Опубликовано в журнале:
«Clinical therapeutics», 2000, Vol. 22, № 9, с. 1035–1048Результат раннего лечения суматриптаном боли при мигрени: ретроспективный анализ данных трех клинических исследований*
Роджер К. Кейди, доктор медицины (Центр по лечению головной боли, Спрингфилд, Миссури)
Фред Шефтелл, доктор медицины (Центр по изучению головной боли Новой Англии, Стамфорд, Коннектикут)
Ричард Б. Липтон, доктор медицины (Кафедра неврологии, эпидемиологии и социальной медицины Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна, Бронкс, Нью-Йорк; Инновационные медицинские исследования, Стамфорд, Коннектикут)
Стефен О’Кинн, доктор фармации (Глаксо Велком Инк., Рисерч Траиэнгл Парк, Северная Каролина)
Мартин Джоунз, доктор философии (Глаксо Велком плс., Греенфорд, Мидлсекс, Великобритания)
Д. Гайла Путнам, магистр естественных наук (Глаксо Велком Инк., Рисерч Траиэнгл Парк, Северная Каролина)
Адам Крисп, доктор философии (Глаксо Велком плс., Греенфорд, Мидлсекс, Великобритания)
Алан Метц, доктор медицины (Глаксо Велком Инк., Рисерч Траиэнгл Парк, Северная Каролина)
Скотт МакНил (Глаксо Велком Инк., Рисерч Траиэнгл Парк, Северная Каролина)* Отзывы на данное исследование были представлены на заседании Американского общества по изучению головной боли, проходившего 23–25 июня 2000 г в Монреале (Квебек, Канада). Подписано в печать 21 июля 2000 г. Опубликовано в США. Полное или частичное воспроизведение не разрешается.
КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ
Цель. В данном исследовании оценивали эффективность суматриптана в форме таблеток по 50 и 100 мг при лечении приступов мигрени чаще в фазе слабой, а не умеренной/сильной, головной боли.
Исходные данные. Результаты, полученные в исследовании Спектрум, свидетельствовали, что раннее лечение приступов мигрени в фазе слабой головной боли препаратом суматриптан в форме таблеток по 50 мг может увеличивать эффективность устранения боли и уменьшать частоту рецидивов головной боли.
Методы. Ретроспективный анализ случаев головной боли с лечением на стадии слабой боли проводили с использованием данных, полученных в ходе трех исследований суматриптана в форме таблеток (протоколы S2CM09, S2BT25 и S2BT26). Основной интерес для нас представлял период устранения боли продолжительностью 2 и 4 часа после приема первой дозы препарата; второстепенными по значимости были применение второй дозы препарата, клиническая нетрудоспособность (измеренная по 4-балльной шкале), симптомы, ассоциируемые с мигренью, существенное облегчение боли (по определению пациентов), время до наступления существенного облегчения, продолжительность периода устранения боли, соотношение приступов с усилением боли через 2 и 4 часа после приема препарата, каждый из которых сравнивали в случаях головной боли разной интенсивности (на стадии слабой боли против умеренной/сильной). Результаты. В исследовании S2CM09 изучали 118 случаев головной боли с лечением на стадии слабой боли у 92 пациентов. Показатели эффективного устранения боли через 2 часа после приема суматриптана в дозе 50 (51%) или 100 мг (67%; Р<0,05) были выше по сравнению с плацебо (28%), а также были выше через 2 часа после приема препарата при раннем лечении слабой боли по сравнению с лечением умеренной/сильной боли (суматриптан в дозе 50 мг: слабая боль, 51%; умеренная/сильная боль, 31%; Р<0,05; суматриптан в дозе 100 мг: слабая боль, 67%; умеренная/сильная боль, 36%) и 4 часа (50 мг: 75 против 56%; 100 мг: 90 против 61%; Р<0,05). Кроме того, результатом раннего воздействия являлось меньшее число повторного приема доз препарата по сравнению с лечением умеренной/сильной боли (50 мг: 21 против 32%; 100 мг: 20 против 29%). Количество приступов, которые ассоциировались с нормальным функциональным состоянием через 4 часа после приема дозы препарата, было больше после применения 50 или 100 мг суматриптана на ранней стадии боли по сравнению с применением плацебо (70 и 93 против 46%, соответственно). Показатели эффективного устранения боли через 2–24 часа после раннего приема 50 или 100 мг суматриптана также были выше (34 и 53%, соответственно) по сравнению с лечением умеренной/сильной боли (19 и 24%, соответственно). Раннее лечение суматриптаном в дозе 100 мг привело к значительно большей эффективности устранения боли через 2 часа после приема дозы препарата (Р<0,001), чем применение комбинации эрготамина и кофеина (S2BT25: 69 против 34%, соответственно) или комбинации ацетилсалициловой кислоты и метоклопрамида (S2BT26: 73 против 25%, соответственно). Выводы. Суматриптан в форме таблеток по 50 или 100 мг эффективен как при слабой, так и при умеренной/сильной боли. Однако лечение суматриптаном на стадии слабой боли дает высокие показатели эффективности устранения боли, уменьшая при этом необходимость повторного приема дозы препарата, чего не наблюдается при использовании комбинации эрготамина и кофеина, либо сочетания ацетилсалициловой кислоты и метоклопрамида.
