Применение карведилола в комплексной терапии больных с Q-образующим инфарктом миокарда

Задионченко В.С., Яковлева М.С., Шехян Г.Г., Миронова М.А. Кафедра терапии и семейной медицины, МГМСУ

Заболевания сердечно-сосудистой системы, в том числе острый инфаркт миокарда (ОИМ), доминируют среди причин смертности и инвалидизации населения, особенно в развитых странах. На их долю приходится до 45% летальных исходов [13]. Так, в 1996 г., по данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), от ишемической болезни сердца (ИБС) умерли 7,2 млн. человек. В 1998 г., согласно сведениям Американской Ассоциации Сердца, в США было госпитализировано 1,1 млн. больных с установленным диагнозом инфаркт миокарда или подозрением на него. Около трети пациентов погибло уже в течение первого года, в связи с чем, поиск новых методов лечения инфаркта миокарда, остается наиболее актуальным в современной кардиологии [12,16].

При развитии некроза сердечной мышцы возникает острая дисфункция миокарда, которая проявляется резким и значительным снижением его сократительной способности. Прогноз и течение как ОИМ, так и постинфарктного периода, определяется способностью левого желудочка адекватно адаптироваться к новым условиям. Поэтому вторичная реабилитация больных ОИМ должна начинаться с первых дней развития заболевания. По современным представлениям она включает в себя различные мероприятия, в том числе раннюю адекватную медикаментозную терапию с применением фибринолитиков, бета-адреноблокаторов (β-АБ), дезагрегантов, ингибиторов АПФ и других препаратов [5,15].

Применение β-АБ, благодаря присущим им эффектам, способствует достижению главных целей терапии инфаркта миокарда (ИМ), таких как снижение риска смерти, максимально возможная модуляция нейрогуморальных и гормональных систем, предотвращение или замедление сердечно-сосудистого ремоделирования, снижение темпов прогрессирования недостаточности кровообращения [7].

Эффективность применения β-АБ при ОИМ была продемонстрирована в ряде крупных многоцентровых плацебо-контролируемых исследований, в которых определяли их влияние на раннюю смертность, развитие реинфарктов и таких осложнений, как атриовентрикулярные блокады, устойчивая желудочковая тахикардия, сердечная недостаточность, фибрилляция желудочков и разрыв миокарда [8]. Результаты мета-анализа показали снижение смертности в раннем постинфарктном периоде на 13% (р<0,02), числа рецидивов инфаркта миокарда на 20% (р<0,05) и частоты возникновения фибрилляции желудочков на 15% (р<0,02). Кроме того, по данным S. Yusuf с соавт., у больных инфарктом миокарда, получавших ?– адреноблокаторы, к 7-м суткам после начала заболевания отмечалось снижение летальности с 4,3% до 3,7%. Применение препаратов этой группы сопровождалось небольшим количеством обратимых побочных эффектов [9].

Новый β-АБ третьего поколения карведилол сочетает свойства неселективного антагониста β-адренорецепторов и селективного блокатора ?-рецепторов, обладает кардио- и вазопротективными эффектами, а так же антипролиферативными и антиоксидантными свойствами [2, 10, 15]. Препарат способен улучшать гемореологию и оказывает благоприятное действие на обмен глюкозы. У больных со стабильной сердечной недостаточностью карведилол замедляет ухудшение состояния гибернирующего миокарда и предотвращает гибель клеток [6].

Эффективность и безопасность применения карведилола доказана в ряде многоцентровых исследований (COMET, COPERNICUS, CCP, MOCHA, CAPRICORN и др.).

Целью нашего исследования явилось изучение эффективности карведилола («Акридилол», ОАО «АКРИХИН», Россия) в составе комплексной терапии больных Q-образующим ИМ (QИМ), в сравнении с терапией атенололом. В ходе работы оценивалась клиническая эффективность комплексной терапии, влияние на толерантность к физической нагрузке, антиишемический эффект, изменение морфо-функционального состояния сердца. Кроме того, исследовались гемореологические показатели и степень эндотелиальной дисфункции по изменению активности фактора Виллебранда, а так же динамика состояния микроциркуляторного русла.

Материалы и методы

В исследование были включены 60 пациентов (47 мужчин и 13 женщин) в возрасте от 38 до 80 лет, в остром периоде QИМ, подтвержденным клиническими данными, ЭКГ и лабораторными методами диагностики. Из исследования исключались больные, длительность заболевания которых, составила более 72 часов.

Все пациенты были разделены на 3 сравнимые группы (Таблица № 1).

Таблица № 1
Клиническая характеристика больных

Показатель	Группы пациентов
	Первая группа (n = 23)	Вторая группа (n = 22)	Третья группа (n = 15)
Препарат, суточная доза	карведилол 6,25-50 мг per os	атенолол 12,5-50 мг per os	β-АБ не применялись
Средний возраст (годы)	58,3±6,4	59,1±4,5	62,3±4,3
Инфаркт передней локализации	14	12	8
Инфаркт задней локализации	9	10	7
Перенесенный ранее инфаркт	4	2	6
Сердечная недостаточность (I-II ФК по NYHA)	18	18	13
Факторы риска ИБС (%):
-курение	78,2	68,2	66,6
-артериальная гипертензия	86,9	91,0	86,6
-гиперхолестеринемия	69,5	59,0	46,7
-сахарный диабет	21,7	-	26,6

Первая группа в количестве 23 человек в возрасте от 38 до 80 лет получала перорально карведилол в дозе 6,25-50 мг/сут в течение всего периода наблюдения.
Вторая группа включала в себя 22 пациента в возрасте от 41 до 78 лет. Больные этой группы получали атенолол по 12,5-50 мг/сут за весь период наблюдения.
Пациенты третей группы, составившей 15 человек, имели противопоказания к назначению β-АБ (AV – блокада II и III степени, синоатриальная блокада, СССУ, брадикардия, артериальная гипотензия). Период наблюдения за больными составил 60±2 суток.

