Лекарства по наименованию
А   Б   В   Г   Д   Е   Ж   З   И   Й   К   Л   М   Н   О   П   Р   С   Т   У   Ф   Х   Ц   Ч   Ш   Э   Ю   Я   
  

  
Опубликовано в журнале:
«СЕРДЦЕ: ЖУРНАЛ ДЛЯ ПРАКТИКУЮЩИХ ВРАЧЕЙ»; ТОМ 11; № 5 (67); 2012; стр. 1-7.

Возможности применения метопролола сукцината при сердечно-сосудистых заболеваниях

Евдокимова А. Г., Коваленко Е. В., Ложкина М. В., Евдокимов В. В.
ГБОУ ВПО «МГМСУ Минздравсоцразвития РФ», 127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20/1

Лечение, метопролола сукцинат, сердечно-сосудистые заболевания
Treatment, metoprolol succinate, cardiovascular diseases

Резюме
В обзоре представлены данные, касающиеся клинической эффективности метопролола сукцинат при лечении АГ, ИБС, ХСН. Лекарственная форма с замедленным высвобождением - метопролола сукцинат (Метозок®) - обеспечивает удобный прием препарата однократно в сутки, хорошую переносимость, повышая приверженность пациента к лечению.

Summary
The review provides data concerning clinical efficiency of metoprolol succinate at treatment of AH, CHD, CHF. Sustained release dosage form of metoprolol succinate (Metozoc) provides convenient intake of the drug once a day, good tolerance, and very good treatment conformity.

Одним из значимых достижений прошлого столетия в медицине явилось внедрение в клиническую практику β-адреноблокаторов (БАБ). Несмотря на то, что с момента первого применения БАБ прошло более 40 лет, эта группа препаратов занимает лидирующие позиции в лечении многих ССЗ и профилактике их осложнений.

За последние десятилетия создано немало представителей этой группы лекарственных средств. Однако не все БАБ обладают одинаковой эффективностью, подтвержденной результатами рандомизированных исследований. В первую очередь это объясняется разнородностью БАБ в фармакологическом отношении. Особенности действия БАБ зависят от уровня в1-селективности, наличия внутренней симпатомиметической активности, мембраностабилизирующего действия, фармакокинетических и фармакодинамических особенностей конкретного препарата. Важное значение имеет растворимость БАБ в жирах и воде. Липофильные БАБ без внутренней симпатомиметической активности характеризуются высокой биодоступностью, являются более эффективными, обладая кардиопротективным действием [1-3]. Одним из наиболее известных и изученных БАБ является метопролол. Положительные эффекты метопролола у пациентов с ССЗ подтверждены результатами многих крупных рандомизированных исследований [2-6].

Метопролол - селективный блокатор в1-адренорецепторов без внутренней симпатомиметической активности со слабым мембраностабилизирующим действием, принадлежит к группе липофильных БАБ. Вследствие низкой растворимости в воде в состав лекарственных препаратов метопролол входит в виде соли [2-4]. В таблице 1 представлены основные свойства метопролола.

Таблица 1

Основные свойства метопролола

Препаратβ1-селективностьВСАα-блокада Липофильность Биодоступность, % T1/2, час Путь элиминации: печень/почки, %
Метопролол+20 0 +3 50 3-4 100/0

С целью достижения стабильной блокады в1-адренорецепторов был разработан препарат метопролола сукцинат пролонгированного действия - MS-CR/XL. Различие между двумя солями метопролола заключается в неодинаковой скорости всасывания в кишечнике: метопролола сукцинат в отличие от метопролола тартрат всасывается медленнее, что позволяет назначать препараты с данной солью метопролола 1 раз в день [4, 7]. Таблетки метопролола сукцинат CR/XL заключают в себе многоэлементную систему, содержащую метопролола сукцинат в виде множественных гранул с контролируемым высвобождением. Каждая из гранул функционирует как отдельная диффузионная камера, что приводит к созданию постоянной концентрации в течение всего междозового интервала. После попадания в желудок каждая гранула под воздействием желудочного сока распадается в заданном для нее режиме для проникновения через слизистую оболочку желудка и работает как самостоятельная система доставки препарата в кровоток. Процесс всасывания происходит в течение 20 часов [4, 8]. Подобная форма высвобождения препарата позволяет поддерживать практически постоянную (zero order kinetics) концентрацию препарата в плазме крови, обеспечивая устойчивый клинический эффект (p1-блокаду) в течение более чем 24 часов и лучшую переносимость в отличие от обычного метопролола тартрат, при назначении которого отмечаются заметные колебания концентрации препарата в крови (рис. 1) [4, 6]. Это позволило незначительно уменьшить дозу действующего вещества, о чем указано в аннотации к препарату: таблетки содержат 23,75; 47,5; 95 и 190 мг метопролола сукцинат, что эквивалентно 25, 50, 100 и 200 мг метопролола тартрат соответственно.


