Опубликовано в журнале «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», 2004; 3 (5)

Влияние карведилола на выраженность гипертензивной реакции, возникающей в условиях стресс-тестирования у больных артериальной гипертензией

Е.А. Праскурничий, О.П. Шевченко, СВ. Макарова
Российский государственный медицинский университет. Москва, Россия

Carvedilol and stress test hypertensive reaction in patients with arterial hypertension

E.A. Praskurnichy, OP. Shevchenko, S.V. Makarova
Russian State Medical University. Moscow ssia

Цель исследования. Изучить антигипертензивную активность карведилола - β_1,2- и α-адреноблокатора у пациентов со стабильной артериальной гипертензией (AT) I-II степеней с оценкой влияния препарата на гипертензивную реакцию, возникающую в условиях стресс-тестирования.

Материалы и методы. В исследование включены 28 больных АГ, которым на этапе включения и спустя 12 недель терапии карведилолом проводились клиническое измерение артериального давления (АД), суточное мониторирование АД (СМАД), проба с дозированной физической нагрузкой (ФН) на велоэргометре в положении лежа, изометрическая проба и психоментальный тест. В течение первых 4 недель исследования карведилол на (начался в дозе 50 мг/сутки при двукратном приеме, в последующем всем пациентам доза препарата была увеличена до 75 мг/сутки.

Результаты. Терапия карведилолом в дозе 75 мг/сутки в течение 8 недель сопровождается выраженным анти-гипертензивным эффектом, который регистрируется при казуальных измерениях и СМАД, а также в условиях стресс-тестирования на фоне проб с динамической, изометрической ФН и психоментального теста. Заключение. Карведилол в суточной дозе 75 мг вызывает снижение выраженности гипертензивной реакции у лиц с АГ, регистрируемой при динамической и изометрической нагрузках и психоэмоциональном напряжении.

Ключевые слова: Артериальная гипертензия, стресс-тестирование, гипертензивная реакция, карведилол.

Aim. To investigate antihypertensive activity of carvedilol, beta-1,2 and alpha-adrenoblocker, in patients with stable Stage I-II arterial hypertension (AH); to assess cardvedilol influence on hypertensive reaction during stress tests. Material and methods. The study included 28 patients with AH. The examination at baseline and after 12 weeks of cardvedilol treatment included: office blood pressure (BP) measurement. 24-hour BP monitoring, exercise stress test (bicycle test in horizontal position of the patient), isometric stress test, and psychomenthal test. During the first 4 weeks, cardvedilol was administered in the daily dose of 50 mg, b.i.d., then all patients received 75 mg/d of the drug. Results. Eight-week treatment with cardvedilol (75 mg/d) demonstrated significant antihypertensive effect, registered at office BP measurements, as well as during 24-hour BP monitoring, and dynamic, isometric exercise. or psychomenthal stress tests.

Conclusion. In AH patients, carvedilol in the daily dose of 75 mg attenuated hypertensive reaction during dynamic, isometric exercise or psychoemotional stress tests.

Key words: Arterial hypertension, stress tests, hypertensive reaction, carvedilol.

Введение

Совершенствование терапии гипертонической болезни, учитывающей патогенетические особенности заболевания, рассматривается в качестве одного из приоритетных направлений современной кардиологии. Значение активации симпатической нервной системы в патогенезе артериальных гипертензий в настоящее время общепризнано, и данный процесс может служить одной из мишеней проводимой терапии.

Повышение артериального давления является одним из характерных проявлений активации симпатической нервной системы, что особенно выражено и, следовательно, наиболее доступно для изучения в условиях стресс-тестирования. В некоторых работах продемонстрировано клинико-прогностическое значение результатов, полученных в ходе проведения нагрузочных проб [1].

В свете изложенного значение β-адреноблокаторов как средств патогенетически обоснованной терапии артериальных гипертензий определяется не только их высокой антигипертензивной эффективностью, но и целым рядом клинических особенностей. Терапия β-адреноблокаторами сопровождается подавлением гипертензивной реакции и уменьшением степени прироста уровня АД и ЧСС, возникающей в условиях психоэмоционального и физического стресса [2], что во многом связано с подавлением гиперактивации симпатической нервной системы. Это свойство β-адреноблокаторов исследовано при ВЭМ, психоэмоциональной пробе [3-5].

