Применение диакарба (Ацетазоламида) в неврологической практике

А.П. Рачин, А.В. Сергеев

Введение

Ацетазоламид (Диакарб) является одним из наиболее часто применяемых диуретиком в клинической практике врачей различных специальностей. Начиная с 50-х годов прошлого столетия изучение действия сульфаниламидов, которые приводили к развитию метаболического ацидоза, способствовало синтезу первого не ртутного мочегонного препарата – ацетазоламида. Длительное время применение препарата имело больше теоретический, а не практический аспект. Однако постепенно ацетазоламид стал успешно использоваться в практике при лечении сердечной и сердечно-легочной патологии, глаукомы, эпилепсии, ликвородинамических расстройств, а также хронической внутричерепной гипертензии. Начиная с 1957 года, когда A.R.Elwidge et al. впервые успешно применили ацетазоламид для лечения гидроцефального синдрома, и по настоящий момент это наиболее универсальный препарат при терапии ликвородинамических нарушений и повышенного внутричерепного давления. В последние годы данный препарат успешно применяется при лечении синдрома центрального апноэ во сне, некоторых вариантов головной боли, а также для терапии гипер- и гипокалемического периодического паралича.

Ацетазоламид (Диакарб) относится к слабым диуретикам и является ингибитором фермента карбоангидразы. Блокируя карбоангидразу в проксимальном извитом канальце нефрона, происходит усиление выведения с мочой ионов Nа+ и К+, бикарбоната, при этом выведение ионов Cl остается неизменным. Диакарб изменяет кислотно-основное состояние (КОС) - происходит сдвиг в сторону метаболического ацидоза, что используется для лечения дыхательных расстройств, в том числе синдрома апноэ во сне. Способность ацетазоламида уменьшать продукцию спинномозговой жидкости используется в терапии ликвородинамических нарушений. Угнетение карбоангидразы реснитчатого тела приводит к уменьшению секреции водянистой влаги и снижению внутриглазного давления, что объясняет его применение при глаукоме. Снижение активности карбоангидразы в головном мозге и подавление пароксизмальных разрядов, обуславливает наличие у диакарба противоэпилептической активности.

В неврологической практике ацетазоламид (Диакарб) используется при лечении:
1) ликвородинамических расстройств;
2) хронической внутричерепной гипертензии;
3) синдрома апноэ во сне;
4) эпилепсии;
5) некоторых разновидностей головной боли, а также для профилактики приступов при семейном гипо- и гиперкалемическом периодическом параличе.

Гидроцефалия и повышение внутричерепного давления

Ацетазоламид является одним из ведущих препаратов в терапии ликвородинамических расстройств. Впервые для лечения гидроцефального синдрома и внутричерепной гипертензии он был применен A.R.Elwidge et al. в 1957 году.

Согласно данным В.Р.Пурина и Т.П.Жуковой (1974), выделяют активную (с повышенным ВЧД) и пассивную (с нормальным или низким ВЧД) гидроцефалию.

У здорового взрослого человека давление СМЖ находится в пределах 70-120 мм.вод.ст., а у новорожденных оно составляет менее 70-80 мм.вод.ст. При различных патологических состояниях возможно как увеличение внутричерепного давления, так и его уменьшение.

Наиболее распространенным вариантом изменения ВЧД является его повышение (внутричерепная гипертензия). Основной причиной внутричерепной гипертензии является вазогенный, цитотоксический и интерстициальный отек.

1. Вазогенный отек связан с увеличением проницаемости эндотелиальных клеток капилляров и, как правило, возникает при ишемическом или геморрагическом инсультах, опухолях головного мозга и др. патологических состояниях.
2. Цитотоксический отек обусловлен изменениями активности Na+, K+ зависимой АТФ-азы и может развиться при гипоксии, нарушениях функции миокарда, нейроинфекциях (менингите, энцефалите) и т.д.
3. Интерстициальный отек связан с увеличением воды и натрия в перивентрикулярном белом веществе; подобное состояние носит название pseudotumor cerebri или доброкачественная внутричерепная гипертензия.

