антибактериальные средства, которые могут рассматриваться как «стартовые» при указанных нозологических формах, если прием «препаратов выбора» по каким-либо причинам невозможен (непереносимость, аллергия на медикаменты данной группы, отсутствие в аптечной сети и др.).
Антибактериальная терапия ангин и фарингитов у детей в амбулаторных условиях Эмпирический выбор стартовой этиотропной терапии при бактериальных воспалениях верхних дыхательных путей, как и остальных инфекционных респираторных заболеваний у детей, основан на достоверных данных многоцентровых популяционных исследований по определению основных микробных возбудителей и их резистентности к антибактериальным препаратам.
Бета-гемолитический стрептококк группы А — основной возбудитель ангин и фарингитов — продолжает сохранять высокую чувствительность к природным бета-лактамным антибиотикам. Это позволяет рекомендовать в качестве препаратов выбора при данных заболеваниях и при обострении хронического тонзиллита природные пенициллины. При этом в легких и среднетяжелых случаях целесообразно назначать пенициллины для орального приёма. Противопоказанием к назначению пенициллинов служат анамнестические данные об аллергических реакциях на бета-лактамные антибиотики (на все, а не только на пенициллины). В этом случае препаратами выбора являются макролиды и бисептол (триметоприм/сульфаметоксазол (ТМП/СМ)).
В таблице 4 представлена тактика стартовой этиотропной терапии легких и среднетяжелых форм фарингитов и ангин у детей. Основные группы препаратов указаны крупным подчеркнутым шрифтом. Указаны также международные наименования некоторых, наиболее характерных, препаратов из каждой представленной группы антибактериальных средств. Международные наименования активных веществ представлены курсивом. Дозы и способы применения приводятся ниже международных названий препаратов. В скобках, под названием (фармакологической группы (мелким курсивом) приведены торговые названия некоторых, наиболее часто используемых лекарственных средств.
Антибактериальная терапия синуситов и острого среднего отита у детей.
Тревожно выглядят данные о развитии антибиотикорезистентности основных возбудителей гнойного синусита и среднего отита (пневмококк, гемофиль-ная палочка и моракселла) (J.O. Klein., 1993; R. Cohen, 1997). Появившиеся в начале 80-х годов нашего столетия сообщения об увеличении частоты выделения пенициллин-устойчивых штаммов Streptococcus pneumoniae в дальнейшем подтвердились снижением клинической эффективности традиционно используемых пенициллинов, макролидов и сульфаниламидов при пневмококковых инфекциях (К.Р. Klugman et al., 1986; Wust J. et al., 1987 и др.). Особенно настораживает скорость нарастания резистентности к антибиотикам у основных возбудителей бактериальных инфекций респираторного тракта у детей. Так, за 10 летний период (с 1984 по 1994 гг.) в скандинавских странах, Великобритании, Испании, Франции отмечено увеличение удельного веса пенициллин-резистентных штаммов пневмококка с 1,5-3% до 32-55% (P. Geslin, 1995; R. Cohen, 1997). При этом установлено также, что более 90% штаммов моракселлы и более 20% штаммов гемофильной палочки продуцируют бета-лактамазу (пенициллиназу). В таблице 5 представлены обобщенные данные о частоте выделения бета-лактамаз-продуцирующих штаммов среди основных возбудителей бактериальных инфекций верхних отделов респираторного тракта у детей.
Таблица 4.
Стартовая этиотропная терапия легких и среднетяжелых форм фарингитов и ангин у детей (АБ-препараты для орального применения)
Клинические варианты Основные возбудители Препараты выбора Альтернативные препараты Фарингит Streptococcus Природные Макролиды*. Ангина pyogenes пенициллины (эритромицин, макро- (P-hemolyt. (V-пенициллин, пен, клацид, сумамед, Group A) оспен, клиацил, рулид). мегациллин-орал, Эритромицин** феноксиметил пени- Суточная доза: 30-50 циллин) мг/кг, Фенокси мети л пени- Кратность - 4 р. в сут. циллин Суточная Курс - 7-10дней. доза: до 1 0 лет - 50- Мидекамицин 100 тыс. ЕД/кг, Суточная доза 30-50 старше 10 лет — 3 мг/кг, Кратность 2-3 р. млн ЕД в сутки. в сутки. Курс 7-10 Кратность приема дней или 4-6 раз в сутки за 1 ТПМ/СМ (Бисептол). час до еды или ч/з 2 Суточная доза: 6-8 часа после еды. мг/кг по ТМП. Курс 5-10 дней. Кратность приема - 2 раза в сутки. К Курс - 5-6 дней * лекарственные препараты, представляющие макролиды в таблице, выбраны, как наиболее характерные для разных химических подгрупп (14-ти; 15-ти; 16-ти членные) макролидныхантибиотиков;
** - эритромицин, в связи с имеющимися в настоящее время «новыми» макролидными препаратами, реже вызывающими побочные эффекты, не рекомендуется для использования у детей раннего и дошкольного возраста.Представленные в таблицах 2 и 5 данные обязательно должны быть учтены при стартовом выборе антибактериальной терапии острого среднего отита и синусита. При этом выбор должен быть сделан в пользу препаратов с широким спектром антибактериального действия (возможность подавить как грам-положительные — пневмококк и пиогенный стрептококк, так и прамотрицательные возбудители — гемофильную палочку и моракселлу), и обладающего устойчивостью к воздействию бактериальных бета-пактам аз. Поэтому считается оправданным к препаратам 1-го ряда (препараты выбора) для лечения острого среднего отита и синусита относить полусинтетические пенициллины, «защищенные» от ингибирующего воздействия р-лактамаз и цефалоспорины 2-го поколения. При этом, в последнее время в арсенале практических врачей появились высокоэффективные формы антибактериальных препаратов для орального приема. Именно им и следует отдавать предпочтение при лечении легких и среднетяжелых форм синуситов и острых средних отитов в амбулаторных условиях.
Таблица 5.
Частота выделения бета-лактамаз-продуцирующих штаммов среди основных возбудителей бактериальных инфекций верхних дыхательных путей у детей (%)*
Основные возбудители Частота бета-лактамаз-продуцирующих штаммов (%) Streptococcus pyogenes (P-hemolyt. Group A) достоверных данных нет Streptococcus pneumoniae до 32 Haemophilus Influenzae 20-34 Moraxella catarrhalis 85-90 * - поданным Red Book, 1994: J.P. Sanford, 1994; P. Geslin. 1995; R. Cohen. 1997.
Среди оральных форм «защищенных» полусинтетических пенициллинов более рационально использовать те комбинации, в состав которых входит амок-сициллин. Амоксициллин — активный метаболит ампициллина с тем же спектром антибактериального действия, но значительно активнее своего предшественника — в 5-7 раз (Ю.Б. Белоусов, В.В. Омельяновский, 1996; J.O. Klein., 1993). Преимущества амоксициллина перед ампициллином суммированы в таблице 6.
Таблица 6.
Сравнительная характеристика амоксициллина и ампициллина*
Критерии сравнения Амоксициллин Ампициллин Биодоступность при пероральном приеме 95% 40% Влияние приема пищи на абсорбцию из ЖКТ Нет Снижение абсорбции Спектр АБ-действия Аналогичная Грам+ флора и Грам- флора Антибактериальная активность В 5-7 раз активнее, чем ампициллин Менее активен.чем амоксициллин Концентрация в мокроте Высокая Умеренная * - адаптировано из «Клинической фармакологии болезней органов дыхания» (Ю.Б. Белоусов,В.В. Омельяновский, 1996).
Использование комбинации амоксициллина с веществами, «защищающими» его от ингибирующего влияния бактериальных бета-лактамаз, позволяет значительно расширить спектр антибактериального действия препарата. Это связано с тем, что «защищенный» от воздействия бактериальных ферментов амоксициллин сохраняет бактерицидную активность против пенициллин-ре-зистентных штаммов. Учитывая данные о частоте выявления бета-лактамаз-продуцирующих штаммов среди основных возбудителей респираторной инфекции у детей (табл. 5) становится понятной практическое значение использования «защищенных» пенициллинов. В качестве «защиты» полусинтетических пенициллинов от ингибирующего влияния бета-л актам азы используют клаву-лановую кислоту и сульбактам. Наиболее часто применяют комбинацию амоксициллина с клавулановой кислотой (аугментин, амоксиклав, клавоцин, мок-сиклав) и ампициллина с сульбактамом (сульбацин, уназин). Реже используют комбинацию двух полусинтетических пенициллинов, один из которых резис-тентен кбета-лактамазе (ампициллин + оксациллин (ампиокс) или амоксициллин + клоксацилин (клонак-х)).