Карведилол представляет собой современный препарат, сочетающий неселективную β-блокирующую и α-блокирующую активность на адренорецепторы. Дополнительный вазодилатирующий эффект карведилола обусловлен сопутствующей блокадой α-адренергических адренорецепторов, с одной стороны, и влиянием на эндотелиальную дисфункцию и потенцированием высвобождения вазодилатирующих веществ (простагландинов, оксида азота, предсердного натрийуретического фактора и др.), - с другой [2, 6-8].

В настоящее время показаниями для назначения карведилола, наряду с хронической сердечной недостаточностью и ишемической болезнью сердца, служит и артериальная гипертензия, поскольку обладает выраженным антигипертензивным эффектом при отсутствии серьезных побочных эффектов и дополнительными свойствами, оптимизирующими гемодинамические характеристики и метаболические показатели [9-11].

Цель исследования заключалась в изучении антигипертензивной активности карведилола (Акридилол, ОАО «АКРИХИН») у пациентов со стабильной артериальной гипертензией 1-2 степени с оценкой влияния препарата на гипертензивную реакцию, возникающую в условиях стресс-тестирования.

Материалы и методы

Характеристика пациентов. На этапе включения в исследование обследовано 148 пациентов, имеющих указания на повышение АД. Из исследования исключались пациенты с клиническими проявлениями ишемической болезни сердца, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, сахарного диабета, бронхиальной астмы, имеющие острое и преходящее нарушение мозгового кровообращения, острый инфаркт миокарда в анамнезе. Пациенты, не получающие антигипертензивной терапии и имеющие уровень САД от 140 до 190 мм рт. ст. и/или уровень ДАД от 90 до 120 мм рт. ст., отбирались для дальнейшего обследования. При наличии антигипертензивной терапии, последняя отменялась не менее чем на 14 дней, после чего производился контроль АД.

На момент обследования артериальная гипертензия была диагностирована у 102 пациентов, в возрасте от 20 до 60 лет (в среднем - 49±15 лет), с длительностью заболевания в среднем - 3,4±2,6 лет. При этом уровень АД, измеренный методом Короткова (АД кл.), составил 136±17 мм рт. ст. (110-190 мм рт. ст.) для систолического (САД кл.) и 85±16 мм рт. ст. (70-112 мм рт. ст.) для диастолического (ДАД кл.).

Всем лицам, включенным в исследование, проводились СМАД и психоментальный тест. Для расчета нормальных показателей психоментального теста была обследована группа здоровых лиц, состоящая из 30 человек, 17 мужчин и 13 женщин, не имеющих АГ, в возрасте от 40 до 62 лет, средний возраст 52±7 лет. Пациенты не имели клинических проявлений ишемической болезни сердца, недостаточности кровообращения, почечной недостаточности, сахарного диабета, бронхиальной астмы. При казуальных измерениях у лиц контрольной группы САД составило от 105 до 132 мм рт. ст. (в среднем 118+10 мм рт. ст.), ДАД - от 64 до 85 мм рт. ст. (в среднем - 76+7 мм рт. ст).

Среднесуточные показатели САД 130 мм рт. ст. и более и/или среднесуточное ДАД 80 мм рт. ст. и более по данным СМАД в сочетании с повышением САД на фоне психоментального теста на 15 мм рт. ст. и более служили критерием отбора пациентов для дальнейшего исследования.

После анализа данных суточного мониторирования АД 28 человек, имеющих повышение среднесуточных значений САД более или равных 130 мм рт. ст. и/или ДАД более или равных 80 мм рт. ст. были включены в исследование [12,13]. Среди обследуемых было 19 мужчин и 9 женщин, 50±5 лет, с длительностью артериальной гипертензии – 5,2±1,5 года; из них курящие составили 18% (5 человек). САД кл. у них было в среднем 150±11 мм рт. ст., ДАД кл. - 105±5 мм рт. ст. Среднесуточное САД регистрировалось в среднем 135±12 мм рт. ст., среднесуточное ДАД - 89±7 мм рт. ст. Данные основной и контрольной группы были сравнимы по возрасту, полу, привычке к табакокурению.

Методы исследования. Пациентам, включенным в исследование, проводились измерение АД клиническое, СМАД, нагрузочная проба с дозированной физической нагрузкой на велоэргометре в положении лежа и психоментальный тест до назначения антигипертензивной терапии. На первые 4 недели назначался карведилол в дозе 50 мг/сутки при двукратном приеме, после чего измерялось клиническое АД и ЧСС. Затем всем пациентам доза карведилола была увеличена до 75 мг/сутки, и через 8 недель на фоне терапии карведилолом проводилось обследование, аналогичное тому, что было выполнено на этапе включения в исследование.

