Клинический опыт применения селективного блокатора β₁ – адреноблокаторов метопролола (Метокарда^® в лечении больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца)

Авторы: Кусаев В. В., Гринштейн Ю. И., Топольская Н. В., Шабалин В. В., Ганкин М. И., Балог А. И.
Красноярская медицинская академия, кафедра терапии ФПК и ППС (зав. каф. проф. Гринштейн Ю. И.)

Резюме
Авторами представлены собственные данные об использовании метопролола (Метокарда^®) у 30 больных, страдающих артериальной гипертонией (АГ) I - II степени по классификации ВОЗ и ишемической болезнью сердца (ИБС), стабильной стенокардией напряжения I и II функциональных классов по Канадской классификации. Всем больным до и после применения метопролола (Метокарда^®) в качестве лечебного препарата проводилась электрокардиография (ЭКГ), велоэргометрия (ВЭМ) и допплерэхокардиография с сравнительным анализом результатов исследования.

Resume
The authors present their own data of metoprolol (Мetocard^®) use in 30 patients with arterial hypertension (AH) stage 1 to 2 and ischemic heart disease (stable angina Functional Class I to II according to Canadian classification). All patients were subjected to electrocardiography (ECG), exercise ECG testing and echocardiography investigation before and after the treatment course.

В настоящее время бета – адреноблокаторы (БАБ) представляются одними из наиболее изученных препаратов с позиций доказательной медицины. В многочисленных исследованиях доказана способность этих препаратов положительно влиять на «конечные точки» у самых разнообразных категорий сердечно – сосудистых больных (1). Современная доказательная медицина, ориентирующаяся в первую очередь на результаты рандомизированных исследований, располагает многочисленными данными об эффективности БАБ в отношении лечения больных ИБС, перенёсших инфаркт миокарда (ИМ), то есть тех больных, смертность которых наиболее высока (2,3,4,5,6). Роль БАБ в лечении АГ оказалась столь значительной, что в большинстве национальных рекомендаций по лечению АГ БАБ (наряду с диуретиками) рассматриваются как препараты первого ряда в терапии этого заболевания (7). Относительно недавно было продемонстрировано, что назначение БАБ существенно улучшает прогноз жизни больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) (8,9). В рекомендациях Европейского общества кардиологов (ЕОК), Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца (АКК и ААС) БАБ обозначены наряду с ингибиторами ангиотензин превращающего фермента (ИАПФ), как основная группа препаратов в лечении ХСН (10,11,12). В исследованиях по лечению ХСН есть положительный опыт по использованию лишь трёх БАБ: метопролола, бисопролола, карведилола.

Целью настоящего исследования явилась клиническая оценка эффективности и безопасности использования Метокарда^® (метопролола), в том числе ретардной формы, производства фирмы «POLPHARMA» Польша у пациентов с АГ I – II степени по классификации ВОЗ (ВОЗ, 1999), неосложненным течением и ишемической болезнью сердца (ИБС), стабильной стенокардией напряжения I – II функциональных классов.

Метокард^® (метопролол) является представителем класса селективных бета – 1 адреноблокаторов (БАБ). В настоящем исследовании нами проведена клиническая оценка двух медикаментозных форм Метокарда^® (метопролола): обычной и ретардной (SR).