Для клинической картины синдрома внутричерепной гипертензии характерна триада основных симптомов:

1. Головная боль. Наиболее типичной чертой цефалгии является увеличение ее интенсивности в ранние утренние часы или непосредственно после пробуждения, что обусловлено циркадными ритмами продукции СМЖ, (40% ликвора образуется с 4 до 6 часов утра). Головная боль носит распирающий характер с ощущением выдавливания глаз изнутри, усиливается при опускании головы вниз, кашле. Часто с нарастанием интенсивности головной боли появляется многократная рвота.
2. Рвота, также как и головная боль чаще возникает по утрам. После рвоты часто интенсивность цефалгии снижается или головная боль исчезает совсем.
3. Застойные явления на глазном дне - являются весьма патогномоничным признаком внутричерепной гипертензии.

Наряду с представленными выше симптомами может отмечаться разнообразная т.н. «глазная» симптоматика (отек височных половин дисков зрительных нервов, страбизм, диплопия, симптом «заходящего солнца» и т.д.), а также болезненность в точках выхода тройничного и затылочного нервов, нарушение чувствительности в зонах их иннервации.

На краниограммах у этих больных может выявляться остеопороз спинки турецкого седла, усиление «пальцевых» вдавлений и венозного рисунка.

Диагностика повышения ВЧД базируется на прямой манометрии в области переднего рога бокового желудочка, эпидуральном или субарахноидальном пространствах. Используются также неинвазивные методы, позволяющие косвенно определить величину ВЧД через открытый родничок у грудных детей (манометр Schiotz, монитор Ladd и др.). Самым достоверным способом определения уровня ВЧД является метод определения эластичности краниоспинального содержимого. Для диагностики гидроцефалии используют нейросонографию, компьютерную и магнитно-резонансную томографию.

Лечение внутричерепной гипертензии и гидроцефалии проводится в зависимости от причины вызвавшей данное состояние. Как правило, это хирургические методы устранения обструктивных нарушений циркуляции ликвора, опухолей, различные виды шунтирования (при сообщающейся и несообщающейся гидроцефалии). При повышении ВЧД возможно использование консервативной терапии.

При вазогенном отеке головного мозга наиболее эффективны кортикостероиды - их механизм действия связан с подавление активности Na+, K+ зависимой АТФ-азы в хориодальных сплетениях. С этой целью используется дексаметазон в дозировке 8-12 мг/сутки. Кроме этого применяются осмотические диуретики (маннитол 1,5-3 г/кг), которые способствуют созданию транскраниального осмотического градиента. При интерстициальном отеке (pseudotumor cerebri) обоснованно назначение ацетазоламида (диакарб 250мг/сут) и/или применение шунтирования.

Доброкачественная внутричерепная гипертензия (pseudotumor cerebri)

Доброкачественная внутричерепная гипертензия - редкое недостаточно изученное патологическое состояние, которое по литературным данным Johnson et al, встречается во всех возрастных группах (наиболее часто в возрасте 30-40 лет); у женщин приблизительно в 8 раз чаще, чем у мужчин (1 случай на 100000 всего населения и 19 случаев на 100000 молодых женщин с избыточным весом).

Этиология и патогенез pseudotumor cerebri остаются до конца неизвестны. Среди этиологических факторов наиболее часто упоминаются: ожирение, беременность, нарушение менструального цикла, эклампсия, гипопаратиреоидизм, болезнь Аддисона, цинга, диабетический кетоацидоз, отравление тяжелыми металлами (свинец, мышьяк), прием лекарственных препаратов (витамин А, тетрациклины, нитрофуран, налидиксовая кислота, пероральные контрацептивны, длительная кортикостероидная терапия или ее отмена, психотропные средства), некоторые инфекционные заболевания, паразитарные инфекции (торулоз, трепаносомоз), хроническая уремия, лейкозы, анемия (чаще железодефицитная), гемофилия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, системная красная волчанка, саркоидоз, сифилис, болезнь Педжета, болезнь Уиппла, синдром ГийенаБарре и т.д. В этих случаях гипертензию расценивают, как вторичную, поскольку устранение названных патологических факторов способствует ее разрешению. Однако, значительную часть составляют идиопатические случаи.