В качестве препаратов выбора можно также использовать оральные формы цефалоспоринов 2-го поколения (ЦП-2п). Последние бактерицидно действуют на основные возбудители респираторных инфекций. По сравнению с цефалоспоринами 1-го поколения они значительно активнее в отношении пневмококков и гемофильной палочки, более устойчивы к воздействию р-лактама-зы и обладают хорошей биодоступностью (Ю.Б. Белоусов, В.В. Омельяновс-кий, 1996; С.В. Сидоренко, 1997). Среди этой группы антибактериальных препаратов заслуживают внимание цефуроксим аксетил (зиннат и аналоги) и це-факлор (цеклор и его аналоги). Стоит отметить, что цефуроксим, по сравнению с цефаклором, обладает более выраженной активностью к основным возбудителям инфекций верхних отделов респираторного тракта, в том числе и к пенициллин-и ампициллин-резистентным штаммам (J. Bauenrfiend, 1990). В то же время при использовании цефаклора реже отмечаются нежелательные явления в виде диспепсии (W. Feldman et al., 1990). Применяя цефуроксим в лечении тяжелых форм заболевания, можно использовать так называемую «ступенчатую» (этапную) терапию. При этом в период выраженного токсикоза цефуроксим назначается парентерально (зинацеф), а при снижении интенсивности инфекционно-воспалительных проявлений терапия продолжается оральной формой препарата (зиннат). Следует отметить, что хотя некоторые авторы и рекомендуют использовать цефуроксим как альтернативу пенициллинам при наличии к ним аллергии (Ю.Б. Белоусов, В.В. Омельяновский, 1996), в ряде случаев при этом, всё же возможно развитие перекрестной аллергии (J.P. Sanford, 1994).
В случаях, когда применение (5-лактамных антибиотиков в качестве «препаратов выбора» противопоказано (непереносимость, аллергия на медикаменты данной группы, перекрестная аллергия на бета-л акта мные производные и т.п.) либо невозможно по каким-либо другим причинам стартовая терапия при синуситах и остром среднем отите может начинаться с бисептола (ТМП/СМ) или, что менее рационально, с комбинации макролидов с сульфизоксазолом (табл. 3).
В таблице 7 представлены данные о выборе и особенностях стартовой антибактериальной терапии легких и среднетяжелых форм синуситов и острых средних отитов у детей.
Таблица 7.
Тактика выбора стартовой этиотропной терапии легких и среднетяжелых форм синуситов и острых средних отитов у детей (оральные формы АБ-препаратов)*
КЛИНИЧ. варианты
Основные возбудители Препараты выбора Альтернативные препараты Синусит Streptococcus Амоксициллин + При аллергии к Острый pneumoniae- клавулановая кислота бета-лактамным средний Haemophilus Суточная доза: (расчет по АБ: ТМП/СМ отит influenzae амоксициллину): - до 2 (Бисептол) Moraxella лет - 20мг/кг, 2-5 лет- 375 Суточная доза catarralis мг/сут, 5-1 Олег -750мг/сут, 6-8 мг/кг по >10 лет - 750мг- 1 г/сут. ТМП. Кратность приема 3 р. д. Кратность Курс 5-14 дней или приема 2 раза в Цефуроксим аксетил сут. Суточная доза: до 2 лет - Курс 5-6 дней 250 мг/сутки, > 2 лет - 500 или мг/кг. МКратность приема 2 Макролиды + р. в с. Курс 7 дней или Сульфиксазол Цефаклор Суточная доза: 20-40мг/кг. Кратность приема 2 р. в сутки. Курс 7 дней. Лечение легких и среднетяжелых форм инфекционных заболеваний верхних отделов респираторного тракта может проводиться в амбулаторных условиях. При этом предпочтение должно отдаваться оральным формам антибактериальных лекарственных средств. Последнее связано с высокой эффективностью, хорошей биодоступностью и переносимостью, редкостью развития нежелательных эффектов и адекватной комплаентностью современных антибактериальных препаратов. Дети с тяжелыми клиническими вариантами респираторных инфекций должны лечиться в условиях стационара. Выбор этиотропной терапии при этом определяется в зависимости от клинико-эпидемиологи-ческих особенностей заболевания и с обязательным учетом проведенного ам-булаторно антибактериального лечения.
Изложенные в данном разделе и суммированные в виде таблицы (табл. 3) принципы и тактика этиотропной терапии бактериальных инфекций верхних дыхательных путей у детей являются общепризнанными. В то же время появляются новые и перспективные, не нашедшие пока широкой известности препараты, для лечения бактериальных инфекций респираторного тракта. Примером может служить бактериостатический антибиотик фузафунжин, который в виде монодисперсной негигроскопичной аэрозольной формы (биопарокс) с успехом применяется для местного лечения фарингита, обострении хронического тонзиллита и ринита у детей (Г.Л. Балясинская, 1998).
ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА ОСТРЫХ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НИЖНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ У ДЕТЕЙ И ТАКТИКА ВЫБОРА РАЦИОНАЛЬНОЙ ЭТИОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ
Этиология «домашних» инфекционных заболеваний нижних дыхательных путей у детей
Среди заболеваний нижних отделов респираторного тракта выделяют такие клинические формы, как трахеит, трахеобронхит, бронхит и пневмонию.
Этиологическими факторами инфекций нижних отделов дыхательных путей чаще являются вирусно-вирусные и вирусно-бактериальные ассоциации, а также грибковые и внутриклеточные возбудители. Вирусная инфекция -наиболее частая причина трахеита, трахеобронхита и бронхита. В то время, как для пневмонии более характерна смешанная вирусно-бактериальная инфекция. При этом бесспорным и давно доказанным считается «запускающая» роль вирусных агентов в патогенезе пневмонии (Ю.Ф. Домбровская, 1951; Н.А. Максимович, 1959; М.Е. Сухарева, 1962 и др.). Активизация бактериальной флоры и суперинфекция при ОРВИ связаны с нарушением барьерной функции дыхательных путей и снижением резистентности организма (С.Г Чешик и соавт., 1980). Вирусные агенты, нарушая целостность и функциональную активность цилиарного эпителия и альвеолярного барьера, приводят к «обнажению» рецепторов клеток базального слоя слизистых и угнетению факторов местного иммунитета респираторного тракта (В.В. Ботвиньева, 1982; В.К. Таточенко, 1987 и 1994). Одновременно с этим происходит снижение функциональной активности и дисбаланс системного иммунитета (угнетение Т—клеточного звена, ди-симмуноглобулинемия, высокая сенсибилизация лейкоцитов к бактериальным и микоплазменным антигенам, извращение фагоцитарных функций и др.) (О.И. Пикуза и соавт., 1980; Л.В. Феклисова и соавт., 1982; В.П. Буйко, 1984; R.C. Welliver et al., 1982). Все это создает предпосылки для суперинфицирования или активизации пневмотропной аутофлоры и развития бактериальных осложнений текущей ОРВИ. При этом, осложненные присоединением бактериальной флоры, трахеобронхиты и бронхиты клинически протекают более тяжело и продолжительно. Бактериальные трахеобронхиты и бронхиты в амбулаторных условиях чаще вызываются пневмококками и другими стрептококками, а также гемофильной палочкой и моракселлой. В последние годы возрастает значение в развитии инфекций нижних отделов респираторного тракта внутриклеточных возбудителей (хламидии, микоплазмы, легионеллы) (Г.А. Самсыги-на и соавт., 1996).
Показания к рентгенологическому исследованию детей, переносящих острые респираторные заболевания
Включение обязательного рентгенологического подтверждения пневмонии в «золотой стандарт» диагностики позволяет уже на ранних стадиях патологического процесса диагностировать заболевание и, своевременно назначив целенаправленную этио-патогенетическую терапию, значительно улучшить его прогноз. При подозрении на развитие пневмонии у детей, болеющих ОРЗ, показано, рентгенологическое обследование органов грудной клетки.
Показания к рентгенологическому обследованию
Показанием к назначению рентгенологического обследования следует считать наличие хотя бы одного из ниже перечисленных факторов ребенка с кашлем, лихорадящего в течении 2-3 дней;
- одышка;
- цианоз;
- выраженные симптомы интоксикации;
- типичные аускультативные или перкуторные изменения (особенно асимметричной локализации).Антибактериальная терапия инфекций нижних отделов дыхательных путей у детей
В подавляющем большинстве случаев острый бронхит у детей имеет вирусную этиологию. Поэтому, как правило, антибактериальная терапия при лечении неосложненных форм респираторных инфекций нижних отделов дыхательных путей не показана. Профилактическое назначение антибиотиков при ОРВИ с явлениями бронхита не уменьшает продолжительность заболевания и не снижает частоту бактериальных осложнений (R.E. Behrman, 1983). Использование только симптоматических средств при лечении детей с неосложненными формами острого бронхита сопровождается высокой терапевтической эффективностью (В.К. Таточенко и соавт., 1984).
Антибактериальная терапия при респираторных инфекциях нижних отделов дыхательных путей у детей показана только при одновременном наличии у них очагов бактериального воспаления (гнойный отит, синусит, ангина), выраженных симптомов интоксикации, продолжительной — более 2-3 дней — феб-рильной лихорадки, а также гематологических изменений (нейтро-фильный лейкоцитоз), не позволяющих исключить бактериальный генез заболевания. Г.А. Самсыгина (1997) считает, что у детей раннего возраста антибактериальные препараты должны использоваться также и в комплексном терапии об-структивного синдрома. Строгое соблюдение вышеперечисленных показаний позволит резко сократить необоснованное использование антибактериальных средств при неосложненных формах острого бронхита у детей. Последнее имеет очень важное значение, т. к. одной из причин роста антибиотикорезистентнос-ти у бактерий является широкое и бесконтрольное применение антибиотиков при ОРЗ. Таким образом строго обоснованное сокращение использования антибактериальных препаратов при неосложненных формах острого бронхита позволит снизить частоту развития устойчивых к антибиотикам штаммов основных пневмотропных возбудителей.