Ключевые слова: раннее лечение, мигрень, суматриптан, отсутствие боли, слабая боль (Clin. Ther., 2000; 22: 1035–1048).
Мигрень является широко распространенным нейробиологическим нарушением, встречающимся у 28 млн. американцев. 98% пациентов с мигренью сообщают о характерной боли умеренной интенсивности, 92% — о нетрудоспособности различной степени выраженности [1]. Эффективное лечение должно облегчать боль и связанные с ней симптомы (например, тошноту, светобоязнь), а также восстанавливать способность пациента к нормальной деятельности [2]. Раннее начало лечения, пока боль еще слабая – эффективная стратегия лечения мигрени [3, 4]. В ретроспективном анализе результатов, полученных в ходе исследования Спектрум [3, 4], в котором оценивали преимущества раннего лечения суматриптаном в дозе 50 мг для перорального применения по сравнению с плацебо, суматриптан продемонстрировал более высокие показатели эффективности устранения боли при лечении первых приступов со слабой болью, чем плацебо, как через 2 часа после приема дозы препарата (52 против 0%, соответственно; Р=0,22), так и через 4 часа (78 против 0%, соответственно; Р=0,02). У этих же пациентов терапевтические результаты относительно эффективности устранения боли через 2 и 4 часа после приема дозы препарата также были выше при лечении на стадии слабой боли, чем при лечении на стадии умеренной/сильной боли [4]. Этот показатель эффективности устранения боли выше, чем сообщалось в других клинических испытаниях эффективности суматриптана в форме таблеток [5–7], и свидетельствует о том, что при раннем лечении может повышаться его эффективность.
Достижение эффективности устранения боли является важной задачей при лечении пациентов с мигренью [8]. Пациенты, испытывающие эффективное устранение боли, вероятнее всего будут удовлетворены лечением мигрени и продемонстрируют улучшение качества жизни, связанное с состоянием здоровья [9, 10]. Кроме того, существует гораздо меньшая вероятность того, что у пациентов, достигших эффективного устранения боли, возникнет рецидив головной боли, а период до наступления рецидива у них будет более продолжительный [11, 12]. Таким образом, стратегии лечения, сосредоточенные на устранении боли при мигрени, могут повысить степень удовлетворенности результатами лечения и улучшить качество жизни, связанное с состоянием здоровья. Такие стратегии также могут трансформироваться в фармакоэкономические преимущества, поскольку более высокая эффективность и низкая частота рецидивов означают меньшее число таблеток, применяемых для лечения одного приступа.
Ретроспективные результаты, полученные в ходе исследования Спектрум [3, 4], подтверждают преимущества раннего лечения, однако они основаны на ограниченной выборке. Кроме того, не ясно могут ли преимущества раннего вмешательства, наблюдаемые при применении суматриптана, проявляться и при использовании других препаратов для лечения мигрени, например, эрготамина и нестероидных противовоспалительных средств. Для дальнейшего изучения этих вопросов мы провели ряд ретроспективных аналитических исследований данных, полученных в ходе клинических испытаний, посвященных изучению мигрени. Целью таких ретроспективных исследований была оценка эффективности суматриптана в форме таблеток по 50 и 100 м г, применяемых на стадии слабой боли, пока боль не стала умеренной/сильной. Мы изучили данные рандомизированного, плацебоконтролируемого исследования с использованием разных доз препарата (S2CM09 [5]), чтобы оценить влияние его раннего назначения. Кроме того, мы проанализировали данные двух радомизированных, двойных слепых сравнительных исследований эффективности суматриптана в дозе 100 мг против комбинации эрготамина (2 мг) и кофеина (200 мг) (S2BT25 [13]) и комбинации ацетилсалициловой кислоты (900 мг) и метоклопрамида (10 мг) [13, 14] (S2BT26 [14]), чтобы сравнить влияние раннего назначения суматриптана в форме таблеток с другими активными методами лечения.
ЦЕЛИ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Схемы исследований
Подробности схем и методов, которые использовались в трех клинических испытаниях, описанных в данном отчете, были опубликованы ранее [5, 13, 14]. У всех пациентов была диагностирована мигрень с появлением ауры или без нее, согласно критериям Международного общества по лечению головной боли [15]. Комиссии по рассмотрению учреждений-участников утвердили протоколы исследований, и все пациенты перед включением в исследование дали письменное информированное согласие.