Основным клиническим проявлением заболевания согласно данным Paterson и Weisberg является головная боль (90%) различной интенсивности. Для цефалгии характерны все типичные черты головной боли при повышении ВЧД: более выраженная интенсивность в утренние часы, сопровождается тошнотой, рвотой, может усиливаться при кашле и наклоне головы. Изменения зрения, по разным данным, встречаются в 35-70% случаев. Сиптомы зрительных нарушений предшествуют головной боли, включают в себя приступы кратковременного затуманивания зрения, выпадения полей зрения и горизонтальную диплопию.

В неврологическом статусе иногда отмечается недоведение или ограничение движения глазных яблок кнаружи. При офтальмоскопии выявляется двусторонний или односторонний отек диска зрительного нерва различной степени выраженности. В 10-26% случаев это приводит к необратимому снижению зрения, особенно при несвоевременном лечении.

В большинстве случаев заболевание разрешается самостоятельно, в то же время рецидивы составляют до 40%.

Диагноз подтверждается МРТ. Давление СМЖ повышенно (более 200 мм.вод.ст.), клеточный её состав не изменен.

В лечении данной патологии используют как хирургические, так и консервативные методы. Показаниями для терапии доброкачественной внутричерепной гипертензии являются: выраженные, длительные головные боли, признаки оптической нейропатии. Консервативная терапия включает: ограничение солевого и водного режима, применение диуретиков, в тяжелых случаях кортикостероидов. Основным препаратом выбора является ацетазоламид (диакарб), применяемый в дозировке 250 мг 3р/сутки.

Rodriguez de Rivera FJ et al обследовали 41 пациента с диагнозом доброкачественная внутричерепная гипертензия. На фоне проводимой терапии ацетазоламидом 250 мг 3 раза /сутки отмечалось достоверное снижение давления СМЖ в 51,2% случаев. Errquiq L et al отмечали положительный эффект при использовании комбинции препаратов (кортикостероиды+ацетазоламид). Liu GT et al в исследованиях подтвердили актуальную роль ацетазоламида, как препарата первого выбора в лечении внутричерепной гипертензии.

При отсутствии положительного эффекта от консервативной терапии в течение 2-х месяцев пациенту показано хирургическое лечение (люмбальная пункция, шунтирование, декомпрессия оболочек зрительного нерва).

В последние годы появляется все больше данных об эффективности декомпрессии самого зрительного нерва в целях предотвращения необратимой потери зрительных функций. Liu GT et al отмечают целесообразность данного оперативного вмешательства и одновременное применение диакарба в дозировке 250 мг 3р/сутки.

Таким образом, ацетазоламид является одним из наиболее эффективных препаратов применяемых при консервативном лечении как внутричерепной гипертензии, так и гидроцефалии.

Способность ацетазоламида влиять на кислотно-основное состояние крови, со сдвигом в сторону метаболического ацидоза, широко применяется в лечении дыхательных расстройств. Основным показанием к применению диакарба является синдром центрального апноэ во сне как у взрослых, так и в детском возрасте.

Основной клинической точкой применения ацетазоламида при дыхательных расстройствах является синдром апноэ во сне центрального характера.

Синдром центральных апноэ во сне (СЦАС)

Согласно исследованию D. White et al, данное состояние наблюдается в 8-10% случаев синдрома апноэ во сне. Критериями диагностики является наличие 5 эпизодов апноэ за час, либо 30 на протяжении всего сна. Для синдрома апноэ во сне центрального происхождения характерно нарушение дыхания и снижение уровня насыщения крови кислородом без изменения механических свойств легких.

В формировании центрального апноэ половые и возрастные особенности не имеют высокого значения, в отличие от обструктивных нарушений дыхания. Данные о распространенности СЦАС в различных возрастных и половых группах противоречивы. По данным D. White et al, СЦАС встречается значительно чаще у лиц мужского пола, в то же время A.T. Roehrs et al отмечают противоположные тенденции. Изучение эпидемиологических особенностей СЦАС практически не проводилось. Точных данных о распространенности центральных апноэ в зависимости от возраста в литературе не встречается.

Основными причинами центрального апноэ во сне, согласно данным Wisskirhen T. Et al, являются:

1. Неврологические заболевания;
2. Автономные нарушения;
3. Сердечная недостаточность;
4. Альвеолярные гиповентиляционные нарушения;
5. Идиопатические формы.