В тех случаях, когда имеются показания для назначения антибактериальной терапии, выбор стартового препарата обходимо осуществлять, ориентируясь на предполагаемую этиологию возбудителя. Бактериальные трахеобронхиты и бронхиты в домашних условиях чаще обусловлены стрептококками (в основном — пневмококком), гемофильной палочкой и моракселлой. Учитывая значительную частоту бета-лактамаз-продуцирующих штаммов среди этих возбудителей (табл. 5), в качестве стартовой терапии целесообразно использовать «защищенные» пенициллины, цефалоспорины 2-го поколения, ТМП/СМ.
Следует также учитывать увеличение роли внутриклеточных возбудителей (микоплазма, хламидии и др.) в этиологии инфекции нижних отделов респираторного тракта. Отсутствие терапевтического эффекта от применения стартовой антибактериальной терапии а течение 2—3 дней может быть обусловлено атипичными возбудителями. При этом препаратами выбора следует считать макролиды. При решении использовать макролиды у детей раннего возраста предпочтение отдается полусинтетическим 14-ти членным (рокситромицин, кларитромицин и др.), 15-ти членным (азитромицин) и 16-ти членным
У детей в возрасте о 3—6 месяцев до 5 лет жизни «домашняя» пневмония чаще вызывается пневмококком и гемофильной палочкой. Тогда как у детей старше 5 лет основные возбудители — пневмококк, микоплазма и реже гемо-фильная палочка (табл. 9).
Последние годы характеризуются повышением роли внутриклеточных возбудителей в развитии амбулаторной пневмонии. На 7-м Европейском конгрессе клинической микробиологии и инфекционных болезней (1995) особое внимание было уделено проблеме микоплазменной пневмонии у детей, заболевших в домашних условиях. В проспективном исследовании детей с внеболь-ничной пневмонией установлено, что наиболее частой причиной инфекционного воспаления легких у старших школьников помимо пневмококка является микоплазма (до 40%). Несколько исследований, представленных на конгрессе, были посвящены появлению микоплазменных пневмоний у детей в возрасте до 5 лет. Этот факт заслуживает пристального внимания, т. к. ранее считалось, что микоплазма — крайне редкий возбудитель пневмонии у детей раннего и дошкольного возраста (до 2%) (Н.М. Foy et al., 1979).
Изменение этиологической структуры пневмонии из-за увеличения доли внутриклеточных возбудителей (микоплазма, хламидии и др.) требуют изменения стратегии и тактики этиотропной терапии.
Тактика антибактериальной терапии "домашней» пневмонии у детей
Своевременное и целенаправленное этиотропное лечение пневмонии во многом определяет прогноз заболевания. Однако в амбулаторных условиях бактериологическая экспресс-диагностика, очевидно, еще долгие годы будет проблематичным методом исследования. Поэтому врач, эмпирически выбирая стартовую антибактериальную терапию, должен учитывать, в зависимости от возраста и эпидемиологической ситуации, потенциальные возбудители и их чувствительность к антимикробным средствам.
Таблица 9.
Этиологическая структура внеболычичной пневмонии у детей в зависимости от возраста (обобщенные данные)
Возбудители Удельный вес возбудителей внебольничной пневмонии у детей разного возраста (%) 3 месяца - 5 лет Старше 5 лет Strept Pneumoniae Haemoph. Influenzae Mycoplasma pheumoniae Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) Chlamidia Staph.aureus Strept. Group A Enterococcus 25-38 18-23 7-12 7-10 5-7 5-7 5-7 5-7
32-40-60 12-15 18-25 5-10 Не более 3-5 До 5 Не более 3-5 Не более 5
Принимая во внимание, что этиологическая структура пневмоний у детей разного возраста имеет свои особенности, целесообразно рассмотреть тактику выбора стартовой антибактериальной терапии отдельно для каждой возрастной группы.
Выбор стартовой антибактериальной терапии при домашних пневмониях у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет
У новорожденных и детей первого полугодия жизни пневмонии чаще встречаются у недоношенных, у детей, перенесших интранатальную аспирацию, асфиксию, интубацию трахеи и проведение искусственной вентиляции легких и другие патологические состояния неонатального периода, требовавшие терапии антибиотиками широкого спектра действия и продленного пребывания в лечебных учреждениях. Последнее определяет особенности инфицирования этой категории детей. К инфицированию флорой родовых путей добавляется контаминация госпитальными штаммами микроорганизмов, зачастую полире-зистентными к антибактериальным средствам. Особенностями этиологической структуры пневмоний у этих детей является широта спектра причинно-значимых микробных возбудителей (стрептококки группы В и D, стафилококки, бациллярная флора, вирусы, внутриклеточные возбудителии и др.).
Развитие пневмонии у детей первых недель и месяцев жизни практически всегда требует наблюдения и лечения в стационарных условиях. Обязательная госпитализация больных пневмонией детей данной возрастной группы связана с необходимостью постоянного динамического контроля за их клиническим состоянием. Это обусловлено высоким риском быстрого прогрессирова-ния пневмонии и развития осложнений у детей первых месяцев жизни. Последнее связано с особенностями их инфицирования, морфофункционального статуса и транзиторной незрелости органов и систем.
Следует еще раз подчеркнуть, что лечение детей первых недель и месяцев жизни с пневмониями должно осуществляться в условиях стационара. При этом этиотропная терапия проводится антибактериальными препаратами широкого спектра действия. Основные принципы и особенности лечения детей с пневмониями данной возрастной категории, а также тактика выбора стартовой комбинации антибактериальных препаратов требуют специального и отдельного анализа, что не входит в круг освещаемых вопросов данного руководства. Для глубокого и детального изучения этой проблемы следует обратиться к монографиям «Антибиотики и витамины в лечении новорожденных» Н.П. Шабалов, И.В. Маркова, 1993) и «Пневмонии у детей» (под редакцией проф. Каганова С.Ю. и акад. Вельтищева Ю.Е., 1995).
«Домашние» пневмонии у детей раннего и дошкольного возраста чаще вызываются пневмококком и гемофильной палочкой. При этом до 1/3 штаммов указанных возбудителей продуцируют (5-лактамазы и, следовательно, — устойчивы к природным и полусинтетическим пенициллинам. Поэтому, подозревая пневмококк или гемофильную палочку в качестве этиологических факторов пневмонии, целесообразно назначать те антибактериальные препараты, которые не разрушаются (3-лактамазами («защищенные» пенициллины, цефа-лоспорины второго поколения, бисептол (ТМП/СМ)).
Основные возбудители «домашней» (внебольничной) пневмонии у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет : Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae.
Следует также отметить и тенденцию к повышению этиологической роли микоплазмы в развитии домашней пневмонии у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет. Клинические отличия микоплазменной пневмонии неспецифичны. Заподозрить микоплазменный генез пневмонии можно при комплексном анализе особеностей клинической (стойкий субфебрилитет, упорный кашель, отсутствие типичных пневмонических эквивалентов при физикальном обследовании) и рентгенологической (неоднородная инфильтрация, чаще 2-х сторонняя, несимметричная, выраженный сосудисто-интерстициальный компонент) картины заболевания, а также отсутствие терапевтического эффекта в тече-, ние 2-3 дней от стартовой антибатериальной терапии бета-лактамными антибиотиками (пенициллинами или цефалоспоринами). В указанных клинических ситуациях целесообразен переход к терапии макролидами, которые высоко активны против внутриклеточных возбудителей, в том числе и против микоплазмы.
Особое внимание следует обратить на тот факт, что частое в последнее время, и не всегда оправданное, использование макролидов в виде стартовой терапии сопровождается появлением резистентных штаммов микроорганизмов. Так, отмечено, что пенициллин-резистентные штаммы пневмококка в 41% случаев являются устойчивы и к 14-ти и 15-членным макролидам (эритромицин, рокситромицин, кларитромицин, азитромицин) (J. Hofman et al., 1995). В меньшей степени это относится к 16-членным макролидам (спирамицин, дзосами-цин) (К. Klugman, W. Moser, 1996). При этом снижение частоты применения макролидов приводит к восстановлению чувствительности возбудителей к антибиотикам данной группы (Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов, 1998). Очевидно, что учет приведенных данных позволит уменьшить бесконтрольное назначе-ние макролидов. При этом в случае непереносимости (3-лактамных антибиотиков и отсутствия данных в пользу микоплазменного генеза заболевания препаратом выбора при легких и среднетяжелых формах домашних пневмоний следует считать бисептол (ТМП/СМ).
Этиотропное лечение детей с легкими и среднетяжелыми клиническими вариантами пневмонии может проводиться оральными формами антибактериальных препаратов. Как правило, при правильном выборе препарата, положительный клинический эффект (нормализация температуры тела, уменьшение проявлений интоксикации, обратное развитие физикальной симптоматики) отмечается в те же сроки, что и при парентеральном введении антибиотиков (В. К. Таточенко, 1994). Получены убедительные данные о возможности широкого использования оральных форм антибиотиков для лечения неосложненных форм 'пневмоний не только микоплазменной и хламидийной этиологии, но и вызванных другими пневмотропными возбудителями (A.M. Федоров и соавт, 1991). При среднетяжелых формах пневмонии с выраженными проявлениями интоксикации и фебрильной лихорадкой целесообразно проведение «ступенчатой» (этапной) этиотропной терапии (ГА. Самсыгина, 1998). В этом случае препаратами выбора антибиотиков для парентерального введения являются цефуроксим (зинацеф) или комбинация ампициллина с сульбактамом (уназин). Через 2-3 дня, при уменьшении симптомов интоксикации и купировании лихорадки, осуществляется переход на оральные формы соответствующих препаратов:
- зинацеф (цефуроксим для парентерального введения) 60-100 мг/кг/сут — в 3 в/м введения,
- зиннат (цефуроксим для орального приема).Дети до 2 лет — 125 мг 2 р.д. Дети старше 2 лет — 250 мг 2 р.Д. или
- уназин (ампициллин + сульбактам) для парентерального введения 150 мг/кг/сутки в 3 в/м введения,
- уназин (ампициллин + сульбактам) для орального приема. Дети с массой тела менее 30 кг — 25-50 мг/кг/сутки в 2 приема. Дети с массой тела более 30 кг — 375-750 мг/сутки в 2 приема.В таблице 10 представлена тактика выбора эмпирической стартовой антибактериальной терапии «домашних» пневмоний у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет.
