Эффективность и безопасность применения карведилола и бисопролола при лечении хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2 типа

Российская Медицинская Академия последипломного образования, кафедра клинической фармакологии и терапии, г. Москва (Гиляревский С.Р., Столярова Н.И., Новикова Ю.П., Егоров А.В., Волкова Н.С.)

По данным Фремингемкого исследования у 14% мужчин и 26% женщин с ХСН имеется сопутствующий сахарный диабет [1]. В нескольких обсервационных исследованиях было показано, что сахарный диабет - фактор риска развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) [2-4]. Распространенность ХСН среди больных сахарным диабетом в несколько раз выше, чем в общей популяции [5]. У больных с сахарным диабетом по сравнению с лицами без диабета не только отмечается более высокий риск развития ХСН, но и более выраженная симптоматика при одинаковых показателях систолической функции левого желудочка (ЛЖ) и более высокая смертность [6-8].

Выделяют три основных фактора, определяющих высокую распространенность ХСН среди больных сахарным диабетом - артериальную гипертонию, ишемическую болезнь сердца и диабетическую кардиомиопатию. Одна из причин плохого прогноза у больных с ХСН, развившейся на фоне сахарного диабета - усугубление дисфункции миокарда на фоне диабетической кардиомиопатии [9].

Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и β-блокаторов - основа лечения ХСН. Эффективность применения ингибиторов АПФ четко доказана у больных с ХСН и сахарным диабетом [10]. В течение длительного периода было распространено мнение о том, что наличие сахарного диабета, особенно в сочетании с ХСН, является противопоказанием для применения β-блокаторов [11]. Возможность снижения смертности больных с ХСН и сахарным диабетом за счет применения β-блокаторов была доказана только при исследовании карведилола [12, 13]. В то же время мета-анализ 6 рандомизированных клинических исследований эффективности применения β-блокаторов у больных с ХСН, включавших в общей сложности 24,6% больных с сахарным диабетом, показал эффективность применения этих препаратов при лечении ХСН у больных с сахарным диабетом [14]. Применение β-блокаторов по сравнению с плацебо статистически значимо снижало смертность как больных без диабета (относительный риск - ОР 0,72 при 95% ДИ от 0,65 до 0,79; p<0,001), так и больных с сахарным диабетом (ОР=0,84 при 95% ДИ от 0,73 до 0,96; p=0,011). Однако абсолютное снижение риска смерти за счет применения β-блокаторов было статистически значимо выше среди больных с ХСН без диабета по сравнению с больными с ХСН и диабетом (p=0,023). Мы не встретили в литературе отчетов о сравнительных исследованиях применения карведилола и бисопролола при лечении ХСН у больных с сахарным диабетом. В то же время, учитывая данные об отсутствии негативных метаболических последствий применения карведилола по сравнению с другими β-блокаторами у больных с метаболическим синдромом или сахарным диабетом [15, 16], нам представляется интересным сравнение эффективности и безопасности применения карведилола и бисопролола, при лечении ХСН у больных с сахарным диабетом 2 типа.

Цель исследования

Оценить безопасность и эффективность применения карведилола и бисопролола у больных с ХСН и сахарным диабетом 2 типа.

Структура исследования

Проспективное рандомизированное открытое исследование; продолжительность наблюдения 3 мес.

Критерии включения

В исследование включались больные старше 18 лет, имеющие признаки ХСН III-IV функционального класса (по классификации NYHA) и сахарный диабет 2 типа.

Критерии исключения

Наличие абсолютных противопоказаний к применению β-блокаторов: бронхиальная астма; выраженная брадикардия с частотой сердечных сокращений (ЧСС) менее 50 уд/мин; выраженная гипотония при уровне систолического АД менее 85 мм рт.ст.; атриовентрикулярная блокада II или III степени; облитерирующее заболевание сосудов нижних конечностей с признаками ишемии в покое.

Диагноз ХСН устанавливался на основании клинических проявлений (субъективных - одышки при минимальных нагрузках и/или в покое; объективных - застойные хрипы в легких, и/или периферические отеки, и/или третий тон протодиастолического галопа при аускультации сердца), а также данных инструментального обследования (признаки застоя в легких при рентгенологическом исследовании, признаки нарушения систолической и/или диастолической функции левого желудочка при ЭхоКГ).