Пациентов, участвовавших в исследовании с применением разных доз препарата (S2CM09 [5]), методом случайного выбора распределяли по группам, в которых ≤3 умеренных или сильных приступов мигрени лечили одной из трех доз суматриптана (таблетки по 25, 50 или 100 мг) или плацебо. При рецидиве головной боли пациенты, получавшие в качестве первоначального лечения суматриптан, могли получать либо такую же дозу суматриптана, либо плацебо, а пациенты, получавшие плацебо, получали суматриптан в дозе 100 мг. Перед приемом дозы препарата и через 0,5, 1, 2, 3 и 4 часа после приема фиксировалась тяжесть головной боли с использованием 4-балльной шкалы (0 — отсутствие боли, 1 — слабая боль, 2 — умеренная боль, 3 — сильная боль) и клиническая нетрудоспособность с использованием 4-балльной шкалы нетрудоспособности (0 — нормальная функция, 1 — ослабленное состояние, 2 — очень ослабленное состояние, 3 — необходим постельный режим).
В двух сравнительных исследованиях эффективность комбинации эрготамина тартрата (2 мг) и кофеина (200 мг) [13], комбинации ацетилсалициловой кислоты (900 мг) и метоклопрамида (10 мг) [14] сравнивали с таковой суматриптана (100 мг) через 2 часа после приема дозы препарата, используя схему проведения двойного слепого исследования с параллельными группами.
Основное внимание в данном отчете уделяется тем приступам, при которых ≥1 приступа головной боли лечили на ранней стадии, когда боль была слабой, а для терапии применяли суматриптан в дозе 50 или 100 мг, плацебо, комбинации эрготамина и кофеина или ацетилсалициловой кислоты и метоклопрамида. Лечение на стадии слабой боли (то есть до того, как она стала умеренной/сильной) нарушало исходные протоколы исследований, а потому приступы с таким лечением не были включены в ранее опубликованные отчеты, поскольку схемы указанных исследований предполагали изучение умеренной или сильной боли, наличествующей перед приемом дозы препарата (основной конечный результат).
Основной интерес представляло эффективное устранение боли (уменьшение слабой боли, наличествующей перед приемом дозы препарата, до отсутствия боли) через 2 и 4 часа после приема дозы препарата. Второстепенными по значимости были применение второй дозы исследуемого препарата, клиническая нетрудоспособность (измеренная по 4-балльной шкале: от 0 — способность нормально работать до 3 — необходимость постельного режима), симптомы, ассоциируемые с мигренью, значимое облегчение боли (по определению пациентов), время до наступления значимого облегчения, продолжительный период отсутствия боли (то есть сохранение состояния отсутствия боли в течение 2–24 часов без применения обезболивающих средств или возникновения рецидивов), доля приступов с усилением боли через 2 и 4 часа после приема дозы препарата (S2CM09 [5]).
Статистический анализ
Данные, полученные в ходе каждого исследования, были проанализированы с учетом всех случаев приступов с распределением по группам лечения и интенсивности боли (слабая или умеренная/сильная). Формальный анализ данных по множественным приступам требует статистических процедур, учитывающих соотношение данных по каждому пациенту [16]. В анализе результатов S2CM09 [5], S2BT25 [13], S2BT26 [14] применялась методика обобщенных оценочных уравнений со статистической значимостью, установленной на уровне 5% (двусторонней). Однако в ретроспективном анализе S2CM09 [5] эти статистические процедуры не могли применяться для таких параметров, как клиническая нетрудоспособность и ассоциируемые симптомы, по причине небольшого числа участников в группах лечения.
В ходе анализа исследования SCM09 [5] мы применяли тест МакНемара для сравнения процента эффективности устранения боли при первом приступе с лечением на стадии слабой боли и при первом приступе с лечением на стадии умеренной/сильной боли у пациентов, у которых проводили терапию ≥1 приступа любой степени интенсивности. Сообщалось о достижении терапевтического результата во всех случаях приступов для 2- и 4-часового конечных результатов (определялись как реакция устранения боли на изучаемый препарат минус реакция устранения боли на плацебо). Суммарные данные под-считывались с использованием программного обеспечения SAS® (SAS Инститьют Инк., Кэри, Северная Каролина). При отсутствии данных по определенному моменту времени случай головной боли, подвергавшийся лечению, исключался из анализа; таким образом, в ходе анализов цифры общего количества приступов варьируют.
РЕЗУЛЬТАТЫ
При включении в исследование показатели возраста (18–65 лет), пола и характеристики головной боли пациентов, у которых приступ мигрени лечили на ранней стадии, когда боль была слабой, были сходными с этими же показателями участников исследования в целом.
Исследование с разными дозами препарата
В исследовании с использованием разных доз препарата [5] у 92 пациентов лечили 118 случаев головной боли на стадии слабой боли: 19 (16%) случаев головной боли лечили плацебо, 48 (41%) — суматриптаном в дозе 50 мг и 51 (43%) — суматриптаном в дозе 100 м г. 71 (77%) пациент — это женщины в возрасте от 19 до 59 лет (в среднем 39,7 лет); 89 (97%) пациентов — европейской расы, 1 (1%) — азиат и 2 (2%) обозначены как «другие».