Лечение легких и среднетяжелых форм пневмонии у детей раннего возраста можно проводить в амбулаторных условиях только тогда, если существует возможность динамического наблюдения за состоянием ребенка (ежедневно до нормализации температуры тела и купирования симптомов интоксикации), проведение дополнительных лечебных и диагностических мероприятий, как этого требуют инструкции по созданию «стационара на дому». Обязательно должны учитываться социально-бытовые условия и общий культурно-образовательный уровень родителей или родственников, ухаживающих за ребенком. В случае невозможности создания «стационара на дому», либо низкого культурного уровня родителей, а также неблагополучных социально-бытовых условий ребенок должен быть обязательно госпитализирован.
Тактически правильным следует считать обязательной госпитализацию ребенка с выраженными симптомами инфекционного токсикоза и проявлениями легочно-сердечной недостаточности, независимо от возраста, формы респираторного заболевания и социально-бытовых условий.
Выбор стартовой антибактериальной терапии при «домашних» пневмониях у детей в возрасте старше 5 лет
Анализ результатов многочисленных исследований по уточнению этиологии острых инфекций нижних отделов респираторного тракта (табл. 9) позволяет сделать вывод, что у детей старше 5 лет основными возбудителями пневмонии являются пневмококк, микоплазма и гемофильная палочка.
Таблица 10.
Стартовая этиотропная терапия легких и средиетяжелых форм «домашних» невмоний у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет
Препараты выбора Альтернативные препараты Амоксициллин + клавулановая к-та (оральные формы) или Ампициллин + сульбактам («ступенчатая терапия» или оральные формы) или Цефалоспорины 2 поколения («ступенчатая терапия» или оральные формы) или ТМП/СМ (Бисептол) (эральные формы) Макролиды Основные возбудители «домашней» (внебольничной) пневмонии у детей в возрасте старше 5-ти лет:
Streptococcus pneumoniae,
Mycoplasma pneumoniae,
Haemophilus influenzae.Расширение спектра потенциальных возбудителей пневмотропной инфекции за счет большей этиологической значимости микоплазмы в этой возрастной группе требует включения макролидов в стартовую антибактериальную терапию в качестве препаратов выбора (табл. 11). При этом, появление на отечественном фармацевтическом рынке макролидного препарата с особыми фар-макокинетическими свойствами (азитромицин) позволяет проводить антибактериальную терапию легких и среднетяжелых «домашних» пневмоний коротким (3-5-дневным) курсом ((Л.С. Страчунский и соавт., 1998; N. Principi et al., 1994; J. Harris et al., 1996). Это позволяет повысить комплаентность терапии, уменьшить общую дозу препарата и риск развития нежелательных лекарственных реакций, а также снизить стоимость лечения (Л.С. Страчунский и соавт., 1998). Прекращение приема азитромицина на 3-5 день от начала терапии, когда еще сохраняются физикальные проявления заболевания, не должно вводить в заблуждение, что этиотропная терапия пневмонии прекращена. Особенностями фармакокинетики азитромицина является его способность накапливаться и длительно сохраняться в высокой концентрации в тканях, обеспечивая продолжительное антибактериальное действие (J. Williams et al., 1993). Поэтому после отмены препарата, даже при 3-х дневном курсе лечения, антибактериальное действие азитромицина в тканях продолжается ещё в течение 5-7 дней (G. Foulds et al., 1993).
Лечение детей с легким и среднетяжелым течением пневмонии, без существенных проявлений интоксикации и фебрильной лихорадки, проводится оральными формами антибактериальных препаратов. В случаях, когда среднетяжелая форма пневмонии сопровождается выраженными симптомами интоксикации и фебрильной лихорадкой целесообразно начать терапию с парентерального введения антибиотиков (цефалоспорины 2 поколения (зинацеф) или «защищенные» полусинтетические пенициллины (уназин)) с последующим переходом на оральный прием. Так, при улучшении состояния ребенка, уменьшении проявлений интоксикации, тенденции к нормализации температуры тела осуществляется переход на терапию оральными формами соответствующих антибиотиков (зинацеф заменяется зиннатом, а уназин для парентерального введения — на уназин для орального приема).
Оценка эффективности и продолжительность антибактериальной терапии «домашних» пневмоний
Эмпирический выбор стартовой антибактериальной терапии, к сожалению, не всегда позволяет точно и целенаправленно воздействовать на этиологически-значимый микробный агент. Очень важно своевременно оценить — оказывает ли выбранное антибактериальное средство ингибирующее воздействие на возбудитель пневмонии. Адекватность выбора стартовой антибактериальной терапии оценивается в первую очередь по динамике температурной реакции и уменьшению проявлений интоксикации. Клиническими критериями эффективности антибактериального препарата при пневмонии являются снижение температуры тела до нормальных или субфебрильных цифр, улучшение самочувствия, появление аппетита, снижение частоты дыхания и пульса в течение первых 24-48 часов лечения (А.А. Арова, 1988). При сохранении лихорадки и симптомов интоксикации на фоне лечения антибактериальным препаратом в течении 36—48 часов следует делать вывод об отсутствии эффекта от проводимой терапии и менять антибактериальный препарат на альтернативный (В.К. Таточенко, 1987).
Вектор действия антибактериальных средств направлен на возбудителей инфекционного процесса. Антибактериальные средства не оказывают непосредственного влияния на процессы нормализации морфо-функциональных изменений, развившихся в результате инфекционно-воспалительного процесса в легких. Поэтому продолжительность антибактериальной терапии определяется сроками полного уничтожения возбудителя или такой степенью его подавления, когда окончательная элиминация возбудителя из организма осуществляется иммунологическими механизмами (В.К. Таточенко, 1994). Полной элиминации возбудителя при неосложненном течении пневмонии удается достичь к 7-10 дню применения антибактериальных средств. Следовательно при неосложненном течении типичных пневмоний продолжительность антибактериальной терапии может быть ограничена 7-10 днями. При пневмониях хла-мидийного генеза антибактериальная терапия макролидами должна проводиться не менее 14 дней (Red Book, 1994). При этом, как правило, происходит полная элиминация возбудителя. Исключение составляет азитромицин, продолжительность лечения которым составляет 3-5 дней.
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ В АМБУЛАТОРНЫХ УСЛОВИЯХ
Пенициллины
Природные пенициллины для орального применения
Природные пенициллины для орального применения остаются препаратами выбора при лечении таких инфекций верхних дыхательных путей, как ангина, фарингит, обострение хронического тонзиллита. Сужение спектра клинического применения природных пенициллинов связано с широким распространением пенициллин-устойчивых штаммов среди основных пневмотропных воз-будителей.
Таблица 12.
Природные пенициллины для орального применения (препараты феноксиметилпенициллина зарегистриро!!знные и разрешенные к применению в РФ)*
Торговое название препарата Форма выпуска Феноксиметил пенициллин табл. 0,25 гранулятдля приготовления суспензии (в 5 мл готовой суспензии - 125 мг феноксиметилпенициллина) Оспен табл. 0,25 (0,5) гранулы для приготовления суспензии (в 5 мл готовой суспензии - 400000 ЕД феноксиметилпенициллина) сироп (в 5 мл сиропа - 400000 (700000) ЕД феноксиметилпенициллина) V-пенициллин табл. 0,25 (440000 ЕД) табл. 0,5 (880000 ЕД) Вепикомбин табл. 300000 (500000 и 1 000000) ЕД суспензия (в 5 мл суспензии - 150000 ЕД феноксиметилпенициллина) капли для приема внутрь (в 1 мл капель -500000 ЕД феноксиметилпенициллина) Клиацил табл. 1 200000 ME порошок для приготовления сиропа (в 5 мл сиропа - 300000 ЕД феноксиметилпенициллина) Мегациллин орал табл. 600000 (1 000000) ME гранулятдля приготовления суспензии (в 5 мл суспензии - 300000 ЕД феноксиметилпенициллина) *- Государственный реестр лекарственных средств,1996; Регистр лекарственных средств России 97/98,1997; Vidal,1998
Активным веществом природных пенициллинов для орального применения является феноксиметияпенициллин. В таблице 12 представлены зарегистрированные и разрешенные к применению в РФ препараты феноксиметилпенициллина.
Дозы и способ применения феноксиметилпенициллина: Суточная доза: дети до 10 лет — 50-100 тыс ЕД/кг, дети старше 10 лет — 3 млн ЕД в сутки.
1 мг препарата соответствует 1600 ЕД феноксиметилпенициллина Кратность приема — 4-6 раз в сутки за 1 час до или ч/з 2 часа после еды. Продолжительность курса — 5-10 дней.