Известно, что СЦАС встречается и у совершенно здоровых людей, как правило, во время нестабильной части медленного сна. Существует достаточно большое количество патологических состояний, приводящих к увеличению эпизодов СЦАС и развитию клинической картины заболевания. По данным Weil J.V., значительное количество центральных апноэ характерно для лиц, находящихся в условиях высокогорья, причиной данного состояния является снижение напряжения кислорода в воздухе. Развитие СЦАС на высоте выше 2000 метров, показывает прямую взаимосвязь между метаболическим состоянием и частотой нарушения дыхания во сне.

В результате нарушений функционирования автономной нервной системы (например, при болезни Шая-Дреджера, диабетической полинейропатии и др.), за счет изменений хеморецепторной чувствительности, часто отмечаются эпизоды центрального апноэ во сне.

При инсультах, опухолях, энцефалитах в области ствола головного мозга, сирингобульбии в результате повреждения дыхательного центра, зон хеморецепторов, генератора дыхательного ритма развиваются тяжелые расстройства дыхания, которые могут отмечаться как во сне, так и при бодрствовании. Не существует однозначного мнения о взаимосвязи мозговых полушарных инсультов и частотой развития дыхательных расстройств во сне. Однако, Bassetti C., et al (1996) обследовали 59 пациентов с транзиторными ишемическими атаками и ишемическими инсультами и отмечали наличие дыхания типа Чейн-Стокса у трети пациентов.

Особое значение имеют нарушения дыхания при хронической сердечной недостаточности (ХСН). У лиц с ХСН частота центральных апноэ во сне по данным Javaheri S., et al, достигает 40-45%. В формировании респираторных нарушений при данной патологии способствуют:

1. Замедление кровотока, что приводит к нестабильной работе центров регуляции дыхания;
2. Гипокапния;
3. Изменение активности стволовых структур головного мозга

Наличие СЦАС у пациентов с хронической сердечной недостаточностью имеет важное прогностическое значение. К примеру, при гипокапнии (РаСО2 < 35 мм рт.ст.) риск развития пароксизмов желудочковой тахикардии увеличивается в 20 раз.

Повреждение путей от периферических хеморецепторов к дыхательным центрам продолговатого мозга, также способствует развитию СЦАС, (подобный механизм развития характерен для диабетической полинейропатии).

Часто респираторные расстройства встречаются при нервно-мышечных заболеваниях (миопатии, дистрофической миотонии, миастении и др.). В данном случае в механизме развития СЦАС основную роль играет повреждение эфферентного звена дыхательной системы, в результате происходит нарушение проведения стимула к дыхательным мышцам, а также возникает неспособность диафрагмы к полноценному сокращению во время дыхания.

Puertas J., et al показали высокую распространенность нарушений дыхания во сне у лиц, страдающих паркинсонизмом. Однако до сих пор не доказана взаимосвязь между нарушениями вегетативной нервной системы при паркинсонизме и дыхательными расстройствами. Согласно данным Елигулашвили Т.С., апноэ во сне при данной патологии связаны с дискоординацией работы дыхательных мышц в результате акинетико-ригидного синдрома.

По данным литературы, Deverauxe M et. Al., Fletcher et. Al., встречаются отдельные упоминания о дыхательных нарушениях во время сна при таких неврологических заболеваниях, как:

1. сирингомиелия
2. рассеянный склероз
3. энцефалиты
4. опухолевые и паранеопластические поражения ЦНС
5. боковой амиотрофический склероз
6. полиомиелит

Клинические проявления СЦАС:

1. частые ночные пробуждения
2. дневная сонливость
3. бессоница
4. пробуждения сопровождаются ощущением нехватки воздуха
5. нередко наблюдается дыхание типа Чейн-Стокса, или периодическое дыхание.

По данным Guillemintault C., такие проявления как дневная сонливость, храп, сексуальная дисфункция, когнитивные нарушения и цефалгия встречаются значительно реже при центральных апноэ в сравнении с синдромом обструктивных апноэ во сне.

Диагностика СЦАС

Диагностика нарушений дыхания во сне центрального генеза основывается на клинических характеристиках и данных дополнительных методов обследования.