АД клиническое определяли как среднее трех измерений АД ртутным сфигмоманометром по методу Короткова в положении сидя после 5-минутного отдыха спустя 2-3 часа после приема препарата.

Суточное мониторирование артериального давления (СМАД). СМАД проводилось с помощью прибора CardioTens-01 (Mediteck, Венгрия) исходно, через 14 дней после отмены антигипертензивной терапии, и на фоне терапии карведилолом, через 3-4 часа после приема очередной дозы препарата. В период с 10 до 22 часов АД регистрировалось каждые 15 минут, с 22 до 5 часов – каждые 30 минут, с 5 до 10 часов – каждые 10 минут. Уровень среднесуточного АД более или равный 130 мм рт. ст. для САД, и более или равный 80 мм рт. ст. для ДАД считался повышенным [2-10].

Велоэргометрия (ВЭМ). ВЭМ проводилась с целью определения характера изменений АД в условиях динамической физической нагрузки. ВЭМ проводилась после мониторирования АД в день снятия монитора, при отсутствии противопоказаний к проведению нагрузочной пробы [11], в утренние часы, после легкого завтрака, в положении лежа с использованием метода ступенчато-возрастающей нагрузки. Исследование проводилось исходно через 14 дней после отмены антигипертензивной терапии и на фоне терапии карведилолом, через 3-4 часа после приема очередной дозы препарата. Пробу начинали с нагрузки 25 Ватт, мощность нагрузки повышали на 25 Ватт с интервалом в 3 минуты. АД регистрировалось исходно и с интервалом в одну минуту во время нагрузки. Мониторирование электрокардиограммы в 12 стандартных отведениях проводилось в течение всей пробы, регистрация - на 3-ей минуте каждой ступени нагрузки [6,11,14]. Оценивалось АД на фоне нагрузки 100 Ватт и изменение его по сравнению с исходными значениями.

Изометрическая проба. С помощью динамометра определяли максимальную силу в правой руке пациента. Затем в течение 3 минут пациент сжимал динамометр с силой, составляющей 30% от максимальной. АД и ЧСС регистрировались непосредственно перед пробой и в конце 3 минуты сжимания динамометра. Оцениваемые параметры: максимальные значения САД, ДАД, ЧСС, измеренные в конце 3 минуты пробы, прирост САД, ДАД, ЧСС – разница максимальных САД, ДАД, ЧСС и исходных значений

Психоментальный тест. Психоментальный тест был основан на моделировании отрицательных эмоций при публичном чтении незнакомого текста. Он проводился через 14 дней после отмены всех антигипертензивных препаратов и на фоне терапии, через 3-4 часа после приема очередной дозы препарата. Исследование проводилось по методике, предложенной Georgiades A. и соавт. [15]. В помещении при температуре +20°C, в положении сидя, пациента просили прочитать вслух незнакомый текст в течение 3 минут и ответить на 2 вопроса по содержанию прочитанного текста. АД регистрировалось исходно и дважды в течение одной минуты после прочтения и ответов на вопросы. Оценивалось максимальное АД на фоне пробы и изменение АД по сравнению с исходными значениями.

Статистический анализ. Статистический анализ проводили с помощью программы Biostat с использованием рекомендованных критериев. Различия считали достоверными при p<0.05. Результаты представлены в виде M±SD, где не указана другая форма представления данных.

Результаты показателей в условиях психоментального теста у здоровых лиц.

У здоровых лиц (в контрольной группе) на фоне психоментального теста максимальное САД составило 133±16, максимальное ДАД - 83±11 мм рт. ст., изменение САД по сравнению с исходным – 12,8±4,4 мм рт. ст. Разброс значений максимального САД на фоне психоментальной пробы составил 130,1 - 135,9 мм рт. ст.; разброс значений максимального ДАД – 79 - 87 мм рт. ст.

На основании полученных данных верхний предел изменения САД на фоне психоментального теста у здоровых лиц составил 14,4 мм рт. ст. В дальнейшем в наших исследованиях величина изменения САД более или равная 15 мм рт. ст. принималась как критерий гипертензивной реакции АД на фоне психоментального теста.

Исходные данные и динамика показателей клинического измерения АД на фоне терапии карведилолом. Исходно значения САД кл. колебались от 138 до 170 мм рт. ст., в среднем 150±11 мм рт. ст., ДАД кл. – от 100 до 110 мм рт. ст., в среднем 105±5 мм рт. ст., ЧСС кл. – от 60 до 84, в среднем 70±9 ударов в минуту. По данным Эхо-КГ масса миокарда пациентов регистрировалась от 161 до 241 г., в среднем 206±29 г., индекс массы миокарда - от 82 до 107 г/м², в среднем 94±10 г/м².