Вмешательство

Исследование было одобрено местным комитетом по этике. После получения информированного согласия больных рандомизированно распределяли в группы лечения карведилолом (Акридилол, "Акрихин") или бисопрололом (Конкор, Никомед). Рандомизацию осуществляли с помощью метода компьютерной генерации списка случайных чисел (computer-generated list of random numbers). Терапию β-блокаторами начинали после стабилизации состояния больных - отсутствие приступов сердечной астмы/ночной одышки, выраженных периферических отеков и потребности во в/в применении диуретиков. Подбор доз β-блокаторов осуществляли по общепринятым схемам. Начальная доза карведилола составляла 3,125 мг 2 раза в день, бисопролола 1,25 мг 1 раз в день. Целевыми дозами считали дозы для карведилола 25 мг 2 раза в день, для бисопролола 10 мг 1 раз в день.

Оценка функционального состояния проводилась с помощью ФК NYHA, Шкалы оценки клинического состояния (ШОКС) (модификация В.Ю.Мареева, 2000), результатов 6-минутного теста.

Функция левого желудочка Глобальная систолическая функция ЛЖ оценивалась с помощью ФИ ЛЖ. Диастолическая функция ЛЖ оценивалась по соотношению максимальной скорости раннего пика Е и систолы предсердия А, а также времени изоволюметрического расслабления ЛЖ [IVRT].

Качество жизни оценивали с помощью методики для оценки качества жизни больных с ХСН - Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ) и Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ).

Показатели метаболизма глюкозы оценивали по уровню сахара в крови натощак, через 2 часа после еды и уровню гликозилированного гемоглобина (НbA_1С).

Критерии оценки

Основные: динамика функционального состояния и качества жизни. Дополнительные: динамика показателей уровня сахара в крови натощак, через 2 часа после еды и НbA_1С.

Статистические методы

При сравнении качественных показателей использовали критерий хи-квадрат. При сравнении непрерывных количественных показателей использовали критерий Стьюдента. При сравнении количественных дискретных показателей применяли критерий Манна-Уитни.

Результаты и их обсуждение

В исследование были включены 40 больных (средний возраст 65,1±9,1 года) с ХСН и сахарным диабетом 2 типа. Группы больных статистически значимо не различались по основным исходным характеристикам (таблица 1).

Таблица 1. Основные исходные характеристики больных

	Группа карведилола (20 больных)	Группа бисопролола (20 больных)
Возраст, годы*	65,5±9,8	62,2± 8,3
Давность установления диагноза ХСН, годы*	1,9±0,8	1,7±1,1
Давность установления диагноза сахарного диабета, годы*	9,9±5.1	10,6±8,9
Наличие в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний число больных (%):
Только ишемическая болезнь сердца	2 (10)	0
Только артериальная гипертония	1 (5)	1 (5)
Сочетание артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца	17 (85)	19 (95)
Мужчины, число больных (%)	9 (45)	11 (55)
Женщины, число больных (%)	11 (55)	9 (45)
ФК NYHA*	3,4±0,5	3,1±0,4
ФВ ЛЖ, %*	48,8±8,9	50,1±8,2
Доля больных с ФИ ЛЖ <40% число больных (%)	3 (15)	2 (10)
Синусовый ритм, число больных(%)	16 (80)	18 (90)
Сопутствующая терапия, число больных (%):
Ингибиторы АПФ	20 (100)	19 (95)
Спиронолактон	9 (45)	8 (44)
Диуретики	20 (100)	20 (100)

Примечание.
* - данные представлены как среднее ± стандартное отклонение

Ни один из больных не выбыл из наблюдения. Анализ данных проводили исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение.
После завершения периода подбора доз средняя доза карведилола составила 40,4±15,6 мг/сут, бисопролола 9,2±1,7 мг/сут.
Результаты оценки динамики функционального состояния с помощью ФК NYHA, ШОКС и результатов 6-минутного теста, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Результаты оценки функционального состояния с помощью ФК NYHA, ШОКС и результатов 6-минутного теста

	Группа карведилола		Группа бисопролола
	Исходно	3 мес	Исходно	3 мес
ФК NYHA	3,4±0,5*	2,8±0,4*	3,1±0,4**	2,3±0,5**
ШОКС, баллы	9,4±3,2***	5,2±1,5***	7,3±1,7**	4.5±1,2**
Расстояние, которое больной может пройти за 6 мин	195,1±91,4**	306,4±111,6**	196,4±94,6**	289,5±107,6**

Примечание.
Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение;
* - p=0,004;
** - p<0,001;
*** - p=0,001;

В обеих группах отмечено статистически значимое улучшение функционального состояния, оцениваемого с помощью ФК NYHA, ШОКС и 6-минутного теста.
Результаты оценки динамики показателей функции левого желудочка представлены в таблице 3.