Побочные реакции. При использовании феноксиметилпенициллина возможны аллергические реакции (крапивница, эритема, отек Квинке, ринит, конъюнктивит и др.). Могут отмечаться стоматит и фарингит, как проявление раздражающего воздействия на слизистые оболочки ротоглотки.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к пенициллинам.
Полусинтетические пенициллины широкого спектра действия, резистентные к пенициллиназе («защищенные» аминопенициллины)
Среди полусинтетических пенициллинов, обладающих широким спектром антибактериального действия, в педиатрической практике для лечения бактериальных инфекций респираторного тракта чаще используются аминопенициллины. При этом отечественные педиатры наиболее широко применяют ампи-циллин. Однако существует более активная форма ампициллина — амокси-циллин. Амоксициллин является активным метаболитом ампициллина и обладает тем же спектром антибактериального действия. При этом амоксициллин в 5-7 раз активнее ампициллина. Кроме этого, амоксициллин значительно лучше всасывается из желудочно-кишечного тракта. Степень абсорбции амокси-циллина из ЖКТ при этом не зависит от приема и состава пищи. Амоксициллин создает также более высокие концентрации в мокроте.
Существенным недостатком аминопенициллинов является их чувствительность к воздействию бактериальных бета-лактамаз. Учитывая значительный рост бета-лактамаз-продуцирующих штаммов среди пневмотропных возбудителей (табл. 5), целесообразно использовать аминопенициллины в комбинации с веществами, обладающими ингибирующим действием на бактериальные бета-лактамазы. Наиболее часто используют в качестве «защиты» полусинтетических пенициллинов клавулановую кислоту и сульбактам. Клавулано-вая кислота и сульбактам необратимо ингибируют плазмидкодируемую бета-лактамазу (пенициллиназу) и тем самым значительно увеличивают антибактериальную активность и спектр действия комбинируемых с ними аминопенициллинов. В то же время следует помнить, что установлена вероятность индукции синтеза хромосомальной бета-лактамазы в бактериях под действием клавулановой кислоты.
Наиболее часто в педиатрической практике при лечении респираторных инфекций применяются комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой и ампициллина с сульбактамом (сультамициллин) (таблица 13 и таблица 14).
При использовании препаратов амоксициллина, потенцированных клавулановой кислотой, расчет дозы проводится на амоксициллин.
Дозы и способ применения комбинации Амоксициллин + клавулановая к-та.
Таблица 13.
Препараты комбинации амоксициллина и клавулановой кислоты, зарегистрированные и разрешенные к применению в РФ*
Торговое название препарата Форма выпуска (для орального приема) Амоксиклав табл. 0,25 (0,5)**, амоксициллина сухое в-во для приготовления, суспензии (в 5 мл суспензии 125 (250) мг амоксициллина), сухое в-во для приготовления капель (в 1 мл капель -мг амоксициллина). Аугментин табл. 0,25 (0,5; 0,875) амоксициллина сухое в-во для приготовления сиропа мл сиропа - 125 (250) мг амоксициллина). Клавоцин табл. 0,25 (0,5) амоксициллина, сироп (в 5 мл сиропа- 125 (250) мг амоксициллина) Моксиклав табл. 0,25 (0,5) амоксициллина суспензия (в 5 мл суспензии - 125 (250) мг амоксициллина). * - Государственный реестр лекарственных средств, 1996; Регистр лекарственных средств России 97/98, 1997; Vidal, 1998.
** - в готовых лекарственных формах представлено содержание амоксициллина.Таблица 14.
Препараты сультамициллина* (ампициллин + сульбактам), зарегистрированные и разрешенные к применению в РФ**
Торговое название препарата Форма выпуска Уна'зин для в/м и в/в инъекций сухое в-во для инъекций (в 1 флаконе -0,75 (1,5; 3,0) сультамициллина) Уназин для приема внутрь табл. 0,375 сультамициллина сухое в-во для приготовлен, суспензии (в 5 мл суспензии - 250 мг сультамициллина) * - Сультамициллин - зарегистрированное международное наименование комбинации активных веществ - двойного эфира ампициллина и сульбактама.
** - Государственный реестр лекарственных средств, 1996; Регистр лекарственных средств России 97/98. 1997: Vidal. 1998.Суточная доза (расчет по амоксициллину):
- дети в возрасте до 2 лет — 20 мг/кг,
- дети в возрасте 2-5 лет — 375 мг/сутки,
- дети в возрасте 5-10 лет — 750 мг/сутки,
- дети в возрасте старше 10 лет-750мг-1 г/сутки. Кратность приема — 3 р.д. Курс-5-14 дней.Побочные реакции. При использовании комбинации амоксициллина и клавулановой кислоты возможно развитие аллергических реакций. Редко _ дис-пептические явления, нарушения функции печени (гепатит, холестатическая желтуха), псевдомембранозный колит.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к пенициллинам, це-фалоспоринам, клавулановой кислоте. Инфекционный мононуклеоз.
Дозы и способ применения сультамициллина (комбинация ампициллина с сульбактамом):
Лечение сультамициллином среднетяжелых и тяжелых форм респираторных инфекций, вызванных бактериальными возбудителями, можно проводить «ступенчатым» методом. Вначале, в период выраженных проявлений инфекционного токсикоза, назначается парентеральное введение препарата, а при улучшении состояния переходят на оральный прием. Суточная доза для парентерального введения: 150 мг/кг/сут сультамициллина (что соответствует 100 мг/кг/сут ампициллина). Кратность в/м введения — 3-4 раза в день. Суточная доза при оральном приеме:
- дети с массой тела менее 30 кг — 25-50 мг/кг/сут сультамициллина,
- дети с массой тела более 30 кг — 375-750 мг/сут сультамициллина.' Кратность приема — 2 раза в день Курс— 5-14 дней.Побочные реакции. При использовании комбинации ампициллина и сульбактама возможны аллергические реакции, диарея, тошнота, рвота, боли в эпи-гастрии кишечные колики, сонливость, недомогание, головная боль, редко — энтероколит и псевдомембранозный колит.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к компонентам препарата, непереносимость пенициллинов, цефалоспоринов. Инфекционный мононуклеоз.
Цефалоспорины 2-го поколения
В последние годы при лечении респираторных инфекций у детей-выбор антибиотиков из группы цефалоспоринов проводится в пользу препаратов 2-го поколения. Это связано с низкой активностью цефалоспоринов 1-го поколения (цефалексин, цефадроксил, цефрадин) против гемофильной палочки и моракселлы, а также в связи с разрушением их под действием большинства бета-лактамаз. В отличие от цефалоспоринов 1-го поколения цефалоспори-ны 2-го поколения отличаются высокой активностью в отношении гемофильной палочки и моракселлы. К тому же Цефалоспорины 2-го поколения более устойчивы к действию бета-лактамаз.
Наиболее часто в амбулаторных условиях используются оральные формы цефалоспоринов 2-го поколения. Однако при среднетяжелых и тяжелых формах бактериальных респираторных инфекций возможно проведение «ступенчатой» терапии соответствующими цефалоспориновыми препаратами 2-го поколения.
При лечении бактериальных респираторных инфекций с выраженными проявлениями интоксикации и фебрильной лихорадкой целесообразна «ступенчатая» антибактериальная терапия с применением цефалоспоринов 2-го поколения. В этом случае препаратом выбора для парентерального введения является цефуроксим (зинацеср): зинацеф (цефуроксим для парентерального введения) в дозе — 60-100 мг/кг/сут — в 3 в/м введения.
После улучшения состояния ребенка и уменьшения симптомов интоксикации, нормализации температурной реакции антибактериальная терапия продолжается с использованием оральной формы цефуроксима аксетила (зиннат).
Побочные реакции. При использовании цефаклора возможны аллергические реакции, диарея, тошнота, рвота, головокружение, головная боль. При применении цефуроксима отмечаются аналогичные побочные реакции, при этом желудочно-кишечные расстройства встречаются чаще. В редких случаях развивается псевдомембранозный колит. При длительном применении в высоких дозах возможны изменения периферической картины крови (лейкопения, ней-тропения, тромбоцитопения. гемолитическая анемия).
Сульфаниламидные препараты
Сульфаниламидные препараты (сульфаниламиды) — группа химиотерапевтических средств широкого-противомикробного спектра действия. Сульфаниламиды являются производными амида сульфаниловой кислоты.
Амид сульфаниловой кислоты был синтезирован P. Gelrno в 1908 г Однако только в начале 30-х годов XX века была установлена высокая антибактериальная эффективность его производных и начато широкое применение в медицинской практике (F. Mietzsch, J. Klarer, 1932; G. Domagk, 1934; J. TrefoueletaL, 1935).
Механизм антимикробного действия сульфаниламидов
Для нормальной жизнедеятельности и размножения микроорганизмов требуется определенный уровень биосинтеза нуклеотидов, контролируемый ростовыми факторами. Бактерии не способны использовать экзогенные ростовые факторы (фолиевая и дигидрофолиевая кислоты), т. к. их оболочка непроницаема для данных соединений. Для синтеза собственных ростовых факторов бактерии захватывают извне предшественник фолиевой кислоты — пара-ами-нобензойную кислоту (ПАБК). Последняя структурно близка к сульфаниламид-ным препаратам. Из-за этого сходства микробные клетки «ошибочно» вместо ПАБК, захватывают сульфаниламиды. Поступивший в бактерии сульфанила-мид конкурентно вытесняет ПАБК из метаболического цикла и нарушает образование фоливоевой кислоты и ее предшественников. Последнее приводит к нарушению обменных процессов в микробной клетке и к утрате ее репродуктивных функций. Таким образом, сульфаниламиды обладают бактериостати-ческим эффектом. В основе механизма антимикробного действия сульфани-ламидных препаратов лежит блокада синтеза фолиевой кислоты в бактериях с последующим нарушением образования нуклеотидов, подавлением жизнедеятельности и размножения микроорганизмов.