Критерии включения в исследование (согласно протокола): мужской пол; возраст от 30 до 60 лет; АГ I и II степени (с возможностью монотерапии) с цифрами систолического АД (САД) 140 – 179 мм рт ст, диастолического АД (ДАД) – 90 – 110 мм рт ст.; стабильная стенокардия напряжения I - II функциональных классов на протяжении как минимум 3 – х месяцев при отсутствии необходимости постоянного приема нитратов; отсутствие признаков застойной ХСН; отсутствие предшествующей гипотензивной терапии в течение 2 – х предшествующих исследованию недель; возможность выполнения физической нагрузки (ФН) при минимальной начальной мощности 50 ватт; согласие пациента на включение в исследование. Критерии исключения из настоящего исследования были следующие: вторичная АГ; злокачественная АГ; стабильная стенокардия напряжения, требующая ежедневного приёма нитратов; нестабильная стенокардия; ИМ менее 3 – х месяцев от начала исследования; застойная ХСН, начиная с II функционального класса (по Нью – Йоркской классификации); тяжелые сопутствующие заболевания, требующие дополнительной терапии и затрудняющие оценку эффективности и переносимости Метокарда^® (метопролола); сахарный диабет; печеночная недостаточность; хроническая почечная недостаточность с азотемией; сложные нарушения сердечного ритма (синдром слабости синусового узла); нарушения синоатриальной, внутрижелудочковой проводимости; исходная выраженная синусовая брадикардия (менее 50 уд/мин); бронхиальная астма; тяжелый хронический обструктивный бронхит в стадии обострения; расстройства периферического кровообращения; выраженная анемия; зависимость от алкоголя и наркотиков; отсутствие согласия пациента на включение в исследование; непереносимость Метокарда^® (метопролола).

Материал и методы

Метокард^® (метопролол), любезно предоставленный нам фармацевтической компанией «POLPHARMA», применялся нами у 30 больных (все обследуемые мужчины) в возрасте от 35 до 57 лет (средний возраст 44,4±8,85 лет). У всех обследуемых была мягкая АГ I – II степени по классификации ВОЗ (ВОЗ, 1999) с возможностью монотерапии Метокардом^®. При необходимости допускалось добавление в качестве второго гипотензивного средства гипотиазида 12,5 мг/сут. Гипертоническая болезнь I степени отмечена у 5 больных (16,7%), II степени – у 25 больных (83,3%). В качестве основного сопутствующего заболевания отмечена ИБС, стабильная стенокардия I ФК у 8 больных (26,7%), стабильная стенокардия II ФК у 22 больных (73,3%). ИМ в анамнезе отмечен у 4 больных (13,3%). Кроме того, у 4 больных (13,3%) диагностировался хронический обструктивный бронхит вне обострения. У всех обследуемых отсутствовали какие – либо проявления застойной ХСН. Всем пациентам в начале исследования давалась обычная (непролонгированная) форма Метокарда^® (метопролола) в суточной дозе 200 мг – по 1 таблетке (100 мг) – 2 раза в сутки. Дозировка Метокарда^®, используемая для лечения пациентов, увеличивалась постепенно. Первые 15 дней лечения (согласно протокола) давалась обычная (непролонгированная) форма Метокарда^® в суточной дозе 100 мг, разделённой на два приёма (по 50 мг 2 раза в сутки). Через 15 дней при хорошей переносимости суточная доза непрологированного Метокарда^® увеличивалась до 200 мг – по 1 таблетке (100 мг) 2 раза в сутки. Через 30 дней от начала исследования в случае хорошей переносимости обычной формы метокарда, она заменялась пролонгированной (Метокард^® SR), которая давалась в суточной дозе 200 мг – 1 таблетка 1 раз в день. Эта доза в дальнейшем не менялась и использовалась до конца курса лечения (90 дней).

У всех исследуемых до начала лечения Метокардом^® оценивались следующие показатели: исходная частота сердечных сокращений (ЧСС); исходное САД в положении сидя, лежа и стоя; исходное ДАД в положении сидя, лежа и стоя; исходные показатели ЭКГ (продолжительность интервалов PQ, QRS, QT, оценка сегмента ST). Всем пациентам до начала приёма Метокарда^® проводилась проба с дозированной ФН на велоэргометре с электромагнитным торможением и при этом определялась мощность пороговой ФН. Кроме того, всем обследуемым до начала приёма рассматриваемого препарата проводилось допплерэхокардиоскопическое исследование на аппарате «Akuson» с определением фракции выброса (ФВ).

ЧСС, САД, ДАД оценивалась на 15 – й, 30 – й, 60 – й день приёма метокарда. В конце курса лечения (90 день) помимо оценки вышеназванных показателей, пациентам повторно проводилась проба с ФН и допплерэхокардиоскопия с определением мощности пороговой ФН и ФВ. Всем пациентам в начале и в конце исследования определялись уровень холестерина и сахара в плазме крови.