Таблица 3. Результаты оценки динамики показателей функции левого желудочка

	Группа карведилола		Группа бисопролола
	Исходно	3 мес	Исходно	3 мес
Фракция выброса ЛЖ, %	48,8±8,9	50,1±9,7	50,1±8,2	51,3±4,9
Соотношение E/A	0,92±0,32	1,44±0,98	0,91±0,28	1,01±0,31
IVRT, мс	77,3±24,9	96,7±19,9	94,7±13,8	105,9±20,2

Примечание. Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение

Таким образом, не отмечено статистически значимого влияния применения карведилола и бисопролола в течение 3 мес на показатели систолической и диастолической функции ЛЖ. Однако на фоне использования карведилола по сравнению с бисопрололом отмечена тенденция к улучшению диастолической функции, что проявлялось в более выраженном увеличении соотношения E/A. Подобные тенденции совпадают с недавно полученными данными исследования Palazzuoli A. et al. [17], в котором было показано, что применение карведилола по сравнению с плацебо у больных с дисфункцией ЛЖ уже через 4 мес приводит к статистически значимому улучшению показателей диастолической функции. Подобные свойства карведилола могут быть особенно полезны при лечении ХСН, развившейся на фоне сахарного диабета, так как при этом диастолическая дисфункция ЛЖ может быть главной причиной развития ХСН.

Результаты оценки качества жизни по данным MLHFQ представлены на рисунке 1.

Рисунок 1. Результаты оценки качества жизни по данным MLHFQ.

По данным MLHFQ на фоне применения карведилола отмечено статистически значимое улучшение качества жизни (снижение показателя), в то время как на фоне бисопролола выявлялась лишь тенденция к улучшению качества жизни, оцениваемому по данной методике.

Результаты оценки качества жизни по данным методики KCCQ представлены на рисунке 2А и 2Б.

Рисунок 2 А. Динамика качества жизни, оцениваемого с помощью KCCQ в группе карведилола.

Примечания. ФО - физические ограничения; С - симптомы; СС - стабильность симптоматики; СО -социальные ограничения; СЭ - само-эффективность; КЖ - качество жизни; ФС - функциональное состояние; КС - клиническое состояние. * - p=0,037; ** - p=0,019; *** - p=0,025; # - p=0,015; ## -p=0,018.

Рисунок 2 Б. Динамика качества жизни, оцениваемого с помощью KCCQ в группе бисопролола.

Примечания. ФО - физические ограничения; С - симптомы; СС - стабильность симптоматики; СО -социальные ограничения; СЭ - само-эффективность; КЖ - качество жизни; ФС - функциональное состояние; КС - клиническое состояние. * - p=0,026; ** - p=0,031.

В обеих группах улучшение качества жизни произошло по всем шкалам методики KCCQ. Однако, на фоне применения карведилола статистически значимое улучшение произошло по 5 из 8 шкал методики KCCQ, в то время как на фоне применения бисопролола статистически значимое улучшение было отмечено только по 2 из 8 шкал KCCQ.

Показатели уровня сахара в крови натощак, через 2 часа после еды и уровня гликозилированного гемоглобина (НbA_1С) в динамике представлены в таблице 4.

Таблица 4. Динамика показателей уровня сахара в крови натощак, через 2 часа после еды и уровня гликозилированного гемоглобина (НbA_1С)

	Группа карведилола		Группа бисопролола
	Исходно	3 мес	Исходно	3 мес
Уровень сахара в крови натощак, ммоль/л	8,7±4,7	8,2±2,7	7,9±1,5	7,4±1,7
Уровень сахара в крови через 2 часа после еды, ммоль/л	11,6±4,8	10,7±2,9	10,3±2,5	9,5±1,5
Уровень НbA1С, %	9,1±1,3	9,1±1,5	9,0±1,5	8,3±0,9

Примечание. Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение

Таким образом, применение β-блокаторов карведилола и бисопролола не сопровождалось статистически значимым изменениям уровня сахара в крови натощак, через 2 часа после еды, а также уровня НbA_1С. Однако следует отметить недостаточно эффективный контроль гликемии в обеих группах, что отражает современное состояние недостаточного контроля гликемии у большинства больных с сахарным диабетом 2 типа [18].