Рисунок 1. Преимущества метопролола сукцината с замедленным высвобождением перед обычным метопролола тартратом

Метопролола сукцинат быстро и почти полностью (более 90%) всасывается в желудочно-кишечном тракте, на 10% связывается с белками плазмы крови, легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Метаболизируется в печени на 80-100%, пресистемный метаболизм при первом прохождении через печень составляет 65-80%. Биодоступность - 50%, причем системная биодоступность лекарственной формы метопролола с контролируемым высвобождением активного вещества примерно на 20-30% ниже, чем у стандартной лекарственной формы. Это связано с более активным расщеплением метопролола печенью, который медленно высвобождается из лекарственной формы. Метопролола сукцинат активно преобразуется в ходе обмена веществ с образованием 4 метаболитов, не обладающих заметной фармакологической активностью. Лишь 5% дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Примерно 12% метопролола сукцинат связывается с сывороточным альбумином. Прием пищи практически не влияет на биодоступность метопролола сукцинат, тогда как прием обычного метопролола во время еды повышает его биодоступность на 40% [4, 6, 8-10]. В России зарегистрирован и успешно применяется дженерический метопролол сукцинат -Метозок® (ОАО «АКРИХИН », РФ), который сопоставим с оригинальным препаратом по биоэквивалентности.

Метопролола сукцинат при АГ
Применение БАБ при АГ приводит к понижению АД и снижению риска развития сердечно-сосудистых и коронарных осложнений, а также снижению риска сердечнососудистой и коронарной смерти (включая внезапную смерть) [2, 11]. Антигипертензивное действие БАБ реализуется за счет:

  • уменьшения сердечного выброса в результате ослабления сократительной способности миокарда ЛЖ и урежения ЧСС;
  • торможения секреции ренина;
  • изменения барорефлекторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса;
  • уменьшения высвобождения норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических нервных волокон в результате блокады пресинаптических β-адренорецепторов;
  • увеличения высвобождения вазодилатирующих веществ (простагландинов Е2 и I2, оксида азота, предсердного натрийуретического фактора и др.);
  • влияния на сосудодвигательные центры продолговатого мозга.

    • В плане лечения АГ указанные выше особенности фармакокинетики метопролола сукцината обеспечивают стабильный антигипертензивный эффект на протяжении суток при однократном приеме, позволяя избежать избыточно быстрого снижения АД, а также резких колебаний АД (повышенной вариабельности) в течение суток [4, 6].

    Согласно современным рекомендациям преимущественное использование БАБ показано при наличии у пациентов с АГ стенокардии напряжения, перенесенного ИМ, ХСН, тахиаритмии, беременности [11].

    Антигипертензивный эффект метопролола сукцинат был подтвержден во многих рандомизированных исследованиях [3, 6, 12-14], в одном из которых больные с мягкой и умеренной формой АГ получали метопролола сукцинат в дозе 50 мг в сутки или метопролола тартрат в дозе 50 мг 2 раза в день. Через 8 недель терапии как САД, так и ДАД достоверно снизилось в обеих группах, причем разницы в антигипертензивном действии метопролола сукцинат, назначенного в дозе, в 2 раза меньшей обычного метопролола, не было. Кроме того, метопролола сукцинат лучше переносился, чем метопролола тартрат. Это обусловлено тем, что, как правило он назначается в меньших дозах, и его фармакокинетические особенности не дают резких колебаний концентрации активно действующей субстанции в крови [14].