На рис.1 обобщены реакции устранения боли через 0,5, 2 и 4 часа после приема дозы препарата для всех приступов при лечении на стадии слабой боли. Графики построены по типам лечения. Реакция устранения боли была выше в каждый момент времени для приступов, которые купировали суматриптаном в дозе 50 или 100 мг по сравнению с плацебо. Наблюдался эффект реакции на дозу препарата, причем при применении суматриптана в дозе 100 мг были отмечены наивысшие показатели эффективности устранения боли. При сравнении интенсивности боли в различных приступах, произошедших в разные моменты времени, было обнаружено, что полное устранение боли чаще наблюдается при лечении в стадии слабой головной, чем когда лечение начинали в стадии средней/сильной боли (рис. 2). Например, при применении суматриптана в дозе 100 мг были отмечены следующие показатели: процент устранения боли через 2 часа после приема дозы препарата составлял 67% (терапевтическая выгода, 39%; Р<0,05) при его использовании для лечения слабой боли и 36% (терапевтическая выгода, 29%) при использовании для лечения умеренной/сильной боли.
Рис. 1 Приступы мигрени (%) с лечением на стадии слабой боли, в которых было достигнуто полное устранение боли через 0,5, 1, 2 и 4 часа после приема дозы препарата; распределение по группам лечения. Данные крупномасштабного исследования суматриптана в форме таблеток в разных дозах (S2CM09 [5]). Эффективность устранения боли определялась как снижение боли после приема дозы препарата до уровня отсутствия боли * Р<0,05 против плацебо
Рис. 2 Приступы мигрени (%), в которых было достигнуто полное устранение боли через 2 и 4 часа после приема дозы препарата; распределение по группам лечения и интенсивности боли (слабая против умеренной/сильной). Данные крупномасштабного исследования суматриптана в форме таблеток в разных дозах (S2CM09 [5]) * Р<0,05 слабая боль против умеренной/сильной
Ограничение анализа только теми пациентами, у которых лечили приступы с разными уровнями интенсивности боли, позволило изучить различия эффективности раннего воздействия (на стадии слабой боли) и более позднего вмешательства (на стадии умеренной/сильной боли) у одного и того же пациента. При лечении головной боли на ранней стадии было достигнуто больше реакций устранения боли через 2 и 4 часа после приема дозы препарата, чем при лечении на стадии умеренной/сильной боли; наблюдалась закономерность реакции на принятую дозу препарата. Статистический анализ данных по этим пациентам рассматривал показатели отсутствия боли в случаях первых приступов на стадии слабой боли и на стадии умеренной/сильной боли (рис. 3); полученные результаты продемонстрировали статистически значимое преимущество раннего назначения суматриптана в дозе 100 мг по сравнению с плацебо через 4 часа после приема дозы препарата (Р=0,035). Различие, выявленное после применения суматриптана в дозе 50 мг, имело такую же тенденцию, но не было статистически значимым, вероятно, из-за небольшого числа участников выборки.
Рис. 3 Сравнение эффективности устранения боли через 2 и 4 часа после приема дозы препарата у одного пациента при лечении приступов на стадии слабой боли по сравнению с приступами, которые лечили на стадии умеренной/сильной боли. Данные крупномасштабного, рандомизированного плацебо-контролируемого исследования эффективности суматриптана в форме таблеток с разными дозами (S2CM09 [5])
При лечении приступов на стадии слабой боли было меньше случаев, когда требовалось применение второй дозы препарата, чем при лечении приступов на стадии умеренной/сильной боли (суматриптан в дозе 50 м г, 21 против 32%, соответственно; суматриптан в дозе 100 мг, 20 против 29%). 63% случаев головной боли у пациентов, принимавших плацебо, продемонстрировали усиление боли с течением времени. При лечении приступов суматриптаном в дозе 50 или 100 мг на стадии слабой боли ухудшение состояния наступало в меньшем числе случаев по сравнению с лечением приступов на стадии умеренной/сильной боли и по сравнению с плацебо; наблюдалась зависимая от дозы реакция (рис. 4).
Рис. 4 Приступы мигрени (%), при которых боль усиливалась от слабой до умеренной/сильной после раннего воздействия; распределение по группам и интервалу времени после приема дозы препарата (0-2 и 0-4 часа). Результаты крупномасштабного исследования эффективности суматриптана в форме таблеток с разными дозами (S2CM09 [5])
Раннее воздействие оказывало положительный эффект и при клинической нетрудоспособности; при лечении слабой боли у пациентов, пребывавших в исходном состоянии нетрудоспособности, восстановление нормальной функции происходило с более высокими показателями по сравнению с плацебо (табл. 1). При рассмотрении всех приступов (включая приступы у пациентов, сохранявших трудоспособность в исходном состоянии), в 93% случаев раннего лечения приступов суматриптаном в дозе 100 мг пациенты были трудоспособны через 4 часа после приема дозы препарата против 46% приступов у пациентов, принимавших плацебо (Р<0,05) (рис. 5).