На фоне терапии карведилолом отмечается выраженный антигипертензивный эффект по данным казуальных значений АД, таблица 1. При этом через 4 недели терапии на фоне 50 мг/сутки карведилолом снижение САД и ДАД кл. составило 16±13 и 17±4 мм рт. ст. соответственно, и уровень АД менее 140/90 мм рт. ст. был достигнут 5 больных (18%), через 8 недель терапии карведилолом 75 мг/сутки – снижение составило 20±6 и 22±7 мм рт. ст. для САД кл. и ДАД кл. соответственно по сравнению с исходными данными и уровень АД менее 140/90 мм рт. ст регистрировался уже у 19 человек (68%). Отмечалось умеренное дозозависимое снижение ЧСС на 7±8 и 10±6 мм рт. ст. на фоне терапии карведилолом 50 и 75 мг/сутки.

Таблица 1. Динамика показателей клинического АД и ЧСС на фоне терапии карведилолом в дозе 50 и 75 мг/сутки через 4 и 8 недель терапии (ANOVA).

Показатель	Исходно (1)	Карведилол 50 мг/сут. (2)	Δ1-2	Карведилол 75 мг/сут. (3)	Δ1-3	F	p*
САД кл., мм рт. ст.	150±11	133±5	16±13	129±11	20±6	16	0,0001
ДАД кл., мм рт. ст.	105±5	68±6	17±4	63±10	22±7	28	0,0001
ЧСС кл., уд. в мин.	70±9	63±7	7±8	60±7	10±6	6	0,008
ИР, мм рт. ст.× уд. в мин	104±14	84±10	21±12	78±14	27±10	14	0,0001

Примечание:
САД кл., ДАД кл., ЧСС кл. - клиническое САД, ДАД, ЧСС,
ИР – индекс Робинсона,
* - по сравнению с исходными данными.

Динамика средних значений АД по данным СМАД на фоне терапии карведилолом.

По данным СМАД средние значения АД исходно составили: среднесуточное САД составило от 121 до 150 мм рт. ст., в среднем 135±12 мм рт. ст., среднесуточное ДАД – от 81 до 102 мм рт. ст., в среднем 89±7 мм рт. ст., среднесуточное ЧСС – от 64 до 82 ударов в минуту, в среднем 76±6 ударов в минуту.

По данным СМАД через 8 недель терапии карведилолом в дозе 75 мг/сутки произошло снижение среднесуточных показателей АД, таблица 2. Снижение показателей относительно исходного уровня представлены на рисунке 1.

Таблица 2. Динамика средних значений АД по данным суточного мониторирования на фоне терапии карведилолом в дозе 75 мг/сутки через 8 недель (парный t-критерий).

Показатель	Исходно	Карведилол 75 мг/сутки	t	p*
САД, мм рт. ст.,
среднесуточное	135+12	123+10	6	0,0001
среднедневное	141+14	129+12	6	0,0001
средненочное	121+12	113+8	3	0,019
ДАД, мм рт. ст.
среднесуточное	89+7	80+8	6	0,0001
среднедневное	95+10	85+10	5	0,0001
средненочное	77+4	70+6	3	0,006
СрАД, мм рт. ст.
среднесуточное	104+9	94+9	6	0,0001
среднедневное	110+11	100+11	6	0,0001
средненочное	92+6	84+7	3	0,013
ПАД, мм рт. ст.
среднесуточное	45+7	44+5	2	0,059
среднедневное	46+7	43+5	4	0,004
средненочное	44+8	44+5	0,6	0,56
ЧСС, уд. в мин.
среднесуточное	76+6	65+5	8	0,0001
среднедневное	83+7	71+7	6	0,0001
средненочное	61+6	55+5	4	0,003

Примечание:
САД – систолическое АД,
ДАД – диастолическое АД,
СрАД – среднее АД,
ПАД – пульсовое АД,
ЧСС – частота сердечных сокращений,
* - по сравнению с исходными данными.

Рисунок 1. Снижение средних значений АД по данным СМАД на фоне терапии карведилолом в дозе 75 мг/сутки через 8 недель терапии по отношению к исходным данным.

Примечание:
САД – систолическое АД,
ДАД – диастолическое АД,
СрАД – среднее АД,
ПАД – пульсовое АД,
ЧСС – частота сердечных сокращений.