    Рекомендуемая начальная доза метопролола сукцинат для пациентов с АГ составляет 50 мг один раз в сутки. Если при такой дозировке терапевтический эффект не достигнут, можно увеличить дозу до 100-200 мг один раз в сутки или комбинировать с другими антигипертен-зивными препаратами.

    Метопролол сукцинат при ИБС
    БАБ используются для лечения больных с ИБС, страдающих стенокардией напряжения, уже с 60-х годов XX века. Применение БАБ приводит к сокращению количества и продолжительности приступов стенокардии и эпизодов безболевой ишемии миокарда, уменьшению потребности в приеме короткодействующих нитратов, улучшению переносимости физической нагрузки. Антиишемический эффект БАБ реализуется за счет снижения потребности миокарда в кислороде, уменьшения ЧСС и силы сердечных сокращений, в результате блокады β-адренорецепторов миокарда. БАБ одновременно уменьшают конечное диастолическое давления в ЛЖ и увеличивают градиент давления, обеспечивая улучшение перфузии миокарда во время диастолы [2].

    Согласно Российским рекомендациям по диагностике и лечению стабильной стенокардии всем больным после перенесенного ИМ рекомендуется назначение кардиоселективных БАБ без внутренней симпатомиметической активности, в том числе метопролола, в дозе, обеспечивающей отчетливую блокаду β-адренорецепторов (оптимальная ЧСС - 55-60 ударов в минуту).

    Эффективность метопролола сукцината CR / XL у пациентов с ИБС доказана результатами нескольких рандомизированных исследований. В одном из них участвовали 32 пациента с доказанной ИБС с преобладающей безболевой ишемии миокарда, с положительными результатами велоэргометрии и бессимптомной депрессией сегмента ST при Холтеровском мониторировании. Через 3 недели на фоне терапии метопрололом сукцинат в дозе 200 мг однократно в сутки достоверно снизилось количество ишемических эпизодов (54 %, р=0,0003) и средняя продолжительность ишемии (51 %, р=0,012).

    В исследовании K. Egstrup с соавт. пациенты (n=104) со стабильной стенокардией в течение 3 недель получали метопролола сукцинат CR/XL в дозе 200 мг 1 раз в сутки либо метопролол в традиционной лекарственной форме в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Было показано, что частота приступов стенокардии и потребность в нитроглицерине были сопоставимы в обеих группах; при проведении теста с физической нагрузкой в группе, получавшей метопролола сукцинат, время до появления ишемических изменений сегмента ST (6,1 мин против 5,5 мин для метопролола тартрата) и боли в груди (5,3 мин против 5,1 мин) достоверно превышало аналогичные показатели в группе сравнения (р<0,05).

    Группа исследователей IMAGE Study Group провела проспективное мультицентровое исследование 280 пациентов со стабильной стенокардией. В группе больных, получавших метопролола сукцинат 200 мг 1 раз в сутки, через 6 недель было отмечено достоверное увеличение толерантности к физической нагрузке (p<0,05) [3].

    Рекомендуемая доза при стенокардии напряжения составляет 100-200 мг метопролола сукцинат один раз в сутки. В случае необходимости возможна комбинация с другими антиангинальными препаратами.

    Метопролол сукцинат при лечении нарушений ритма
    Бета-адреноблокаторы относятся ко II классу антиаритмических препаратов. Антиаритмическое действие, основанное на их способности уменьшать адренергическое влияние на сердце, приводит к:

  • уменьшению ЧСС (отрицательный хронотропный эффект);
  • снижению автоматизма синусового узла, атриовентрикулярного соединения и системы Гиса-Пуркинье (отрицательный батмотропный эффект);
  • сокращению длительности потенциала действия и рефрактерного периода в системе Гиса-Пуркинье (укорачивается интервал QT);
  • замедлению проводимости в атриовентрикулярном соединении и увеличению продолжительности эффективного рефрактерного периода атриовентрикулярного соединения, удлинению интервала PQ (отрицательный дромотропный эффект).