Результаты исследования и их обсуждение

Через 2 недели от начала лечения Метокардом^®из исследования был исключен один больной, у которого на дачу препарата развилась выраженная синусовая брадикардия (ЧСС менее 50 уд/ мин). Таким образом, результаты оценивались у 29 исследуемых пациентов.

По полученным нами данным, длительный приём метокарда не вызывал каких – либо нарушений проводимости у исследуемых (таблица 1).

Таблица 1.
Характеристика некоторых показателей ЭКГ до и после лечения метокардом

Показатель	до лечения	после лечения	Р
интервал P – Q (мсек)	0,17±0,01	0,19±0,01	>0,05
интервал QRS (мсек)	0,084±0,01	0,093±0,01	>0,05
интервал QT (мсек)	0,36±0,03	0,41±0,05	>0,05

В табл. №2 представлены средние величины исходной ЧСС, исходного САД и ДАД в положении пациентов лёжа, стоя и сидя, а также средние величины этих показателей на 15 - й, 30 – й, 60 – й и 90 – й день лечения метокардом.

Таблица 2.
Средние исходные величины ЧСС и артериального давления на лечении метокардом при проспективном 3х месячном наблюдении пациентов с ИБС и артериальной гипертонией.

Показатель	Исходные данные	Данные на 15 – й день терапии	Р
ЧСС	78,37±3,54	70,00±1,12	≤0,05
САД лёжа	152,40±13,54	102,27±6,29	>0,05
САД стоя	156,50±14,72	133,97±10,60	>0,05
САД сидя	158,33±9,96	135,50±11,58	>0,05
ДАД лежа	99,17±6,23	131,27±17,30	>0,05
ДАД стоя	99,76±7,04	90,90±5,70	>0,05
ДАД сидя	91,67±6,40	85,78±17,36	>0,05
Показатель	Исходные данные (n=29)	Данные на 30 день терапии	Р
ЧСС	78,37±3,54	68,30±2,12	≤0,05
САД лёжа	152,40±13,54	128,97±4,55	≤0,05
САД стоя	156,50±14,72	128,93±5,05	≤0,05
САД сидя	158,33±9,96	128,27±2,98	<0,05
ДАД лежа	99,17±6,23	87,00±7,60	>0,05
ДАД стоя	99,76±7,04	85,20±5,10	>0,05
ДАД сидя	102,27±6,29	84,30±6,21	<0,05
Показатель	Исходные данные (n=29)	Данные на 60 – й день терапии	Р
ЧСС	78,37±3,54	63,40±3,01	≤0,05
САД лёжа	152,40±13,54	126,80±4,98	≤0,05
САД стоя	156,50±14,72	128,27±5,25	≤0,05
САД сидя	158,33±9,96	126,0±6,12	≤0,05
ДАД лежа	99,17±6,23	84,07±3,07	≤0,05
ДАД стоя	99,76±7,04	85,03±5,11	≤0,05
ДАД сидя	102,27±6,29	82,07±4,91	≤0,05
Показатель	Исходные данные (n=29)	Данные на 90 – й день терапии	Р
ЧСС	78,37±3,54	55,03±2,1	<0,05
САД лёжа	152,40±13,54	123,10±5,17	≤0,05
САД стоя	156,50±14,72	125,23±6,65	<0,05
САД сидя	158,33±9,96	124,63±7,66	<0,05
ДАД лежа	99,17±6,23	83,80±3,00	≤0,05
ДАД стоя	99,76±7,04	82,13±4,58	<0,05
ДАД сидя	99,76±7,04	80,97±5,40	<0,05

Как видно из таблицы 2, ЧСС под действием метокарда достоверно урядилась уже на 15 – й день приёма препарата. На 30 – й, 60 – й, 90 – й день приёма метокарда урежение ЧСС стало ещё более выраженным. Так как Метокард^® (метопролол) является БАБ без внутренней симпатомиметической активности (ВСА), такое урежение ЧСС после дачи препарата вполне объяснимо. Подобное же урежение ЧСС после приёма метопролола имело место и в предыдущих исследованиях, проводимых как нами (13,14), так и другими авторами (15,16,17). Тем не менее выраженной брадикардии (с ЧСС менее 50 в минуту) не было отмечено ни у одного больного, за исключением единственного случая, указанного нами выше.