Как показано в таблице 2 и на рисунке 1, снижение показателей среднесуточного САД, ДАД, СрАД и ЧСС произошло за счет снижения показателей в активное время суток в большей степени по сравнению с ночным периодом. Так среднесуточное САД снизилось на 12±7 мм рт. ст. за счет снижения, главным образом, среднедневного АД - 14±7 мм рт. ст., при меньшем снижении средненочного САД - 8±10 мм рт. ст. Среднесуточное ДАД снизилось на 10±5 мм рт. ст. за счет снижения среднедневного ДАД - 10±6 мм рт. ст. при снижении средненочного ДАД на 7±8 мм рт. ст. Среднесуточное СрАД, отражающее давление в микроциркуляторной системе, также снизилось на 10±6 мм рт. ст. за счет снижения среднедневного значения – 11±7 мм рт. ст. при ночном снижении 8±9 мм рт. ст. Среднесуточная ЧСС снизилась на 11±4 мм рт. ст. также за счет снижения среднедневного ЧСС на 12±6 мм рт. ст. при снижении средненочного ЧСС на 6±6 мм рт. ст.

Динамика АД в условиях психоментального теста на фоне терапии карведилолом в дозе 75 мг/сутки через 8 недель терапии.

Исходно на фоне психоментального теста САД максимальное составило 162±14 мм рт. ст., прирост САД во время пробы регистрировался у всех пациентов более 15 мм рт. ст., согласно критериям отбора пациентов и составил в среднем 22±7 мм рт. ст. Исходно ДАД макс. регистрировалось 109±7 мм рт. ст., прирост ДАД -9±4 мм рт. ст., ЧСС макс. - 71±10 уд. в мин, прирост ЧСС - 7±2,5 уд. в мин, Индекс Робинсона (ИР) макс. -115±14 мм рт. ст.×ч/24ч, прирост ИР - 22±10 мм рт. ст. ×ч/24ч, рисунок 2.

Рисунок 2. Динамика САД, ДАД, ЧСС и ИР максимального в условиях психоментального теста на фоне терапии карведилолом в дозе 75 мг/сутки через 8 недель терапии (парный t-критерий).

Примечание:
САД макс., ДАД макс., ЧСС макс., ИР макс. – максимальное систолическое АД, диастолическое АД, частота сердечных сокращений, индекс Робинсона;
прирост САД, прирост ДАД – изменение САД и ДАД по сравнению со значениями в покое;
* - p<0.05;
** - p<0.01;
**** -p<0.0001 по сравнению с исходными данными.

На рисунке 2 представлена динамика изменений АД, на фоне терапии карведилолом в дозе 75 мг/сутки через 8 недель. САД макс. снизилось с 162+14 до 139+16 мм рт. ст., ДСАД макс. - 23+10 мм рт. ст. (p<0.0001), прирост САД уменьшился с 22+7 до 13+5 мм рт. ст., уменьшение прироста САД составило 9+4 мм рт. ст. (p<0.05). ДАД макс. снизилось со 109+7 до 97+10 мм рт. ст., ДДАД макс. - 12+5 мм рт. ст. (p<0.0001), прирост ДАД изменился с 10+4 до 9+4 мм рт. ст.; ЧСС макс. уменьшился с 71+10 до 63+10 уд. в мин, ДЧСС составило 8+3 уд. в мин (p<0.01), прирост ЧСС уменьшился с 7+2,5 до 5+2,1 уд. в мин; ИР макс. снизился с 115+14 до 88+19 мм рт. ст. ×ч/24ч, ДИР макс. - 27+10 мм рт. ст. ×ч/24ч (p<0.0001), прирост ИР уменьшился с 22+10 до 13+5 мм рт. ст. ×ч/24ч (p<0.01).

Если исходно гипертензивная реакция по результатам психоментального теста наблюдалась у всех 28 пациентов (100%), то на фоне терапии карведилолом в дозе 75 мг/сутки через 8 недель гипертензивная реакция была обнаружена лишь у 7 человек (25%), тогда как у остальных 21 пациентов (75%) реакция АД нормализовалась.

Динамика АД в условиях ВЭМ пробы на фоне терапии карведилолом в дозе 75 мг/сутки через 8 недель

терапии. Исходные данные САД, ДАД, ЧСС, ИР в покое и во время велоэргометрической пробы (ВЭМ) при мощности нагрузки 25-100 Вт представлены в таблице 3. Были выявлены статистически достоверные различия значений в покое, при нагрузках 25, 50, 75, и 100 Вт (ANOVA): для САД – F=27, p=0.0001, для ДАД - F=11, p=0.0001, ЧСС - F=32, p=0.0001, ИР - F=49, p=0.0001. При анализе типа реакции АД на нагрузку на фоне ВЭМ исходно гипертензивная реакция наблюдалась у 19 из 28 человек (68%).