В целом переносимость обоих β-блокаторов была хорошей. В группе карведилола у 3 (15%) через 5 мин после приема карведилола отмечалось ощущение тепла в верхней половине туловища, проходящее самостоятельно через 5-10 мин.

Выводы

Применение карведилола и бисопролола эффективно и безопасно для лечения ХСН у больных с сахарным диабетом 2 типа. Использование карведилола по сравнению с бисопрололом сопровождается несколько более выраженным улучшением показателей качества жизни, а также более отчетливой тенденцией к улучшению диастолической функции ЛЖ.

Литература:
1. Ho K., Anderson K., Kannel W., et al. Survival after the onset of congestive heart failure in Framingham Heart Study subjects. Circulation 1993;88:107-115.
2. Kannel W.B., McGee D.L. Diabetes and cardiovascular disease: the Framingham study. JAMA 1979;241:2035-2038.
3. He J., Ogden L.G., Bazzano L.A., et al. Risk factors for congestive heart failure in US men and women: NHANES I epidemiologic follow-up study. Arch Intern Med 2001;161:996-1002.
4. Chen Y.T., Vaccarino V., Williams C.S., et al. Risk factors for heart failure in the elderly: a prospective community-based study. Am J Med 1999;106:605-612.
5. Nichols G.A., Hillier T.A., Erbey J.R., et al. Congestive Heart Failure in Type 2 Diabetes. Prevalence, incidence, and risk factors. Diabetes Care 2001;24:1614-1619.
6. Stone P.H., Muller J.E., Hartwell T., et al. The effect of diabetes mellitus on prognosis and se-rial left ventricular function after acute myocardial infarction: contribution of both coro-nary dis-ease and diastolic left ventricular dysfunction to the adverse prognosis: the MILIS Study. J Am Coll Cardiol 1989;14:49-57.
7. Gustafsson I., Hildebrandt P., Seibaek M., et al. Long-term prognosis of diabetic patients with myocardial infarction: relation to antidiabetic treatment regimen: the TRACE Study. Eur Heart J 2000;21:1937-1943.
8. Gustafsson I., Hildebrandt P. Early failure of the diabetic heart. Diabetes Care 2001;24:3-4.
9. Grundy S.M., Benjamin I.J., Burke G.L., et al. Diabetes and Cardiovascular Disease. A State-ment for Healthcare Professionals From the American Heart Association. Circulation 1999;100:1134-1146.
10. Gustafsson I., Torp-Pedersen C., Kober L., et al. Effect of the angiotensin-converting enzyme inhibitor trandolapril on mortality and morbidity in diabetic patients with left ventricular dys-function after acute myocardial infarction (Trace Study). J Am Coll Cardiol 1999; 34: 83-89.
11. Krum H., Gilbert R.E. Demographics and concomitant disorders in heart failure. Lancet 2003;362:147-158.
12. Packer M., Coats A.J., Fowler M.B., et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001;344:1651-1658.
13. Bristow M.R., Gilbert E.M., Abraham W.T., et al. Effect of carvedilol on left ventricular dys-function and mortality in diabetic versus non-diabetic patients with ischaemic or non-ischaemic dilated cardiomyopathy. Circulation 1996;94: I-664.
14. Haas S.J., Vos T., Gilbert R.E., Krum H. Are beta-blockers as efficacious in patients with dia-betes mellitus as in patients without diabetes mellitus who have chronic heart failure? A meta-analysis of large-scale clinical trials. Am Heart J 2003;146(5):848-853.
15. Jacob S., Balletshofer B., Henriksen E.J., et al. Beta-blocking agents in patients with insulin resistance: effects of vasodilating beta-blockers. Blood Press 1999;8(5-6):261-268.
16. Giugliano D., Acampora R., Marfella R., et al. Metabolic and cardiovascular effects of carvedilol and atenolol in non-insulin-dependent diabetes mellitus and hypertension. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1997;126(12):955-959.
17. Palazzuoli A., Carrera A., Calabria P., et al. Effects of carvedilol therapy on restrictive dia-stolic filling pattern in chronic heart failure. Am Heart J 2004;147(1):E2.
18. Koro C.E., Bowlin S.J., Bourgeois N., Fedder D.O. Glycemic control from 1988 to 2000 among U.S. adults diagnosed with type 2 diabetes: a preliminary report. Diabetes Care 2004;27(1):17-20.