Как видно из таблицы 2, средние величины САД и ДАД в положении исследуемых сидя, стоя и лёжа на 15 день приёма Метокарда^® заметно снизились в сравнении с исходными величинами, но разница оказалась статистически не значимой. На 30 – й день приёма метокарда САД стало достоверно ниже в сравнении с исходными величинами в положении пациентов лёжа, стоя и сидя (табл. 2). ДАД на 30 – й день терапии Метокардом^® стало достоверно ниже исходных величин в положении исследуемых сидя. В положении пациентов лёжа и стоя средние величины ДАД в сравнении с исходными были заметно ниже, но разница оказалась статистически незначимой. На 60 – й день приёма Метокарда^® (табл. 2), средние величины САД были достоверно ниже исходных в положении исследуемых лёжа, сидя и стоя. Средние величины ДАД на 60 – й день терапии рассматриваемым препаратом стали достоверно ниже исходных в положении пациентов лёжа и сидя. Среднее значение ДАД в положении исследуемых стоя было заметно ниже исходного, но разница оказалась статистически недостоверной. На 90 – й день терапии Метокардом^® средние величины САД и ДАД достоверно снизились в сравнении с исходными при всех положениях исследуемых (табл. 2).

Таким образом, по нашим данным, наиболее выраженный гипотензивный эффект Метокарда^® наблюдается при длительном применении препарата (особенно его пролонгированной формы). Результаты нашего исследования вполне согласуются с данными других авторов, которые также отмечали хороший гипотензивный эффект метопролола при его длительном применении (18,19,20,21).

Необходимо также отметить что снижение САД и ДАД в результате терапии Метокардом^® имело место у всех 29 исследуемых нами пациентов. Причём, у 27 больных (93,10%) цифры АД нормализовались при монотерапии рассматриваемым препаратом и только у 2 больных (6,89%) для нормализации АД потребовалось дополнительное назначение 12,5 мг гипохлортиазида.

В табл. 3 представлены данные ФН до и после лечения Метокардом^®. Как видно из полученных данных, средняя величина мощности пороговой ФН на 90 – й день лечения Метокардом^® достоверно возросла в сравнении с исходной. Нужно также отметить, что мощность пороговой ФН увеличилась у 26 из 29 исследуемых (89,65%), у 3 больных (10,34%) она осталась неизменной. Ангинозный приступ или горизонтальная депрессия сегмента ST более чем на 1 мм ниже изоэлектрической линии на пороговой ФН наблюдалась у 14 из 29 исследуемых (48,27%) до лечения Метокардом^®. После трёх месяцев применения препарата ангинозный приступ или горизонтальное смещение сегмента ST более чем на 1 мм ниже изоэлектрической линии на пороговую ФН имело место только у 2 из 29 исследуемых (6,89%)

Средняя величина ФВ, определённой при допплерэхокардиографическом исследовании несколько повысилась в сравнении с исходной, но разница оказалась статистически незначимой (табл. 3). Тем не менее, необходимо отметить, что у 8 из 29 исследуемых (27,59%), значение ФВ повысилось в сравнении с исходными, у 19 (65,52%) она осталась неизменной и только у 3 (10,34%) больных величина этого показателя незначительно снизилась в сравнении с исходными величинами.

Субъективное улучшение состояния в результате лечения Метокардом^® отметили 27 из 29 исследованных (93,1%). Это улучшение заключалось в уменьшении эпизодов повышения АД, повышении толерантности к ФН и уменьшении потребности в приёме нитратов. Полученные нами данные свидетельствуют, по - видимому, о том, что Метокард^® обладает выраженным антиангинальным эффектом. Кроме того, исследуемый препарат не только не оказывает кардиодепрессивного воздействия, но и значительно улучшает работу левого желудочка у пациентов ИБС с минимальными проявлениями ХСН. Полученные нами данные подтверждаются и многими другими исследованиями, свидетельствующими об эффективном применении метопролола у больных с ХСН (22,23,24). В рекомендациях ЕОК, а также АКК и ААС (11,12), метопролол наряду с бисопрололом и карведилолом рекомендуются в качестве базисной терапии (наряду с ИАПФ) больным с ХСН.