Таблица 3. Динамика САД максимального в условиях ВЭМ в покое и при нагрузке 25, 50, 75, 100 Вт на фоне терапии карведилолом в дозе 75 мг/сутки через 8 недель терапии (парный t-критерий).

Показатель	Исходно 1	Карведилол 75 мг/сутки 2	Δ1-2	p*
САД, мм рт. ст.,
Покой	148+9	137+10	12+4	<0,0001
25 Вт	158+12	150+19	8+4	н.д.
50 Вт	165+10	160+14	5+3	н.д.
75 Вт	188+15	165+18	23+10	<0,05
100 Вт	202+23	177+23	25+11	<0,05
ДАД, мм рт. ст.
Покой	93+7	90+9	3+2	н.д.
25 Вт	99+8	96+11	3+2	н.д.
50 Вт	103+7	93+10	9+4	н.д.
75 Вт	107+10	98+14	8+3	н.д.
100 Вт	112+5	103+14	9+4	н.д.
ЧСС, уд. в мин.
Покой	72+11	56+5	16+7	<0,0001
25 Вт	90+10	74+10	17+3	<0,0001
50 Вт	99+10	81+11	17+5	<0,0001
75 Вт	108+10	91+11	17+4	<0,0001
100 Вт	117+12	101+14	16+6	<0,0001

Примечание:
САД — систолическое АД;
ДАД — диастолическое АД;
ЧСС — частота сердечных сокращений;
* — по сравнению с исходными данными.

Как показано в таблице 3, на фоне терапии карведилолом в дозе 75 мг/сутки через 8 недель выявлено снижение САД в покое, в условиях нагрузки мощностью 25, 50, 75 и 100 Вт. Были выявлены статистически достоверные различия между средними значениями САД в покое, при нагрузках 25, 50, 75, и 100 Вт (ANOVA): F=9, p=0.0001. Снижение САД в условиях динамической физической нагрузки на фоне терапии карведилолом в дозе 75 мг/сутки через 8 недель в наибольшей степени выявлены в условиях субмаксимальной мощности 75 и 100 Вт, на 23 и 25 мм рт. ст. соответственно.

Как показано в таблице 3, на фоне терапии карведилолом в дозе 75 мг/сутки через 8 недель ДАД снизилось в покое, при нагрузке мощностью 25, 50, 75 и 100 Вт. При этом ЧСС на фоне терапии карведилолом в дозе 75 мг/сутки через 8 недель снизилась в покое и в условиях нагрузки мощностью 25 – 100 Вт. Были выявлены статистически достоверные различия между средними значениями в покое, при нагрузках 25, 50, 75, и 100 Вт (ANOVA) для ЧСС - F=31, p=0.0001. На фоне терапии карведилолом в дозе 75 мг/сутки через 8 недель в покое и на фоне динамической нагрузки малой, средней и субмаксимальной выявлено одинаковое снижение ЧСС на 16, 17, 17 и 17 уд. в мин. соответственно.

При анализе типа гипертензивной реакции во время проведения ВЭМ на фоне терапии карведилолом в дозе 75 мг/сутки через 8 недель гипертензивная реакция наблюдалась у 9 из 28 человек (32%), т.е. у 10 человек регистрировался нормотензивный тип реакции АД.

Таким образом, на фоне терапии карведилолом в дозе 75 мг/сутки через 8 недель выявлено значительное, статистически значимое снижение САД и ЧСС, при этом в условиях нагрузки субмаксимальной мощности 75 и 100 Вт это снижение было максимальным по сравнению со снижением показателей в покое и при нагрузках малой и средней интенсивности.

Динамика АД в условиях изометрической пробы на фоне терапии карведилолом в дозе 75 мг/сутки через 8 недель терапии.

Исходно САД максимальное на фоне изометрической пробы составляло 200±23 мм рт. ст., прирост САД -62±15 мм рт. ст., ДАД макс. - 125±8 мм рт. ст., прирост ДАД - 38±10 мм рт. ст., ЧСС макс. - 82±18 уд. в мин, прирост ЧСС - 19±6 уд. в мин, ИР макс. - 163±35 мм рт. ст.×ч/24ч, прирост ИР - 76±25 мм рт. ст. ×ч/24ч, рисунок 2, 3.