Сульфаниламиды по праву считаются первыми современными химиотера-певтическими антимикробными средствами. Применение сульфаниламидных препаратов сыграло значительную роль в снижении летальности и тяжести течения различных инфекционных заболеваний (R.J. Schnitzer, F. Hawking 1964). Однако в последние десятилетия показания для использования сульфаниламидов в педиатрической практике резко сузились в связи с широким применением антибиотиков. Одновременно с этим значительно уменьшился перечень сульфаниламидных препаратов, рекомендуемых для применения у детей (R.E. Behrman, 1983; G. Peter, 1991). Так, при лечении инфекционных заболеваний органов дыхания в настоящее время из всех сульфаниламидных препаратов считается оправданным использование лишь бисептола (Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В., 1996).
Бисептол (ТМП/СМ) — комбинированный противомикробный препарат широкого спектра действия. В состав бисептола входят: сульфаниламид — сульфаметоксазол и производное диаминопиримидина — триметоприм.
История создания препарата связана с попытками добиться бактерицидного эффекта при использовании терапевтических доз сульфаниламидов Оказалось, что комбинация сульфаметоксазола с триметопримом в обычных дозировках приводит не только к усилению бактериостатического эффекта почти в 100 раз, но и появлению бактерицидного действия (R.M. Bushby, 1967' А Ganczarski, 1972). Дальнейшие исследования показали, что максимальная антибактериальная и терапевтическая эффективность отмечалась при сочетании триметоприма и сульфаметоксазола в соотношении 1:5. В этом случае удавалось добиться оптимального синергизма между ингредиентами, входящими в препарат.
Таблица 15.
Цефалоспорины 2-го поколения для орального применения зарегистрированные и разрешенные к применению в РФ*
Международные и торговые наименования Форма выпуска доза и способ применения Цефаклор (Цеклор, Альфацет, Верцеф, Тарацеф, Цек, Цефтор) табл. 0,5, капе. 0,25 (0,5), гранулят, сухое в-во для приготовления сиропа и суспензии (в 5 мл сиропа и суспензии -125 (250) мг цефаклора) Суточная доза: 20-40 мг/кг/сут. Кратность приема - 3 раза в сутки. Курс - 7-10дней. Цефуроксим (Зиннат) табл.0, 125 (0,25; 0,5), гранулят для приготовления суспензии (в 5 мл суспензии - 1 25 мг цефуроксима аксетила). Суточная доза: Дети до 2 лет - 250 мг/сут. Дети старше 2 лет - 500 мг/сут. Кратность приема - 2 раза в день, после еды. Курс - 7 дней * - Государственный реестр лекарственных средств, 1996.
Механизм антимикробного действия бисептола
Оказалось, что усиление антимикробной активности и развитие бактерицидного эффекта при комбинации 2 бактериостатических препаратов (триметоприма и сульфаметоксазола) связано с двойным блокирующим действием. Входящий в состав бисептола сульфаметоксазол, как и все сульфаниламиды, конкурентно замещает ПАБК и препятствует образованию дигидрофолиевой кислоты. В свою очередь второй компонент бисептола — триметоприм — блокирует следующий этап метаболизма фолиевой кислоты, нарушая образование тетрагидрофолиевой кислоты. Ингибирование бисептолом последовательных этапов синтеза ростовых факторов в микробной клетке приводит к фармакологическому потенцированию и развитию бактерицидного эффекта.
Блокируя разные этапы биосинтеза фолиевой кислоты в микробной клетке, оба компонента препарата — триметоприм и сульфаметоксазол — не просто потенцируют бактериостатические эффекты друг друга, а приводят к появлению бактерицидного действия бисептола.
Антимикробный спектр действия бисептола
Бисептол — комбинированное химиотерапевтическое средство с широким антимикробным спектром действия.
Следует отметить, что бисептол активен в отношении многих грамположи-тельных и грамотрицательных микроорганизмов. К бисептолу высокочувствительны такие возбудители, как стрептококки (в том числе и пневмококк), морак-селла, гемофильная палочка и стафилококки, являющиеся основными этиологическими агентами при бактериальных инфекциях органов дыхания. В таблице 16 представлен антимикробный спектр действия бисептола. К Бисептолу устойчивы синегнойная палочка, трепонемы, микоплазма, микобактерия туберкулеза, вирусы и грибы.
Бисептол является препаратом выбора («Drug of choice») при пневмоцис-тозе, нокардиозе, кокцидиозе. Бисептол рассматривается в качестве альтернативного препарата «первого ряда» при болезни кишечных царапин. Бисептол также в качестве альтернативного либо препарата резерва может применяться при инфекционных заболеваниях, вызванных стрептококками, пневмококками, моракселлой, гемофильной палочкой, стафилококками, энтеробактериями, токсоплазмой (в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами) и бруцеллой (в комбинации с рифампицином).
Следует отметить, что у микроорганизмов к Бисептолу может развиваться плазмид-ассоциированная резистентность.
Фармакокинетика бисептола
После приема внутрь бисептол быстро и хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность препарата — 90-100%. Максимальная концентрация в плазме крови после перорального приема достигается через 2-4 часа, а постоянная терапевтическая концентрация после однократного приема сохраняется в течение 6-12 часов (в среднем — 7 часов). Компоненты бисептола (триметоприм и сульфаметоксазол) связываются с белками плазмы крови на 45% и 60%, соответственно. Константные плазменные концентрации обоих компонентов Бисептола при ежедневном 2-х кратном приеме достигаются уже через 3 дня от начала терапии. Период полувыведения Бисептола составляет 10-12 часов.
Сульфаметоксазол, входящий в состав Бисептола выводится из организма как в неизмененном (активном) виде, так и в виде продуктов гепато-биотранс-формации. Сульфаметоксазол подвергается биотрансформации в печени путем ацетилирования. Ацетилированные метаболиты теряют свою антибактериальную активность и экскретируются из организма путем клубочковой фильтрации и не способны к канальцевой реабсорбции. Ацетилированные метаболиты плохо растворимы в воде, а в кислой среде мочи почечных канальцев могут даже выпадать в осадок. Ацетилированию у детей, подвергается только 30-50% введенной дозы сульфаметоксазола, тогда как у взрослых — 60-80%. Установлено, что у детей 1-го года жизни процессы ацетилирования сульфаметоксазола снижены и составляют 27%, а биотрансформация идет также и за счет глюкуронизации. Это создает предпосылки повышения концентрации активного сульфаметоксазола не только в моче, но и в плазме, поскольку неаце-тилированные его метаболиты способны реабсорбироваться в почечных канальцах. Следовательно, у детей первых 12 месяцев терапевтический эффект Бисептола может быть достигнут даже при низких его дозах. Это — принципиальное положение и оно обязательно должно учитываться при назначении препарата у детей 1-го года жизни. С возрастом процессы печеночного ацетилирования сульфаметоксазола активизируются. Так, у детей в возрасте 5 лет количество ацетилированного сульфаметоксазола составляет уже 45%, а у детей старше 12 лет приближается к значениям взрослых.
Таблица 16.
Антимикробный спектр бисептола
Аэробные бактерии Грамположительные микроорганизмы Грамотрицательные микроорганизмы кокки палочки кокки Палочки Staphylococcus spp. (в том числе, п родуци рующие пенициллиназу) Streptococcus spp. (в том числе пневмококк) Corynebacterium diphteriae Nocardia asteroids Listeria monocytogenes Neisseria Gonorrhoeae Moraxella catarrhalis Escnerichia coli Shigella spp. Salmonella spp. Proteus spp. Enterobacter spp. Klebsiella spp. Yersinia spp. Vibriocholerae Haemophilus inf Анаэробные бактерии Грамположительные микроорганизмы Грамотрицательные микроорганизмы кокки палочки кокки Палочки - - - Bacteroides spp Простейшие Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii, Isospora belli, Cyclospora Триметоприм элиминируется из организма за счет клубочковой фильтрации. Биотрансформации подвергается не более 10-20% препарата, поэтому 80-90% триметоприма выделяется с мочей в неизмененном (активном) виде. У детей первых 3-х месяцев жизни элиминация триметоприма снижена, т. к. имеется функциональная незрелость клубочковой фильтрации — основного пути выведения препарата из организма. Это создает предпосылки для возникновения в плазме очень высоких концентраций триметоприма. Следует также обратить внимание на то, что хотя только 10-20% триметоприма метаболизи-руется в организме, образовавшиеся при этом соединения (N-оксиды) обладают высокой гистиотоксичностью.
Бисептол хорошо проникает в органы и ткани. При использовании обычных терапевтических доз Бисептола достигаются эффективные бактерицидные концентрации его компонентов в плазме крови, легочной ткани, мокроте, ликворе внутреннего уха, почках, мягких тканях. Бисептол проникает через гемато-эн-цефалический барьер и также создает эффективные бактерицидные концентрации в ликворе.