    • Бета-адреноблокаторы широко и успешно применяются у больных с предсердной тахикардией, трепетанием и фибрилляцией предсердий с целью урежения частоты желудочкового ритма. БАБ используют для профилактики пароксизмов атриовентрикулярной реципрокной тахикардии и тахикардии при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта. Они уменьшают количество желудочковых экстрасистол у больных ИБС. БАБ повышают порог возникновения фибрилляции желудочков у больных острым ИМ и могут рассматриваться, как средства профилактики фатальных аритмий в остром периоде ИМ. Кроме этого, БАБ являются препаратами выбора в профилактике желудочковых тахикардий, связанных с врожденным синдромом удлиненного интервала QT [3, 15].

    Наиболее отчетливо протективные свойства выявляются у БАБ с высокой липофильностью, к которым относится метопролол. Предполагается, что липофильные БАБ проникают в мозг и тем самым поддерживают высокий парасимпатический тонус во время стресса. Комбинация прямого антиишемического эффекта, обусловленного p1-блокадой, и сохранение вагусного тонуса могут объяснить защитное антифибрилляторное действие метопролола. Наряду с другими липофильными БАБ метопролол рассматривается, как надежное средство для лечения желудочковых аритмий, связанных с ишемией миокарда, и профилактики внезапной смерти [6, 7].

    С целью определения антиаритмического эффекта метопролола сукцината проводилось двойное слепое исследование по профилактике рецидивов мерцательной аритмии. После восстановления синусового ритма 394 пациента были рандомизированы в 2 группы, одна из которых получала метопролола сукцинат. В этой группе частота рецидивов мерцания предсердий составила 48,7% по сравнению с 59,9% в группе плацебо (p=0,005). ЧСС у пациентов после рецидива мерцания предсердий была значительно ниже в группе метопролола (98 уд/мин), чем в группе плацебо (107 уд/мин ) [3].

    Рекомендуемая доза при нарушениях ритма сердца -100-200 мг Метозока один раз в сутки.

    Метопролол сукцинат при лечении ХСН
    Бета-адреноблокаторы относятся к одной из основных групп препаратов для медикаментозного лечения ХСН. Применение БАБ при ХСН патогенетически обосновано и связано с блокадой симпато-адреналовой системы (САС), которая находится в состоянии хронической гиперактивации у больных ХСН и определяет плохой прогноз этих пациентов. Положительные эффекты БАБ при ХСН определяются их способностью [1, 5]:

  • уменьшать дисфункцию и смерть кардиомиоцитов как путем некроза, так и апоптоза;
  • уменьшать число гибернирующих (находящихся в спячке) кардиомиоцитов;
  • при длительном применении за счет увеличения зон сокращающегося миокарда улучшать показатели гемодинамики;
  • повышать плотность и аффинность β-адренорецепторов, которые резко снижены у больных ХСН;
  • уменьшать гипертрофию миокарда;
  • снижать ЧСС, что является критерием успешного применения БАБ у больных ХСН;
  • уменьшать степень ишемии миокарда в покое и особенно при физической активности;
  • несколько уменьшать частоту желудочковых аритмий;
  • оказывать антифибрилляторное действие, что снижает риск внезапной смерти.

    • История применения БАБ при терапии больных ХСН насчитывает 25 лет. К одним из основополагающих исследований, результаты которых привели к возможности использования этой группы препаратов при ХСН, относятся:

  • MDC с метопрололом тартрат (около 400 больных ДКМП с ХСН), не показавшее снижения смертности, хотя снижалась частота комбинированной конечной точки в виде числа смертей плюс пересадок сердца [16];
  • MERIT-HF с метопрололом сукцинат замедленного высвобождения (3991 пациент с ХСН II-IV ФК и ФВ< 40%), продемонстрировавшее снижение риска смерти также на 34% [17, 18]. При длительном лечении пациенты достигали общего улучшения симптомов (по NYHA). Также терапия с применением метопролола сукцинат привела к повышению ФВ ЛЖ, снижению конечного систолического и конечного диастолического объемов ЛЖ.

    • Во всех международных и национальных рекомендациях указано, что метопролола сукцинат является одним из четырех БАБ, которые могут использоваться в лечении ХСН (метопролол сукцинат, бисопролол, карведилол, небиволол).