Необходимо также отметить, что средний уровень холестерина после лечения Метокардом^® практически не изменился – табл. 3. Кроме того, по нашим данным, средний уровень сахара крови после лечения рассматриваемым препаратом несколько снизился в сравнении с исходным, но разница оказалась статистически незначимой (табл. 3). Полученные нами данные свидетельствуют, по - видимому, о том, что Метокард^®, являющийся БАБ с достаточно высоким уровнем селективности, не оказывает отрицательного воздействия на углеводный и липидный обмен. О том, что селективные БАБ не оказывают существенного отрицательного влияния на углеводный и липидный обмен сообщают и другие авторы (25,26).

Таблица 3
Некоторые функциональные и биохимические показатели на лечении метокардом.

Показатель	До лечения (n=29)	После лечения (n=29)	Р
Мощность пороговой ФН (ватт)	112,93±9,85	134,33±2,63	>0,05
ФВ (%)	64,69±5,71	68,4±5,17	>0,05
Холестерин (моль/л)	5,71±1,12	5,01±0,50	>0,05
Сахар плазмы (моль/л)	5,39±0,88	4,84±0,45	>0,05

На основании полученных результатов можно, по нашему мнению, сделать следующие выводы:

1. Метокард^® – эффективный гипотензивный препарат при монотерапии у больных с легкой и умеренной АГ. Антигипертензивный эффект Метокарда^® более выражен при длительном применении препарата.
2. Метокард^® при длительном применении достоверно урежает синусовый ритм, но выраженная синусовая брадикардия, требующая прекращения приёма препарата наблюдается у незначительного числа пациентов.
3. Метокард^® не нарушает предсердно – желудочковую проводимость и не оказывает значимого влияния на процессы деполяризации и реполяризации миокарда. Об этом свидетельствует отсутствие достоверного уширения ЭКГ интервалов: P – Q, QRS, QT.
4. Метокард^® обладает антиангинальным эффектом и оказывает благоприятное воздействие на функцию левого желудочка, о чём свидетельствует достоверное повышение уровня пороговой нагрузки у исследованных нами пациентов, улучшение их физической работоспособности, уменьшении количества ангинозных приступов и депрессии сегмента ST.
5. Применение Метокарда^® не оказывает существенного влияния на углеводный и липидный обмен.
6. После использования обычной формы Метокарда^® можно без каких – либо осложнений применять пролонгированную форму препарата.