Бисептол легко проходит через плацентарный-барьер. При этом, плазменные концентрации препарата в крови плода могут быть близки к аналогичным показателям беременной (В.А. Ритшел, 1987; R. Petel, P. Welling, 1980).
Следует помнить, что применение бисептола лактирующей женщиной сопровождается проникновением препарата в грудные железы и выделением его в молоко.
Побочные и нежелательные эффекты при применении бисептола
Применение рекомендуемых доз и продолжительности курса терапии бисептола редко приводит к серьезным осложнениям. В отдельных случаях применение бисептола может сопровождаться развитием побочных эффектов. У детей раннего возраста нежелательные явления при использовании Бисептола могут отмечаться чаще, чем в старших возрастных группах. Это связано с высоки.м и напряженым уровнем метаболических процессов у детей первых лет жизни.
Таблица 17.
Суточные терапевтические дозы Бисептола
Возраст Суточная доза по сульфаметоксазолу Бисептол -120 Бисептол-480 1 -2 года 100 мгх2 р.д. 1 таб. х 2 р.д. 1/4 таб. х 2 р.д 3-5 лет 200 мгх2 р.д. 2 таб. х 2 р.д. 1/2 таб. х 2 р.д 6-12 лет 400 мгх2 р.д. 4 таб. х 2 р.д. 1 таб. х 2 р.д Старше 12 лет 400-800 мг х2 р.д. 4-8 таб. х 2 р.д. 1-2 таб. х 2 р.д. Высокая потребность в фолиевой кислоте у детей раннего возраста создает предпосылки для более частого проявления нежелательных эффектов при приеме Бисептола. Это связано с тем, что возможно нарушение метаболизма фолиевой кислоты не только в бактериях, но и в клетках детского организма. Последнее может сопровождаться клиническими проявлениями дефицита витамина В с развитием диспептических нарушений и угнетением кроветворения (табл. 17). Установлено, что дисфункции ЖКТ встречаются у 9,2% детей, применявших бисептол (С. Marchantetal., 1984; W. Feldman et al., 1990). Сведения о частоте развития тромбоците- и нейтропений (в подавляющем большинстве бессимптомных) разноречивы и составляют, по данным И.В. Марковой и В.И. Калиничевой (1987) от 16 до 50% леченных детей. Отмечено, что попытки применения фолиевой кислоты не устраняли данных побочных эффектов бисептола (Н.П. Шабалов, 1993). В то же время использование активного метаболита фолиевой кислоты — фолиниевой кислоты (цитроворум-фактор) приводило к купированию дефицита витамина Вс. В настоящее время зарегистрированы и разрешены к применению в РФ кальциум фолинат и лейковорин, действующим началом которых является фолиниевая кислота. В случае развития дефицита фолиевой кислоты в организме ребенка, кальциум фолинат или лейковорин назначают, в зависимости от возраста, по 1-3 мг 1 раз в 3 дня per os, реже — парентерально.
В связи с биотрансформацией сульфаметоксазола в печени и последующей элиминацией через почки возможно образование в ренальных канальцах кристаллов его ацетилированых метаболитов. Последние нарушают функционирование тубулярных отделов почек и, в тяжелых случаях, может привести к развитию интерстициального нефрита. Указанные побочные явления развиваются в тех случаях, когда не соблюдается рациональный питьевой режим и одновременно применяются лекарственные средства, подкисляющие мочу (аскорбиновая кислота, кальция хлорид, уротропин). Обильное щелочное питье предупреждает данные осложнения. Следовательно, при терапии бисептолом должно обязательно контролироваться количество жидкости, потребляемое ребенком.
У новорожденных, недоношенных и морфо-функционально незрелых детей первых недель и месяцев жизни с коньюгационной желтухой применение бисептола может привести к вытеснению билирубина из соединений с белками плазмы и вызвать билирубиновую энцефалопатию. В связи с этим детям первого года жизни с непрямыми гипербилирубинемиями бисептол противопоказан (Н.П. Шабалов, 1993).
Использование бисептола у детей первого года жизни также может изредка сопровождаться развитием метаболического ацидоза и гипоксией. Это связано со способностью сульфаметоксазола, входящего в состав бисептола, превращать фетальный гемоглобин в метгемоглобин. Считается, что одновременное назначение витаминов С, Е и глюкозы профилактирует данное осложнение.
Среди побочных эффектов бисептола описаны также фотосенсибилизация, гиперчувствительность и поражения печени.
Следует помнить, что у детей с нарушением активности ферментов эритроцитов (чаще дефицитом глюкозо-6-дегидрогеназы) применение бисептола может спровоцировать гемолитический криз.
Взаимодействие бисептола с другими лекарственными средствами
Используя в практической работе при лечении детей комбинации различных фармакологических средств, врач должен обязательно учитывать возможные взаимодействия препаратов в организме больного. Последние могут приводить как к потенцированию, так и к ослаблению ожидаемых терапевтических эффектов, а также способствовать усилению токсических проявлений (L. Boreus, 1982).
Так, установлено, что антимикробная активность бисептола снижается при одновременом назначении лекарственных препаратов, содержащих производные пара-аминобензойной кислоты (новокаин, анестезин, альмагель-А). В результате структурной идентичности между сульфаметоксазолом и пара-аминобензойной кислотой, входящей в данные препараты, уменьшается накопление в микробной клетке одного из активных компонентов бисептола. Последнее приводит к резкому снижению бактерицидной активности препарата.
Антимикробная активность бисептола также может снижаться при одновременном его назначении с барбитуратами. Это связано с активизацией барбитуратами энзимных систем печени, участвующих в биотрансформации суль-фаметоксазола. В результате чего значительно уменьшается количество неизмененного (активного) сульфаниламидного компонента бисептола.
Как уже отмечалось выше комбинированное применение бисептола с такими препаратами, как аскорбиновая кислота, хлорид кальция и уротропин способствует выраженой ацидификации мочи и, следовательно, — повышенной кристаллизации ацетилированных метаболитов сульфаметоксазола.
Одновременное использование бисептола с нестероидными противовоспалительными средствами и изониазидом приводит к повышению плазменных концентраций неизмененных, активных компонентов препарата (триметопри-ма и сульфаметоксазола) и может усилить их токсические эффекты.
Следует помнить, что сочетанное применив бисептола с диуретиками усиливает риск развития тромбоцитопении.
Необходимо отметить, что бисептол в свою очередь также может способствовать усилению нежелательных эффектов целого ряда препаратов. Так при одновременном использовании бисептола сдифенином, увеличивается риск развития токсических эффектов последнего (нистагм, атаксия, нарушения психики). Сочетанное применение бисептола с непрямыми антикоагулянтами (фе-нилин) может привести к развитию геморагического синдрома. Назначая бисептол больным, получающим антидиабетические средства (производные суль-фамочевины — бутамид и др.), следует помнить о возможном потенцировании гипогликемического эффекта.
Таким образом, не рекомендуется одновременное применение бисептола и тиазидных диуретиков, пероральных антидиабетических средств, производных пара-аминобензойной кислоты, непрямых антикоагулянтов, нестероидных противовоспалительных средств, барбитуратов.
Режим дозирования и способ применения бисептола
Бисептол не назначается недоношенным детям, новорожденным и детям до 3 месяцев из-за риска развития ядерной желтухи.
Бисептол применяется внутрь 2 раза в день (утром и вечером) с интервалом 12 часов.
У пациентов с нарушениями функции почек, при которых клиренс по эндогенному креатинину снижается до 30 мл/мин и ниже должны использоваться половинные возрастные дозы (1/2 возрастной терапевтической дозы).
Продолжительность терапии бисептолом при острых инфекциях — 5-7 дней.
При применении бисептола обязательно соблюдать рациональный питьевой режим. Для этого должен ежедневно проводиться контроль за объемом потребляемой ребенком жидкости.
Макролиды
Макролидные антибиотики широко применяются в амбулаторной практике для лечения детей с бактериальными инфекциями респираторного тракта. «Независимая*от бактериальных бета-лактамаз активность против бактериальных (стрептококки, пневмококки, моракселла) пневмотропных возбудителей и внутриклеточных паразитов (хламидии, микоплазмы и др.) обуславливают при этом высокую терапевтическую эффективность. Оказывая выраженное ингибирующее действие на гемофильную палочку in vitro, макролиды, за исключением азитромицина, малоактивны против данного возбудителя in vivo.
Бесконтрольное использование макролидов в виде шаблонной терапии различных клинических вариантов респираторных инфекций, в том числе и вирусной этиологии (!), привело к появлению резистентных штаммов микроорганизмов. Установлено, что пенициллин-резистентные штаммы пневмококка почти в половине случаев (41%) устойчивы к 14-ти членным (эритромицин, рокситромицин, кларитромицин) и к 15-ти членным (азитромицин) макроли-дам, (J. Hofman et al,, 1995). В то же время пенициллин- и эритромицин-инду-цировано резистентные пневмококки и пиогенные стрептококки сохраняют чувствительность к 16-ти членным макролидам (спирамицин, дзосамицин) (К. Klugman, 1996).