Таблица 1. Клиническая нетрудоспособность в исходном состоянии (до приема дозы препарата) и через 2 и 4 часа после его приема при приступах мигрени на стадии слабой боли. Данные крупномасштабного, рандомизированного исследования с разными дозами суматриптана (S2CM09 [5])
Показатель Плацебо Суматриптан
50 мг 100 мг Общее число приступов 19 48 52 Нетрудоспособность в исходном состоянии, количество случаев, %* Отсутствие † 9/19 (47) 16/48 (33) 13/51 (25) Любая степень 10/19 (53) 32/48 (67) 38/51 (75) Отсутствие нетрудоспособности после приема дозы препарата, количество случаев, %* 2 часа 2/8 (25) 15/30 (50) 24/36 (67) 4 часа 2/6 (33) 17/28 (61) 28/31 (90)
* Случаи головной боли, подвергавшиеся лечению, исключались из анализа, если на соответствующий момент времени данные отсутствовали; таким образом, в проведенных аналитических исследованиях общее число приступов варьирует. Нетрудоспособность после приема дозы препарата оценивали только для случаев головной боли с какой-либо степенью нетрудоспособности в исходном состоянии.† Балл > 0 (нормальная функция) по шкале нетрудоспособности, согласно которой: 1 — ослабленное состояние, 2 — очень ослабленное состояние, 3 — необходим постельный режим
Рис. 5 Сравнение доли приступов мигрени с полным восстановлением нормальной функции (балл нетрудоспособности = 0) через 2 и 4 часа после приема дозы препарата, распределение по группам лечения и интенсивности боли (слабая боль против умеренной/сильной). Данные крупномасштабного исследования эффективности суматриптана в форме таблеток с разными дозами (S2CM09 [5])
В табл. 2 приведены данные о наличии тошноты и светобоязни или звукобоязни через 2 и 4 часа после приема дозы препарата в случаях приступов, которые в исходном состоянии сопровождались симптомами, ассоциируемыми с мигренью. Приступов, сопровождавшихся светобоязнью или звукобоязнью в исходном состоянии, которые лечили суматриптаном в дозе 50 или 100 мг и при которых эти симптомы сохранялись через 2 или 4 часа после приема дозы препарата, было меньше по сравнению с приступами, которые лечили плацебо. Количество случаев тошноты через 2 или 4 часа после приема дозы препарата при лечении приступов суматриптаном в дозе 100 мг также было меньше по сравнению с лечением плацебо, но это не относится к показателям через 2 часа после приема дозы препарата при лечении приступов суматриптаном в дозе 50 м г. О рвоте сообщалось только в 1 случае; таким образом, сделать значимое сравнение в этом случае невозможно. При рассмотрении всех приступов относительно интенсивности боли было выявлено, что отсутствие ассоциируемых с мигренью симптомов наблюдалось в большем числе приступов с лечением на ранней стадии суматриптаном в дозе 50 или 100 мг по сравнению с приступами, которые лечили на стадии умеренной/сильной боли (рис. 6 и 7).
Таблица 2. Приступы (%), сопровождавшиеся в исходном состоянии ассоциируемыми с мигренью симптомами, которые лечили на стадии слабой боли и которые сопровождались тошнотой и светобоязнью или звукобоязнью через 2 и 4 часа после приема дозы препарата. Данные крупномасштабного, рандомизированного исследования с использованием разных доз суматриптана (S2CM09 [5])
Показатель Плацебо Суматриптан
50 мг 100 мг Общее число приступов 19 48 52 Тошнота* Исходное состояние 5/19 (26) 16/48 (33) 16/51 (31) 2 часа 1/3 (33) 4/11 (36) 2/15 (13) 4 часа 0/2 (0) 3/12 (25) 1/13 (8) Светобоязнь или звукобоязнь* Исходное состояние 8/18 (44) 22/47 (47) 26/50 (52) 2 часа 4/7 (57) 8/22 (36) 9/25 (36) 4 часа 3/6 (50) 5/19 (26) 2/20 (10)
* Случаи головной боли, подвергавшиеся лечению, исключались из анализа, если на соответствующий момент времени данные отсутствовали; таким образом, в проведенных аналитических исследованиях общее число приступов варьирует. Ассоциируемые с головной болью симптомы после приема дозы препарата рассматривались только для случаев головной боли, сопровождавшихся ассоциируемыми с мигренью симптомами в исходном состоянииРис. 6 Приступы мигрени (%) без свето- или звукобоязни через 2 и 4 часа после приема дозы препарата, распределение по группам лечения и интенсивности боли. Данные крупномасштабного исследования эффективности разных доз суматриптана в форме таблеток (S2CM09 [5])
Рис. 7 Приступы мигрени (%) без тошноты через 2 и 4 часа после приема дозы препарата, распределение по группам лечения и интенсивности боли. Данные крупномасштабного исследования эффективности разных доз суматриптана в форме таблеток (S2CM09 [5])
Раннее воздействие повышало показатели значимого облегчения боли, о котором сообщалось пациентами. Значимое облегчение боли через 2 и 4 часа после приема дозы препарата достигалось в большем числе приступов, которые лечили суматриптаном в дозе 50 (48 и 78% приступов, соответственно) и 100 мг (75 и 90% приступов, Р<0,05), чем при лечении плацебо (32 и 47% приступов). В случаях приступов, когда значимое облегчение боли достигалось в пределах 4 часов, среднее время до наступления значимого облегчения составляло 103, 70 и 120 минут для суматриптана в дозе 50 мг, суматриптана в дозе 100 мг и плацебо, соответственно.