Рисунок 3. Динамика САД, ДАД, ЧСС и ИР максимального в условиях изометрической пробы на фоне терапии карведилолом в дозе 75 мг/сутки через 8 недель терапии (парный t-критерий).

Примечание:
САД макс., ДАД макс., ЧСС макс., ИР макс. – максимальное систолическое АД, диастолическое АД, частота сердечных сокращений, индекс Робинсона;
* - p<0.05;
** - p<0.01;
**** - p<0.0001 по сравнению с исходными данными.

Рисунок 4. прирост САД, ДАД, ЧСС и ИР в условиях изометрической пробы на фоне терапии карведилолом в дозе 75 мг/сутки через 8 недель терапии (парный t-критерий).

Как показано на рисунках 3 и 4, на фоне терапии карведилолом в дозе 75 мг/сутки через 8 недель САД макс. снизилось с 200±23 до 178±19 мм рт. ст., ΔСАД макс. - 22±8 мм рт. ст. (p<0,0001), прирост САД увеличился с 62±15 до 72±33 мм рт. ст.; ДАД макс. уменьшилось со 125±8 до 113±13 мм рт. ст., ΔДАД макс. -12±5 мм рт. ст. (p<0,01), прирост ДАД уменьшился с 38±10 до 31±9 мм рт. ст.; ЧСС макс. уменьшилось с 82±18 до 77±13 уд. в мин, ΔЧСС макс. - 5±2 уд. в мин, прирост ЧСС не изменился - с 19±6 до 19±7 уд. в мин; ИР макс. уменьшился с 163±35 до 135±13 мм рт. ст. ×ч/24ч, ΔИР макс. - 27±10 мм рт. ст. ×ч/24ч (p<0,05), прирост ИР уменьшился с 76±25 до 72±28 мм рт. ст. ×ч/24ч.

Таким образом, на фоне терапии карведилолом в дозе 75 мг/сутки через 8 недель констатировано снижение максимального САД, ДАД и ИР, что указывает на выраженный антигипертензивный эффект карведилола в условиях статической физической нагрузки.

При этом динамика САД на фоне изометрической физической нагрузки соответствовала по значениям динамике САД в условиях динамической физической нагрузки мощностью 100 Вт: 200±23 и 178±19 мм рт. ст. при изометрической нагрузке исходно и на терапии и 202±23 и 177±23 мм рт. ст. при динамической данных на терапии (ANOVA).

Обсуждение

Активация нейрогуморальных систем, в том числе симпатоадреналовой, играет ключевую роль в патогенезе состояний кардиоваскулярного континуума, в частности артериальной гипертензии, эффективная профилактика которых имеет важное медико-социальное значение. Решению этой задачи призвана способствовать антигипертензивная терапия, основанная на использовании -адреноблокаторов. В целом ряде крупномасштабных рандомизированных клинических исследованиях продемонстрировано, что применение данного класса препаратов в качестве антигипертензивных сопровождается значительным снижением частоты сердечно-сосудистых осложнений и кардиоваскулярной летальности у пациентов разных возрастных групп.

Клиническая эффективность β-адреноблокаторов при артериальной гипертензии связывается с их известной особенностью блокировать активацию симпатической и других нейрогуморальных систем, которая достигает максимальной выраженности в условиях психологического и физического стресса. Следовательно, оценка антигипертензивного эффекта фармакологических средств, использующихся в терапии артериальных гипертензий, не только в условиях покоя (казуальные измерения АД), но и в ситуациях моделирования влияния стрессовых факторов - т.е. во время стресс-тестирования - имеет важное значение для выбора терапии.

В настоящем исследовании в качестве антигипертензивного препарата используется карведилол -неселективный β-адреноблокатор с α₁-адреноблокирующей активностью, эффективность которого в отношении влияния на частоту кардиоваскулярных событий подтверждена во многих крупных исследованиях.

Согласно результатам исследования, продемонстрирован выраженный антигипертензивный эффект карведилола в дозе 75 мг/сутки, который регистрировался как по данным казуальных измерений АД, так и по результатам его суточного мониторирования. Особенностью антигипертензивного действия данного препарата как β-адреноблокатора являются его преимущественное влияние на среднедневной уровень АД.