Кроме антибактериального эффекта макролиды, ингибируя окислительный взрыв и влияя на выработку цитокинов, обладают противовоспалительным действием (С. Agen et al., 1993; A. Bryskier et al., 1995). Установлено стимулирующее влияние макролидов на нейтрофильный фагоцитоз и киллинг (М.Т. Labro et al., 1986; W. Horn et al., 1989). Для макролидных антибиотиков характерен также выраженный иостантибиотический эффект (I. Odenholt-Toinqvist et al., 1995).
Появление на отечественном фармацевтическом рынке макролидов, обладающих, по сравнению с эритромицином, лучшей переносимостью, позволяет широко использовать их даже у детей грудного возраста. Фармакокинети-ческие особенности «новых» макролидов повышают комплаентность течения (Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов, 1998).
В таблице 18 представлены международные наименования и торговые названия, дозы и способ применения макролидов, наиболее часто применяемых в педиатрии.
При выборе препарата из группы макролидов, особенно у детей раннего возраста, предпочтение отдается полусинтетическим 14-ти членным (рокситромицин, кларитромицин и др.), 15-ти членным (азитромицин) и 16-ти членным (мидекамицина ацетат и др.). Это связано с тем, что при применении «новых» макролидов значительно реже развиваются нежелательные и побочные реакции. Наиболее редко нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта отмечаются при применении 16-ти членных макролидов (мидекамицина ацетат и др.). Это связано с тем. что они, в отличие от остальных макролидов, не обладают мотилиномиметическим действием и не ^вызывают гипермоторики в пищеварительном тракте (P. Peritietal., 1993). Обязательно должен учитываться характер взаимодействия с лекарственными веществами, принимаемыми ребенком одновременно с макролидами (табл. 19).
Таблица 18.
Антибиотики-макролиды для орального применения, зарегистрированные и разрешенные к применению в РФ*
Международные и торговые наименования Форма выпуска, доза и способ применения Эритромицин грюнамицин, илозон, эрмицед, эрик, эригексал, эритромицин, этомит) табл. и капо. 0,1 (0,2; 0,25; 0,5), гранулят для приготовления суспензии (в 5 мл суспензии -0,125(0,2; 1,83) эритромицина) суспензия и сироп (в 5 мл - 0,1 25 (0,25) эритромицина), свечи ректальные (1 св. - 0.05 (0,1)) г эритромицина). Суточная доза: 30-50 мг/кг. Кратность приема - 4 р.д., между приемами пищи. Курс - 5-14 дней. Кларитромицин (клацид, фромилид) табл. 0,25 (0,5), сухое в-во для приготовления суспензии (в 5 мл суспензии - 125 мг кларитромицина). Суточная доза: 7,5 мг/кг/сутки. Кратность приема - 2 р.д. Курс - 7-10дней. ^окситромицин реницин, роксибид, эоксимизан, рулид) табл. 0,05 (0,1; 0,15; 0,3). Суточная доза: 5-8 мг/кг/сутки. Кратность приема - 2 р.д., до еды. Курс - 7-10дней. Азитромицин азивок, сумамед) табл. и капе. 0,125 (0,25; 0,5), сироп (в 5 мл сиропа - 1 00 (200) мг азитромицина). Суточная доза (для детей с МТ>10 кг): Курс - 5 дней: или Курс - 3 дня: в 1 день - 10 мг/кг, во 2-5 день - 5 мг/кг, во 2-3 день - 10мг/кг. Кратность приема - 1 р.д. Мидекамицин (макропен) табл. 0,4, сухое в-во для приготовления суспензии (в 5 мл суспензии - 1 75 мг мидекамицина ацетата). Суточная доза: 30-50 мг/кг/сутки. Кратность приема - 2 р.д. Курс - 5-14 дней. Спирамицин (ровамицин) табл. 1,5 (3,0) млн. ME пакетики с гранулятом для приготовления суспензии (в 1 пакетике - 0,375 (0.75; 1,5) млн МЕспирамицина). Суточная доза: 1,5 млн. МЕ/10кг/сутки. Кратность приема - 2-4 р.д. Курс 5-14 дней. Джосамицин (вильпрафен) табл. 0,5 суспензия (в 5 мл суспензии - 150 (300) мг джосамицина). Суточная доза: 30-50 мг/кг/сутки. Кратность приема - 3 р.д., между приемами пищи. Курс - 7-10 дней. * - Государственный реестр лекарственных средств, 1996: Регистр лекарственных средств России 97/98, 1997 ; Vidal, 1998.
Таблица 19.
Лекарственное взаимодействие макролидов (по Д.С. Страчунскому и С.Н. Козлову (1996), модифицировано и дополнено)
Макролиды Препараты Результат взаимодействия Эритромицин Кларитромицин Мидекамицин Непрямые антикоагулянты (варфарин и др.) Усиление гипопротромбин ем ии Эритромицин Кларитромицин Мидекамицин Джосамицин Карбамезепин (т егр ето л, фин л еп си н и др.)
Повышение токсичности карбамезепина из-за увеличения его сывороточной концентрации Эритромицин Кл ар игр ом иц ин Ро кситр ом ицин Се рдеч н ые г л икс зид ы (дигокоин) Повышение токсичности дигоксина из-за увеличения его сывороточной концентрации Эритромицин Кларитромицин Джосамицин Антигистам ин ные (терфенадин, астемизол) Высокий риск развития желудочковых аритмий Эритромицин Кл ар игр ом ицин Ро кситр ом ицин Джосамицин Теофиллин Повышение токсичности теофиллина из-за увеличения его сывороточной концентрации Эритромицин Рокситромицин Бензодиазепины (триазолам, ми до зо лам) Усиление седативного эффекта бензодиазепинов Эритромицин Вальпроевая кислота (депакин, конвулекс) Усиление седативного эффекта вальпроатов Эритромицин Метилпреднизолон Пролонгирование эффекта мети лпреднизол он а Эритромицин Кларитромицин Цизаприд (координакс, перистил) Высокий риск развития желудочковых аритмий Эритромицин Кл ар игр ом иц ин Д изо пирам ид ( р итм и л ен, риг м о дан ) Повышение риска развития токсичности дизопирамида Мидекамицин не влияет на фармакокинетику теофилина.
Антациды, при одновременном применении с азитромицином, уменьшают его абсорбцию из желудочно-кишечного тракта.
Следует отметить, что одновременное применение макролидов с алкалоидами спорыньи или эрготаминоподобными сосудосуживающими средствами способствует развитию эрготизма с развитием выраженного вазоконстриктор-ного эффекта (вплоть до развития некроза тканей конечностей).
Побочные реакции. Макролиды достоверно считаются одними из самых безопасных антибиотиков. При использовании макролидов серьезные побочные реакции отмечаются крайне редко. Из нежелательных проявлений чаще отмечаются тошнота, рвота, боли в животе, реже — диарея. При длительном применении «старых» макролидов возможно развитие холестатического гепатита.
Противопоказания. Выраженные нарушения функции печени. Повышенная индивидуальная чувствительность к макролидам. Нежелательно одновременное применение макролидов и алкалоидов спорыньи, а также эрготамино-подобных сосудосуживающих средств.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проблема респираторных инфекций у детей, несмотря на значительный прогресс медицинской науки в последние десятилетия, продолжает сохраняют свою актуальность.
Существенная заболеваемость бактериальными респираторными инфнк-циями, а также высокая частота развития серьезных бактериальных осложнений на фоне ОРВИ требуют своевременного и обоснованного подключения в терапию антибактериальных лекарственных препаратов. Однако несмотря на огромный арсенал высокоактивных антибактериальных средств, лечение респираторных инфекций не всегда оказывается успешным. Позднее назначение, а также шаблонный подход к выбору антибактериальных препаратов приводит к увеличению резистентности пневмотропных возбудителей, что зачастую и обуславливает неэффективность проводимой этиотропной терапии. В то же время целенаправленный и своевременный выбор стартового этиотропного лечения, основанный на эмпирическом определении вероятного возбудителя респираторного инфекционного заболевания, позволяет на практике, даже без возможности бактериологической идентификации этиологического фактора, достичь клинического эффекта и положительного результата терапии в целом.
Своевременность назначения и правильный выбор антибактериальной терапии, а следовательно и эффективность лечения в целом, возможны только в том случае, если проводится анализ целого ряда факторов. Обязательно учитывается нозологическая форма респираторной инфекции, т. к. существует определенная связь между конкретными пневмотропными возбудителями и локализацией поражения респираторного тракта. На основании эпидемиологических данных делаются выводы о степени чувствительности вероятных возбудителей к антимикробным средствам. Также выбор антибактериальных лекарственных средств должнен основываться на анализе фармакокинетичес-ких особенностей препарата. Это позволит определить возможность достижения эффективной терапевтической концентрации препарата в поврежденных тканях и вероятность риска развития его побочных и нежелательных эффектов. Рациональный выбор антибактериальной терапии возможен только при обязательном учете возраста ребенка, его индивидуальных особенностей и фоновых состояний.
Таким образом эффективность стартовой антибактериальной терапии во многом зависит от учета врачом индивидуальных особенностей ребенка, его возраста, эпидемиологической ситуации и характера инфекционного заболевания. Учет сведений о потенциальных возбудителях, наиболее часто вызывающих инфекционные процессы определенной локализации, а также их чувствительность к антибактериальным препаратам позволит целенаправленно сузить круг выбираемых лекарственых средств. Все это позволит уже на ранних сроках заболевания проводить рациональную этиотропную терапию, уменьшить риск развития серьезных осложнений и повысить успех лечения респираторных инфекций в целом.
| Август 2007 г. |