В случаях раннего лечения приступов суматриптаном в дозе 50 или 100 мг наблюдался более продолжительный период устранения боли через 2–24 часа после приема дозы препарата (34 и 53%, соответственно) по сравнению с приступами, которые лечили на стадии умеренной/сильной боли (19 и 24%). Это справедливо и в отношении продолжительного устранения боли через 4–24 часа после приема суматриптана в дозе 50 мг (48 против 44% при лечение на стадии слабой боли против лечения на стадии умеренной/сильной боли, соответственно) или суматриптана в дозе 100 мг (66 против 47%).
Сравнительные исследования
В исследовании, посвященном сравнению эффективности суматриптана в дозе 100 мг с комбинацией эрготамина и кофеина (S2BT25 [13]), у 134 пациентов, страдающих мигренью, лечили 179 случаев головной боли на стадии слабой боли. 92 (51%) случая головной боли лечили комбинацией эрготамина и кофеина, а 87 (49%) случаев — суматриптаном в дозе 100 мг. Среди 134 пациентов было 108 (81%) женщин в возрасте от 18 до 66 лет (в среднем 40 лет).
В табл. 3 сравниваются преимущества раннего лечения суматриптаном в дозе 100 мг и лечения комбинацией эрготамина и кофеина на стадии умеренной/сильной боли. При лечении умеренной/сильной боли показатели устранения боли через 2 часа после приема дозы препарата были значительно выше при использовании суматриптана в дозе 100 мг (39%), чем комбинации эрготамина и кофеина (16%) (коэффициент преимущества (КП), 3,38; 95% доверительный интервал (ДИ), 1,72–6,65; Р<0,001). При лечении слабой боли показатели устранения боли были выше как при применении суматриптана в дозе 100 мг (69%), так и комбинации эрготамина и кофеина (34%), однако статистически значимо выше эти показатели были для суматриптана в дозе 100 мг (КП, 4,41; 95% ДИ, 2,20–8,82; Р<0,002).
Таблица 3. Приступы с эффективным устранением боли через 2 часа после прием дозы препарата у пациентов, у которых купировали ≥1 приступа на стадии слабой боли, распределение по интенсивности боли и группам лечения. Данные двух рандомизированных, двойных слепых сравнительных исследований (S2BT25 [13] и S2BT26 [14])
Показатель Количество приступов с реакцией отсутствия боли/ количество пациентов, получавших лечение, % S2BT25 S2BT26 Интенсивность боли до приема дозы препарата Суматриптан 100 мг (n=66) Суматриптан 100 мг (n=66) Суматрипатан 100 мг (n=33) Ацетилсалициловая
кислота + метоклопрамид
(n=41)Слабая боль 60/87 (69)* 60/87 (69)* 33/45 (73)† 16/64 (25) Умеренная/Cильная боль 37/95 (39)‡ 37/95 (39)‡ 21/44 (48)§ 4/42 (10)
* — Коэффициент преимущества (КП) = 4,41 (95% ДИ, 2,20-8,82); Р<0,001; † — КП = 7,37 (95% ДИ, 2,80-19,41); Р<0,001; ‡ — КП = 3,38 (95% ДИ, 1,72-6,65); Р<0,001; § — КП = 7,90 (95% ДИ, 2,29-27,28); Р<0,02При сравнении суматриптана в дозе 100 мг и комбинации ацетилсалициловой кислоты и метоклопрамида (см. табл. 3) суматриптан продемонстрировал статистически более высокие показатели устранения боли (48%) при лечении умеренной/сильной боли, чем комбинация ацетилсалициловой кислоты и метоклопрамида (10%) (КП, 7,90; 95% ДИ, 2,29–27,28; Р<0,002). При лечении приступов на стадии слабой боли усиливался эффект как суматриптана в дозе 100 мг (73%), так и комбинации ацетилсалициловой кислоты и метоклопрамида (25%); однако эффект суматриптана был значительно выше (КП, 7,37; 95% ДИ, 2,80–19,41; Р<0,001).
ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты этих ретроспективных аналитических исследований показывают, что раннее лечение суматриптаном в дозе 50 или 100 мг на стадии слабой боли дает более высокие показатели эффективного устранения боли, чем плацебо. Приступы, которые лечили на стадии слабой боли суматриптаном, имели более высокие показатели эффективного устранения боли через 2 и 4 часа, чем те, которые лечили плацебо: через 4 часа после приема суматриптана в дозе 50 и 100 мг боль отсутствовала в 75 и 90% случаях приступов. Хотя суматриптан в дозе 50 и 100 мг эффективно устранял умеренную/сильную головную боль, головная боль, которую лечили до ее усиления, характеризовалась наивысшими общими показателями эффективного устранения боли. При раннем лечении существовала меньшая вероятность усиления боли, вторая доза препарата требовалась в меньшем числе случаев, и большее количество приступов оставались безболезненными через 2–24 часа после приема дозы препарата. Относительно вторичных конечных результатов следует отметить, что положительное воздействие на значимое облегчение боли и клиническую нетрудоспособность через 4 часа после приема дозы препарата свидетельствует в пользу раннего лечения суматриптаном. Действительно, в исходном состоянии нетрудоспособностью сопровождалось больше приступов, которые лечили суматриптаном, чем тех, которые лечили плацебо, однако случаев восстановления трудоспособности через 4 часа после приема дозы препарата было более чем в 2 раза больше при раннем лечении приступов суматриптаном в дозе 100 мг по сравнению с плацебо.
Результаты этих аналитических исследований подтверждают и расширяют полученные данные по суматриптану в дозе 50 м г, о которых ранее сообщалось в ретроспективном анализе исследования Спектрум [4]. Хотя условием включения пациентов в исследование Спектрум была сильная головная боль, лишающая трудоспособности, показатели эффективного устранения боли через 2 и 4 часа после приема дозы препарата в случаях раннего лечения головной боли суматриптаном в форме таблеток по 50 мг, были подобны тем, о которых сообщалось в данном ретроспективном анализе (через 2 часа: Спектрум, 50%; S2CM09, 51% [5]; через 4 часа: Спектрум, 85%; S2CM09, 75%). Интересно, что в исследовании Спектрум при лечении умеренной/сильной головной боли у пациентов с лишающей трудоспособности головной болью эффективное устранение боли через 4 часа после приема дозы препарата составляла 48% — показатель, подобный полученному в нашем анализе (S2CM09, 56%). Эти данные свидетельствуют о том, что промедление с эффективным лечением мигрени снижает эффективность, измеряемую устранением боли.
Многие практикующие врачи и специалисты по планированию в области здравоохранения могут допускать, что лечение суматриптаном является необоснованным до тех пор, пока интенсивность боли не станет хотя бы умеренной. Многие, возможно, также полагают, что слабая боль при мигрени может пройти спонтанно, либо ее можно устранить менее активными лекарственными средствами против мигрени. Представленный в данном исследовании обзор приступов с лечением плацебо показывает, что около двух третей случаев такой головной боли усилились до умеренной/сильной боли. Раннее лечение суматриптаном давало более высокие показатели эффективного устранения боли и продолжительности отсутствия боли, чем те, о которых сообщалось в других клинических исследованиях суматриптана [5–7]. Таким образом, раннее лечение может повышать эффективность и степень удовлетворенности пациента лечением, уменьшая при этом количество таблеток, используемых для лечения одного приступа.
Кроме того, результаты сравнительного анализа демонстрируют, что раннее лечение суматриптаном имеет гораздо большие преимущества, чем ≥2 других доступных лекарственных средств для лечения мигрени (комбинация эрготамина и кофеина [13] и комбинация ацетилсалициловой кислоты и метолопрамида [14]). При использовании двух последних комбинированных препаратов раннее лечение несколько усиливало эффективное устранение боли, однако показатели отсутствия боли оставались низкими, указывая на то, что это были не обычные приступы, которые дали бы реакцию на любой препарат, либо прошли бы спонтанно. Таким образом, раннее лечение суматриптаном может характеризоваться прежде неизвестным преимуществом, поскольку традиционной является практика лечения только умеренной/сильной боли при мигрени. Можно было предположить, что пациенты, страдающие мигренью, могли бы достичь лучших результатов, принимая для раннего воздействия на боль агонисты 5-гидрокситриптамина1 (5-НТ1) вместо менее активных лекарственных средств. В этом случае являются целесообразными исследования долгосрочных результатов с различными подходами.
Наши данные следует интерпретировать с осторожностью, поскольку изучение раннего лечения мигрени на стадии слабой боли не было задачей начальных исследований. Кроме того, небольшая численность участников групп в исследовании с разными дозами препарата не позволяла провести многие статистические сравнения. Однако результаты S2CM09 [5] согласуются с данными, полученными в обоих сравнительных исследованиях [13, 14], в большем из которых участвовало 134 пациента с лечением ≥1 приступа на стадии слабой боли, со значимым результатом (Р<0,001). Ограничения оценки вследствие применения 4-балльной шкалы боли также могли способствовать получению более высоких показателей безболезненности, наблюдавшихся при раннем воздействии на стадии ранней боли. Однако при сравнении с положительными результатами пациентов, получавших суматриптан в дозе 50 и 100 мг, низкая эффективность устранения боли, которая наблюдалась у пациентов, получавших плацебо, указывает на то, что эффективность может быть отнесена на счет испытуемого препарата.