Литература
1. Марцевич С.Ю. Лечение В – адреноблокаторами: позиции доказательной медицины и реальная клиническая практика. Кардиология, №7, 2003, с. 98-101.
2. Beta – blocker Heart Attack Trial Research Group (BHAT). A randomized trial of propronolol in patients with acute myocardial infarction. JAMA, 1982: 247^ 1707-1714.
3. MERIT – HF study Group. Effect of metoprolol CR/HL in chronic heart failure: metoprolol CR/HL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT – HF). Lancet 1999: 353: 2001-2007.
4. Марцевич С.Ю. Дебюты ишемической болезни сердца: стратегия, диагностика и лечение. Кардиоваск тер и профил 2002; 1: 76-83.
5. The MIAMI Trial Research Group: Metoprolol in acute myocardial infarction (MIAMI): A randomized placebo – controlled international trial. Eur Heart J 1985; 6: 199-226.
6. Лечение острых коронарных синдромов без подъёма сегмента ST. Российские рекомендации. Разработаны комитетом экспертов Всероссийского общества кардиологов. Consilium medicum 2001; 3 (Приложение): 4-15.
7. Galcera Tomas J., Castillo – Loria F.J., Villegas-Garcia M.M. et al. Effect of early use of Atenolol or Captopril on infarct size and ventricular volume: A double –blind comparison in patients with anterior acute myocardial infarction. Circulation 2001; 103: 813-9.
8. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия 2001; 7: приложение: 1-16.
9. Мареев В.Ю. Изменение стратегии лечения хронической сердечной недостаточности. Время В – адреноблокаторов. Кардиология, №12, 1998, с.4-11.
10. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности. 2000, изд. «Медиа Медика», 263 с.
11. Рекомендации Европейского общества кардиологов. Экспертный комитет по разработке и проведению методических конференций с целью повышения качества лечения в европейских странах. Рекомендации по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности. Сердечная недостаточность, Т.2,2007, №6,с. 251-276.
12. Рекомендации Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца 2001. Современные подходы к диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности. Contemporary Approaches to Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure (Summary of the American College of Cardiology/ American Heart Allocation Guidelines). Кардиология, №6, 2002, с. 65-78.
13. Кусаев В.В., Гринштейн Ю.И., Лявданский А.В. и соавт. Клиническая оценка эффективности селективных бета – адреноблокаторов конкора и корвитола у больных ишемической болезнью сердца. В сб. Сибирская кардиология. Материалы IV Сибирской конференции кардиологов, Красноярск, 1999, с. 207-212.
14. Кусаев В.В., Гринштейн Ю.И. Применение бета – адреноблокаторов в лечении больных с коронарной болезнью сердца. Красноярск, 1999, 107 с.
15. Зуйков Ю.А., Явелов И.С., Аверков О.В. с соавт. Нестабильная стенокардия: влияние бета – блокаторов атенолола и метопролола на вариабельность ритма сердца. Кардиология, №2, 1998, с. 9-15.
16. Preda J. Клиническая эффективность комбинированной терапии триметазидином и метопрололом больных со стабильной стенокардией напряжения. Международный симпозиум по проблеме сердечного метаболизма. Тезисы. Chantilli (Франция), 2000; 16-17.
17. Kochiadakis G.E., Kanonpakis E.M. Kalbubas M.P. et al. Sotalol or metoprolol for ventricular rate control in patients with chronic atrial fibrillation who have undergone digitalization: a single- blinded crossover study, European 2001; 3(1): 73-79.
18. Подзолков В.И. Стрижаков Л.А., Павлов В.И., Маколкин В.И. Комплексная оценка эффективности и переносимости бета – блокатора метопролола CR/ZOK при лечении гипертонической болезни. Тер. Архив, 2002, №11, с. 74-77.
19. Погенченкова И.В., Задионченко В.С., Ли Е.Д. Опыт применения пролонгированного препарата метопролола в лечении артериальной гипертонии. Кардиология, №5, 2000, с. 36-38.
20. Заславская Р.М., Жумабаева Т.Н., Жаманкуров К.А., Тейблюм М.М. Хроночувствительность показателей гемодинамики у больных гипертонической болезнью II стадии к метопрессу – ретарду. Клиническая медицина, №10, 1998, с. 42-44.
21. Шабалин А.В., Никольская И.Н., Хромова О.М. с соавт. Эффективность и переносимость метопролола (метокарда) при лечении больных с эссенциальной артериальной гипертензией, Новосибирск, 2003, с. 57-62.
22. Сыркин А.Л., Полтавская М.Г., Шумилова К.М. с соавт. Влияние метопролола CR/XL на постинфарктное ремоделирование и нарушение ритма сердца у больных с хронической сердечной недостаточностью. Кардиология, №6, 2003, с. 48-52.
23. Gullestad L., Veland T., Brunsvig A. et al. Effect of metoprolol on cytokine level in chronic heart failure – a substudy in the Metoprolol Controlled – Release Randomised Intervention Trial in Heart Failure (MERIT – HF). Am Heart J 2001; 141(3): 418-421.
24. Gullestad L., Manhenke C., Aarsland T. et al. Effect of metoprolol CR/XL on exercise tolerance in chronic heart failure – a substudy to the MERIT – HF trial. Eur J Heart 2001; 3(4): 463-468.
25. Мартынов А.П., Остроумова О.Д., Мамаев В.И. с соавт. Влияние антигипертензивных препаратов на метаболизм липидов. Клиническая медицина, №8, 2001. с. 8-11.
26. Maitland – van der Zee A.H., Klingel O.H., Kloosterman J.M. The association between antihypertensive drug therapies and plasma lipid levels in the general population. J Hum Hypertens 2001; 5(10): 701-705.