    Лечение БАБ при ХСН должно начинаться осторожно, с 1/8 терапевтической дозы. Доза увеличивается медленно (не чаще 1 раза в две недели, а при сомнительной переносимости и чрезмерном снижении АД - 1 раз в месяц) до достижения оптимальной. Необходимо помнить, что у каждого больного своя оптимальная дозировка БАБ. Для метопролола сукцинат рекомендуются следующие этапы титрования дозы: 12,5 мг - 2 недели; 25 мг до 4-й недели; затем 50 мг до 6-й недели; 75 мг до 8-й недели; 100 мг до 10 недели; к 12-й неделе - 200 мг [5].

    Метопролол сукцинат и профилактика атеросклероза
    Результаты двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиий показали наличие у метопролола сукцинат антиатеросклеротического эффекта. В исследовании BCAPS применение метопролола сукцинат в низкой дозе (25 мг 1 раз в сутки) у практически здоровых лиц (793 пациента) с признаками атеросклеротического поражения сонных артерий через 36 мес. привело к достоверному более медленному увеличению толщины комплекса интима-медиа сонных артерий (p<0,001), достоверному снижению общей смертности и частоты сердечно-сосудистых событий (ИМ и инсульт) [19]. В исследовании ELVA участвовали 92 больных с тяжелой гиперхолестеринемией и признаками атеросклероза сонных артерий. Доза метопролола сукцинат составила 100 мг/сут. Через 1 год в группе метопролола сукцинат обнаружено достоверное уменьшение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий. Через 3 года в группе метопролола по-прежнему отмечена более низкая по сравнению с исходными данными толщина интимы-медии, тогда как в контрольной группе она увеличилась [20].

    Одним из достоинств метопролола сукцинат является его хорошая переносимость. Это объясняется отсутствием резких колебаний его концентрации в крови, поддержанием постоянного уровня селективной в1-блокады. Поэтому метопролола сукцинат относится к немногим БАБ, которые можно использовать у больных с бронхиальной обструкцией. При проведении сравнительного исследования влияния метопролола сукцинат в дозах 100 и 200 мг, атенолола и плацебо на объем форсированного выдоха у 8 пациентов с бронхиальной астмой на максимуме действия препарата было обнаружено, что первый практически не влиял на бронхиальную проходимость, в то время как атенолол значительно снижал ее [21, 22]. Результаты целого ряда исследований определили более благоприятный метаболический профиль метопролола сукцинат.

    В 1986 г. было проведено исследование с участием больных АГ в сочетании и без СД 2 типа. Результаты исследования показали нейтральное влияние метопролола на показатели толерантности к глюкозе при назначении в сроки от 1 до 4 недель, в то время как такое же по длительности применение пропранолола приводило к их снижению [23].

    Таким образом, имеется достаточное количество данных, касающихся клинической эффективности метопролола при лечении АГ, ИБС, ХСН. Наличие лекарственной формы с замедленным высвобождением - метопролола сукцината (Метозок®) обеспечивает более удобный прием препарата однократно в сутки, хорошую переносимость, повышая приверженность пациента к лечению.