В настоящее время агонисты 5-НТ1 применяют для лечения острой боли при мигрени после усиления боли до умеренной/сильной, либо после неудачной попытки облегчить боль менее активными препаратами. Возможно, подобная практика является следствием схемы клинических испытаний, в ходе которых пациенты получали указание не начинать лечение до тех пор, пока боль не станет хотя бы умеренной по интенсивности. Новые данные свидетельствуют о том, что раннее применение суматриптана на стадии слабой боли может улучшить результаты лечения. Кроме того, недавно проведенное нейробиологическое исследование показывает, что внутричерепные болевые рецепторы реагируют на боль, обусловленную мигренью, поэтапно [17]. Таким образом, если купировать боль на ранних стадиях, то это позволит эффективно контролировать весь каскад болевых реакций, характерных для острой мигрени. Этот механизм может объяснить преимущества раннего воздействия суматриптаном.
ВЫВОДЫ
Лечение приступов мигрени суматриптаном на стадии слабой боли может прекратить прогрессирование боли, уменьшить ассоциируемые с ней симптомы, снизить клиническую нетрудоспособность и улучшить результаты лечения пациента.
REFERENCES
1. Lipton RB, Diamond S, Reed M, et al. American Migraine Study II: Prevalence, burden, and health care utilization for migraine in the United States. Presented at: American Headache Society meeting; June 22–25, 2000; Montreal, Quebec, Canada. Abstract.
2. The US Headache Consortium. Evidence based guidelines for migraine headache: Overview of program description and methodology. Neurology. 2000; 54; 1553.
3. Lipton RB, Stewart W F, Hall C, et al. Sumatriptan for the range of headaches in migraine sufferers: Results of The Spectrum Study. Headache. In press.
4. Cady RK, Lipton RB, Hall C, et al. Treatment of mild headache in disabled migraine sufferers: Results of The Spectrum Study. Headache. In press.
5. Pfaffenrath V, Cunin G, Sjonell G, Prendergast S. Efficacy and safety of sumatriptan tablets (25 mg, 50 mg, and 100 mg) in the acute treatment of migraine: Defining the optimum doses of oral sumatriptan. Headache. 1998; 38; 184–190.
6. Sargent J, Kirchner J, Davis R, Kirkhart B. Oral sumatriptan is effective and well tolerated for the acute treatment of migraine: Results of a multicenter study. Neurology. 1995; 45 (Suppl 7): S10–S14.
7. Nappi G, Sicuteri F, Byrne M, et al. Oral sumatriptan compared with placebo in the acute treatment of migraine: J Neurol. 1994; 241; 138–144.
8. Lipton RB, Stewart W F. Acute migraine therapy: Do doctors know what migraine patients want from therapy? Headache. 1999; 39 (Suppl 2): S20–S26.
9. Davies G, Santanello N, Kramer M, et al. Determinants of patient satisfaction with migraine treatment. Headache. 1998; 38; 380. Abstract.
10. Santanello N, Davies G, Kramer M, et al. Determinants of migraines-specific quality of life. Headache. 1998; 38: 400. Abstract.
11. Sheftell F, NcNeal S, Jones M, et al. Modulators of headache recurrence following sumatriptan. Presented at: American Headache Society meeting; June 22–25, 2000; Montreal, Quebec, Canada.
12. Sheftell F, O’Quinn S, Watson C, et al. Low migraine headache recurrence with naratriptan: Clinical parameters related to recurrence. Headache. 2000; 40: 103–110.
13. The Multinational Oral Rumatriptan and Cafergot Comparative Study Group. A randomized, double-blind comparison of sumatriptan and Cafergot in the acute treatment of migraine. Eur Neurol. 1991; 31; 314–322.
14. The Oral Rumatriptan and Aspirin Plus Metocloprative Comparative Study Group. A study to compare oral sumatriptan with oral aspirin plus oral metoclopramide in the acute treatment of migraine. Eur Neurol. 1992; 32: 177–184.
15. Headache Classification Committee of the International Headache Society. Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias and facial pain. Cephalalgia. 1988; 8 (Suppl 7): 1–96.
16. Diggle P, Liang K-Y. Zeger S. Analysis of Longitudinal Data. New York: Oxford University Press; 1994: 151–152.
17. Burstein R. Yarnitsky D. Goor-Aryeh I, et al. An association between migraine and cutaneous allodynia. Ann Neurol. 2000; 47: 614–625.
| Октябрь 2008 г. |