Кроме того, что имеет особое значение в практике лечения больных артериальными гипертензиями, в исследовании был продемонстрирован выраженный антигипертензивный эффект в условиях различных вариантов стресс-тестирования - при проведении психоментального теста, велоэргометрической и изометрической проб. Таким образом, применение карведилола сопровождалось значительным угнетением стресс-индуцированной гипертензивной реакции, что способствует снижению гемодинамической нагрузки на органы-мишени и, в конечном итоге, улучшению прогноза при артериальной гипертензии.

Заключение

Терапия карведилолом в дозе 75 мг/сутки в течение 8 недель сопровождалась выраженным антигипертензивным эффектом, который регистрировался как при казуальных измерениях и суточном мониторировании АД, так и в условиях стресс-тестирования на фоне проб с динамической, изометрической нагрузкой и психоментального теста. Карведилол в суточной дозе 75 мг вызывает снижение выраженности гипертензивной реакции у лиц с гипертонической болезнью, регистрируемой при динамической и изометрической нагрузке и психоэмоциональном напряжении.

Литература
1. Allison T.G., Cordeiro M.A., Miller T.G. et al. Prognostic significance of exercise-induced systemic hypertension in healthy subjects. Am J Cardiol. 1999; 83:371-375.
2. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А. Стресс-индуцированная артериальная гипертензия. Москва, Реафарм, 2004, с. 86-87.
3. Tuininga YS, Crijns HJ, Brouwer J, et al. Evaluation of Importance of Central Effects of Atenolol and Metoprolol Measured by Heart Rate Variability During Mental Performance Tasks, Physical Exercise, and Daily Life in Stable Postinfarct Patients. Circulation. 1995;92:3415-3423.
4. Takita M, Oda Y, Kigoshi S, Muramatsu I. Effects of propranolol and atenolol on immobilization stress-induced hypertension and down-regulation of central beta-adrenoceptors in rats. Pharmacol Biochem Behav. 1995, Feb 50:225-232.
5. Brynne L, Karlsson MO, Paalzow LK. Concentration-Effect Relationship of l-Propranolol and Metoprolol in Spontaneous Hypertensive Rats after Exercise-Induced Tachycardia. J of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1998, Vol. 286, Issue 3:1152-1158.
6. Frishman WH. Carvedilol. Drug Therapy. 1998, Vol. 339, №24:1759-1765.
7. Book WM. Carvedilol: A Nonselective Beta-blocking Agent With Antioxidant Properties. CHF, 2002:8(3):173-177.
8. Kalinowski L, Dobrucki LW, Szczepanska-Konkel M, et al. Third-Generation Я-Blockers Stimulate Nitric Oxide Release From Endothelial Cells Through ATP Efflux. A Novel Mechanism for Antihypertensive Action. Circulation. 2003;107:2747.
9. Dunn CJ, Lea AP, Wagstaff AJ. Carvedilol. A reappraisal of its pharmacological properties and therapeutic use in cardiovascular disorders. Drugs. 1997, Jul;54(1):161-85.
10. Moser M, Frishman W. Results of therapy with carvedilol, a beta-blocker vasodilator with antioxidant properties, in hypertensive patients. Am J Hypertens. 1998 Jan;11(1 Pt 2):15S-22S.
11. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Терещенко С.Н., Александрия Л.Г. Карведилол в лечении среднетяжелой эссенциальной гипертонии. Клиническая фармакология и терапия. 1998, том 7, №3. – С. 34-37.
12. Шабалин А.В., Гуляева Е.Н., Коваленко О.В. и соавт. Информативность психоэмоциональной нагрузочной пробы "математический счет" и ручной дозированной изометрической нагрузки в диагностике стресс- зависимости у больных эссенциальной артериальной гипертензией. Артериальная гипертензия. 2003, том 9, №3.
13. Georgiades A, Sherwood A, Gullette E, et al. Effects of Exercise and Weight Loss on Mental Stress–Induced Cardiovascular Responses in Individuals With High Blood Pressure. Hypertension. 2000;36:171-178.
14. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Терещенко С.Н., Моисеев В.С. Клиническое значение суточного мониторирования артериального давления для выбора тактики лечения больных артериальной гипертензией. Кардиология. 1997, № 9, с. 98-103.
15. McAlister FA, Straus SE. Measurement of blood presssure: an evidence based review. BMJ 2001;322:908-911.
16. Ольбинская Л.И.. Хапаев Б.А. Анализ суточных профилей "ДВОЙНОГО произведения" попенке эффективности и безопасности антитипертен шипых лекарств. РКЖ 2000; 4(24): 52 -5.
17. Власов В.В. Введение в доказательную медицину. Москва 2001; 130-4.