Существуют критерии диагноза СЦАС согласно Международной классификации расстройств сна (1990):
А. Жалобы на нарушения сна и/или дневную сонливость
Б. Частые эпизоды поверхностного дыхания и/или эпизоды отсутствия дыхания во сне
В. По меньшей мере один из следующих симптомов:

1. затруднение дыхания или нехватка воздуха
2. повышенная двигательная активность во время сна
3. появление цианоза во время сна

Г. Результаты дополнительных исследований. Полисомногорафическое исследование:

1. частые активации во сне, связанные с апноэ
2. эпизоды тахи- и брадикардии
3. снижение сатурации, связанное с апноэ
4. в результатах множественного теста латенции сна среднее время засыпания составляет менее 10 минут

Д. СЦАС может сочетаться с СОАС, синдромом центральной альвеолярной гиповентиляции и синдромом беспокойных ног.

Если невозможно проведение полисомнографического исследования, то диагноз может быть поставлен на основании клинических критериев по пунктам А, Б и Г.

Синдром апноэ во сне центрального характера, в свою очередь, подразделяется в зависимости от степени тяжести на легкую, среднюю и тяжелую, а по длительности заболевания - на острый, подострый и хронический период.

Современные подходы к лечению СЦАС

1. Улучшение функции сердца (лечение сопутствующей сердечно-легочной патологии)
2. Ингаляции кислорода в ночное время
3. Дыхание под повышенным давлением
4. фармакотерапия (Ацетазоламид)

Основным препаратом выбора в лечении СЦАС является ацетазоламид (Диакарб). Известно, что одним из основных звеньев патогенеза центральных нарушений дыхания во сне является снижение оксигенации крови, что приводит к метаболическому алкалозу и угнетению дыхательных структур головного мозга. При рассмотрении фармакодинамики ацетазоламида упоминалась его способность подавлять карбоангидразу почек и как следствие нарушать кислотно-основное состояние (КОС) со сдвигом в сторону метаболического ацидоза. Развивающийся метаболический ацидоз стимулирует дыхательный центр, что способствует поддержанию нормального уровня насыщения крови кислородом.

В исследовании White, et al (1982) терапия ацетазоламидом проводилась у 6-ти мужчин с СЦАС. При этом Диакарб применялся в дозировке 250 мг 4 раза в день, на протяжении 7 дней. В ходе терапии отмечалось достоверное снижение эпизодов апноэ с 54 до 12 в час (рис.1) .

Рис 1. Эффективность применения ацетазоламида при СЦАС (по данным White, et al, 1982).

В ходе дальнейшего исследования этого препарата DeBacker, et al. (1994) отметили его положительный эффект (снижение эпизодов апноэ во сне за час) у больных с хронической сердечной недостаточностью и СЦАС. В данном исследовании обследовано 14 пациентов с ХСН и СЦАС. Ацетазоламид применялся по 250 мг на ночь, в течение 1 месяца. В результате лечения частота эпизодов апноэ во сне после однократного приема достоверно снизилась с 25,5 до 13,8 в час, а по истечении 1 месяца до 6,6 эпизодов (рис.2).

Рис.2. Эффективность применения ацетазоламида при ХСН и СЦАС (по данным DeBacker, et al., 1994).

По данным DeBacker, et al. (1995) назначение ацетазоламида (Диакарб) по 250 мг, за час до сна в течение 1 месяца позволяет улучшить качество и продолжительность сна, а также снизить дневную сонливость и усталость, уменьшить количество апноэ, его индекс и продолжительность. При этом отмечается улучшение периодичности дыхания, восстановление газового состава крови, снижается количество пробуждений и уменьшается вариабельность артериального давления в фазу “быстрого” сна.

По данным Сурковой Н.А. (2006) при терапии дыхательных расстройств во сне у 40 пациентов с гипертонической энцефалопатией диакарбом в дозе 250 мг/сутки, в течение 3-х пятидневных циклов, отмечалось улучшение когнитивных процессов (слуховая, зрительная память, лобная дисфункция), улучшение сна, дневной активности, а также уменьшение чувства усталости.

В педиатрической практике синдром апноэ во сне достигает 2-4% в общеё популяции. По данным Phillipi H., et al у младенцев отмечается достоверное снижение как самих эпизодов апноэ во сне, так и их глубины при терапии ацетазоламидом в дозе 7мг/кг/сутки в три приема в течение 11 недель.