    ЛИТЕРАТУРА

    1. Арутюнов Г. П. Бета - блокаторы и сердечная недостаточность. Журнал Сердечная Недостаточность. 2002;3 (1):27-28.
    2. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: Рук. для практических врачей. Е. И. Чазов, Ю. Н. Беленков, Е. О. Борисова, Е. Е. Гогин и др.; Под общ. ред. Е. И. Чазова, Ю. Н. Беленкова. - М.: «Литтерра», 2005. - 972.
    3. Терещенко С. Н., Джаиани Н. А. Метопролол в терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Справочник поликлинического врача. 2007;5 (3):16-19.
    4. Белоусов Ю. Б., Леонова М. В., Манешина О. А. и др. Метопролол сукцинат и тартрат: влияет ли соль на эффективность препарата? Фарматека. 2006;19 (134):14-19.
    5. Диагностика и лечение хронической сердечной недостаточности. В сб. «Национальные клинические рекомендации». - МЕДИ Экспо, 2010. - c.464-500.
    6. Чазова И. Е. β-Адреноблокаторы: место их применения при артериальной гипертонии в современных условиях. Системные гипертензии. 2010;2:4-7.
    7. Carruthers G, Shearer R, Taylor W, Moore M. A comparison of a controlled release (CR/ZOK) formulation of metoprolol, once daily, with conventional metoprolol tablets, twice daily, in mild to moderate hypertension. J Clin Pharmacol. 1990;30 (2 Suppl): S61-65.
    8. Sandberg A, Abrahamsson B, Regardh CG et al. Pharmacokinetic and biopharmaceutic aspects of once daily treatment with metoprolol CR/ZOK: a review article. J Clin Pharmacol. 1990;30 (2 Suppl): S2-16.
    9. LuckerP, Moore G, Wiselgren I et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic comparison of metoprolol CR/ZOK once daily with conventional tablets once daily and in divided doses. J Clin Pharmacol 1990; 30 (Suppl.): S17-27.
    10. Warrington SJ, Barclay SP, John VA et al. Comparison of singledose pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of two metoprolol Oros systems with different initial zero-order release rates. Br J Clin Pharmacol. 1985;19 (Suppl 2):225S-230S.
    11. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. В сб. «Национальные клинические рекомендации». - МЕДИ Экспо, 2010. - с. 5-34.
    12. Jaattela A, Baandrup S, Houtzagers J, Westergren G. The efficacy of low dose metoprolol CR/ZOK in mild hypertension and in elderly patients with mild to moderate hypertension. J Clin Pharmacol. 1990;30 (2 Suppl): S66-71.
    13. Klein G, Berger J, Olsson G, Menzel T. A double-blind comparison of metoprolol CR/ZOK 50 mg and atenolol 50 mg once daily for uncomplicated hypertension. J Clin Pharmacol. 1990;30 (2 Suppl): S72-77.
    14. Omvik P, Leer J, Istad H, Westergren G. Equal Efficacy and Improved Tolerability with 50 mg Controlled-Release Metoprolol Compared with 100 mg Conventional Metoprolol in Hypertensive Patients. Am J Ther. 1994;1 (1):65-73.
    15. Руководство по нарушениям ритма сердца/под ред. Е. И. Чазова, С. П. Голицына. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 416 с.
    16. Waagstein F, Bristow MR, Swedberg K et al. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) Trial Study Group. Lancet. 1993;342 (8885):1441-1446.
    17. Gattis WA. Metoprolol CR/XL in the Treatment of Chronic Heart Failure. Pharmacotherapy. 2001;21 (5):604-613.
    18. Hjalmarson A, Goldstein S, Fagerberg B et al, for the MERIT-HF Study Group. Effects of controlled - release metoprolol on total mortality, hospitalizations, and well - being in patients with heart failure: the Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in congestive heart failure (MERIT-HF). JAMA. 2000;283 (10):1295-1302.
    19. Hedblad B, Wikstrand J, Janzon L et al. Low-dose metoprolol CR/XL and fluvastatin slow progression of carotid intima-media thickness: Main results from the Beta-Blocker Cholesterol-Lowering Asymptomatic Plaque Study (BCAPS). Circulation. 2001;103 (13):1721-1726.
    20. Wiklund O, Hulthe J, Wikstrand J et al. Effect of Controlled Release/Extended Release Metoprolol on Carotid Intima-Media Thickness in Patients With Hypercholesterolemia: A 3-Year Randomized Study. Stroke. 2002;33 (2):572-557.
    21. Kendall M, Akhlaghi S, Hughes B, Lewis H. Is metoprolol CR/ZOK more selective than conventional metoprolol and atenolol? J Clin Pharmacol. 1990;30 (2 Suppl): S98-102.
    22. Lofdahl CG, Dahlof C, Westergren G et al. Controlled-release metoprolol compared with atenolol in asthmatic patients: interaction with terbutaline. Eur J Clin Pharmacol. 1988;33 (Suppl): S25-32.
    23. Kerr D, MacDonald IA, Heller SR, Tattersall RB. Beta-adrenoceptor blockade and hypoglycaemia. A randomised, double-blind, placebo controlled comparison of metoprolol CR, atenolol and propranolol LA in normal subjects. Br J Clin Pharmacol. 1990;29 (6):685-693.



    Ноябрь 2013 г.