Таким образом, способность ацетазоламида влиять на кислотно-основное равновесие со сдвигом в сторону метаболического ацидоза, позволяет его использовать для терапии дыхательных расстройств во сне, как в детской практике, так и у взрослых с ХСН и СЦАС.

В острый период посттравматической головной боли Диакарб назначается по 250 мг 2-3 раза в сутки в течение 2-3 дней, однако при этом осмолярность крови не должна превышать 310-320 мосм/л. Для профилактики приступов семейного гипо- и гиперкалиемического паралича рекомендовано применение ацетазоламида в дозе 250 мг 4 раза в сутки.

При использовании ацетазоламида необходимо помнить меры предосторожности:

1. с осторожностью следует применять у больных с тромбоэмболическим синдромом в анамнезе и у лиц с эмфиземой легких
2. не рекомендуется одновременное применение Диакарба и ацетисалициловой кислотой
3. При длительном применении необходимо контролировать уровень электролитов крови, количество тромбоцитов и лейкоцитов, а также кислотно-основное состояние.

Заключение

Таким образом, в неврологической практике ацетазоламид (Диакарб) является одним из основных препаратов в терапии ликвородинамических расстройств, pseudotumor cerebri, хронической внутричерепной гипертензии, синдрома апноэ во сне, а также вспомогательным лекарственным средством при лечении эпилепсии, некоторых разновидностей головной боли и для профилактики приступов при семейном гипо- и гиперкалемическом периодическом параличе.

Литература:

1. Арсени К., Константинеску Ал.И. Внутричерепная гипертензия (пер. с рум.). Бухарест, 1978 190 С.
2. Вейн А.М., Елигулашвили Т.С., ПолуэктовМ.Г. Синдром апноэ во сне. 2002. 310 С.
3. Маркова И.В., Шабалов Н.П. Клиническая фармакология новорожденных СПб, СОТИС, 1993 374 C.
4. Микелл Т. Д., Вард Д. Д. Количественная оценка внутричерепной гипертензии и ее лечение. В: Неотложная неврологическая помощь в детском возрасте (ред. Дж. Пеллок, Э. К. Майер) — М., Медицина, 1988 – С.101–148
5. Пальчик А.Б., Шабалов Н.П. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных. СПб, Питер, 2001 219 С.
6. Пурин В.Р., Жукова Т.П. Врожденная гидроцефалия М., Медицина, 1974 214 С.
7. Современная терапия в неонатологии (пер. с англ., под ред. Н.П.Шабалова) М., МЕДпресс, 2000 261 С.
8. Юдельсон Я.Б., Авдеева Т.Г., Игнатенкова Т.В. Внутричерепная гипертензия и гидроцефалия у детей раннего возраста.- Смоленск.- СГМА, СОКБ.- 2003.- 147 с.
9. Amiel-Tison C., Grenier A. Neurological Assessment During the First Year of Life N.Y., Oxford University Press, 1986 197 P.
10. Burtscher M., High altitude headache: epidemiology, pathophysiology, therapy and prophylaxis., Wien Klin Wochenschr. 1999Oct; 111(20):830-6.
11. Elwidge A.R., Branch C.H., Thompson G.B. Observation on a case of hydrocephalus treated with diamox // J.Neurosurg. 1957 Vol.14 P.628 629.
12. Hoddevik G.H. Acetazolamide--are there reasons for its revival in antiepileptic treatment? Tidsskr Nor Laegeforen. 2000 Mar 30;120(9):1042-5.
13. Hydrocephalus what’s new?//Arch.Dis.Child Fetal Neonatal Ed. 2001 Vol.85 F.149 154.
14. Lyons M.K., Meyer F.B. Cerebrospinal Fluid Physiology and the Management of Increased Intracranial Pressure // Mayo Clinic Proceedings 1990 Vol.65 P.684 707
15. Ropper A.H., Rockoff M.A. Physiology and Clinical Aspects of Raised Intracranial Pressure/In: Neurological and Neurosurgical Intensive Care (ed. A.H.Ropper) N.Y., Raven Press, 1993 P.11 28.
16. Ropper A.H. Treatment of Intracranial Hypertension/In: Neurological and Neurosurgical Intensive Care (ed. A.H.Ropper) N.Y., Raven Press, 1993 P.29 52.
17. Woolf, S. M.. 1992. Practice guidelines, a new reality in medicine: II. Methods for developing guidelines. Arch. Intern. Med. 152: 946-952
18. Skatrud, J. B., J. A. Dempsey, and D. J. Kaiser. 1978. Ventilatory response to medroxyprogesterone acetate in normal subjects: time course and mechanism. J. Appl. Physiol. 44: 939-944 .
19. Zwillich, C. W., M. R. Natalino, F. D. Sutton, and J. V. Weil. 1978. Effects of progesterone on chemosensitivity in normal men. J. Lab. Clin. Med. 92: 262-269
20. Strohl, K. P., N. J. Hensley, N. A. Saunders, S. M. Scharf, R. Brown, and R. H. Ingram. 1981. Progesterone administration and progressive sleep apnea. J.A.M.A. 245: 1230-1232
21. Sands GH, Newman L, Lipton R., Cough, exertional, and other miscellaneous headaches., Med Clin North Am. 1991May; 75(3):733-47.
22. Sibon I, Ghorayeb I, Henry P., Successful treatment of hypnic headache syndrome with acetazolamide., Neurology. 2003Oct; 61(8):1157-8.
23. Block, A. J., J. M. Wynne, P. G. Boysen, S. Lindsey, C. Martin, and B. Cantor. 1981. Menopause, medroxyprogesterone and breathing during sleep. Am. J. Med. 70: 506-510 Rajagopal, K. R., P. H. Abbrecht, and B. Jabbari. 1986. Effects of medroxyprogesterone acetate in obstructive sleep apnea. Chest 90: 815-821 Cook, W. R., J. J. Benich, and S. A. Wooten. 1989. Indices of severity of obstructive sleep apnea syndrome do not change during medroxyprogesterone acetate therapy. Chest 96: 262-266
24. Kimura, H., D. Tatsumi, F. Kunitomo, S. Okita, H. Tojima, S. Kouchiyama, S. Masuyama, T. Shinozaki, Y. Honda, and T. Kuriyama. 1989. Progesterone therapy for sleep apnea syndrome evaluated by occlusion pressure response to exogenous loading. Am. Rev. Respir. Dis. 139: 1198-1206
25. Cistulli, P. A., D. J. Barnes, R. R. Grunstein, and C. E. Sullivan. 1994. Effect of short term hormone replacement in the treatment of obstructive sleep apnoea in postmenopausal women. Thorax 49: 699-702
26. Collop, N. A.. 1994. Medroxyprogesterone acetate and ethanol-induced exacerbation of obstructive sleep apnea. Chest 106: 792-799
27. Massumi, R. A., and J. L. Winnacker. 1964. Severe depression of the respiratory center in myxedema. Am. J. Med. 36: 876-882 .
28. Orr, W. C., J. L. Males, and N. K. Imes. 1981. Myxedema and obstructive sleep apnea. Am. J. Med. 70: 1061-1066 Rajagopal, K. R., P. H. Abbrecht, S. S. Derderian, C. Pickett, F. Hofeldt, C. J. Tellis, and C. W. Zwillich. 1984. Obstructive sleep apnea in hypothyroidism. Ann. Intern. Med. 101: 491-494 Lin, C., K. Tsan, and P. Chen. 1992. The relationship between sleep apnea syndrome and hypothyroidism. Chest 102: 1663-1667
29. Grunstein, R. R., and C. E. Sullivan. 1988. Sleep apnea and hypothyroidism: mechanisms and management. Am. J. Med. 85: 775-779
30. White, D. P., C. W. Zwillich, C. K. Pickett, N. J. Douglas, L. J. Findley, and J. V. Weil. 1982. Central sleep apnea. Improvement with acetazolamide therapy. Arch. Intern. Med. 142: 1816-1819
31. DeBacker, W. A., J. Verbraecken, M. Willemen, W. Wittesaele, W. DeCook, and P. Van deHeyning. 1995. Central apnea index decreases after prolonged treatment with acetazolamide. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 151: 87-91