В качестве базисной терапии пациенты всех трех групп получали терапию антикоагулянтами, дезагрегантами, нитратами, ингибиторами ангиотензин превращающего фермента (ИАПФ). В зависимости от клинического течения заболевания, дополнительно, в качестве симптоматической терапии, назначались анальгетические, антиаритмические, диуретические и метаболические препараты.

Нами оценивалась клиническая эффективность проводимой терапии по следующим критериям:
• «хорошая» - значительное субъективное улучшение самочувствия; сокращение дозы потребляемых нитратов не менее чем на 50%; отсутствие рецидивов ангинозных приступов; развития повторного инфаркта миокарда; уменьшение функционального класса недостаточности кровообращения (ФК НК по NYHA) не менее чем на один ФК; исчезновение эпизодов ишемической депрессии сегмента ST по данным холтеровского мониторирования ЭКГ; отсутствие летальных исходов, связанных с ИБС и ее осложнениями.
• «удовлетворительная» - улучшение самочувствия при сохраняющемся ограничении физической активности; снижение дозы потребляемых нитратов на 30%; уменьшение количества рецидивов ангинозных приступов в течение периода наблюдения; отсутствие прогрессирования сердечной недостаточности; сокращение суммарной продолжительности эпизодов ишемической депрессии сегмента ST при суточном мониторировании ЭКГ не менее чем на 50% от исходной.
• «неудовлетворительная» - отсутствие динамики в клинической картине, соответствующей перечисленным выше критериям. Развитие побочных эффектов или осложнений.

Проводилась оценка динамики толерантности к физической нагрузке с помощью тредмил-теста (по модифицированному протоколу R. Bruce) на 60-е сутки наблюдения. При данной пробе физическая работоспособность человека характеризуется метаболическими единицами (МЕТ). Уровень нагрузки 1 МЕТ соответствует 0,35 мл кислорода в1 мин. на 1 кг массы тела. Пересчет продолжительности физической нагрузки в количество МЕТ обеспечивает стандартизацию стресс-теста, независимо от типа нагрузочного исследования или использованного протокола [4]. Толерантность к физической нагрузке считалась высокой – I функциональный класс тяжести состояния (энергетическая емкость выполненной физической нагрузки, более 7,0 МЕТ). Средняя толерантность к физической нагрузке: II-III функциональный класс (энергоемкость II класса – 5,0-6,9 МЕТ, III – 2,0-4,9 МЕТ). Низкая толерантность – IV функциональный класс (метаболическая стоимость нагрузки меньше 2,0 МЕТ). Критериями прекращения пробы служили: клинические признаки - приступ стенокардии, снижение АД на 20-30% от уровня предыдущей ступени, или значительное повышение АД (более 230/120 мм.рт.ст.), приступ удушья или выраженная одышка; ЭКГ-признаки – горизонтальное снижение сегмента ST или его подъем на 1 мм и более, частая экстрасистолия и другие нарушения ритма, нарушение проводимости, изменение комплекса QRS.

Антиишемический эффект терапии анализировался по данным суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру (количество и продолжительность депрессии сегмента ST). Исследовались морфофункциональные показатели сердца (конечный систолический и конечный диастолический объемы – КСО и КДО, фракция выброса левого желудочка - ФВ ЛЖ) на универсальном эхокардиографе «GE Medical System». Состояние микроциркуляции определялось с помощью лазерного анализатора кровотока "ЛАКК-01".

При интерпретации допплерограммы оценивалось внутрисосудистое сопротивление (АCF/ПМ), воздействие дыхательных экскурсий на степень венозного оттока (АHF/3СКО) и проведение пульсовой волны по капиллярам (АCF/3СКО). Анализировались: коэффициент вариации (Kv), отражающий соотношение между перфузией ткани и величиной ее изменчивости; показатель микроциркуляции (ПМ), характеризующий поток эритроцитов в единицу времени через единицу объема ткани; индекс эффективности микроциркуляции (ИЭМ), который отражает соотношение активных и пассивных механизмов регуляции кровотока по микрососудам [1, 9].

Вязкостные показатели крови и плазмы регистрировались при разных скоростях сдвига ротационным вискозиметром АКР-2; для изучения активности фактора Виллебранда и агрегации тромбоцитов использовался аппарат BIOLA, индуктором агрегации выступал аденозиндифосфат (АДФ) в концентрациях 0,5 и5,0 мкмоль/л.

Мониторирование ЭКГ по Холтеру, ЭХО-КГ, оценка состояния микроциркуляции, функционального состояния тромбоцитов, реологических свойств крови и активности фактора Виллебранда проводились в момент стабилизации гемодинамики (1-2 сутки ОИМ), на 30 и 60 сутки наблюдения.

Статистическая обработка проводилась с использованием компьютерной программы Excel 7.0 Различия между сравниваемыми группами рассчитывали по критерию Стьюдента.

Результаты исследования

На основании клинической оценки, данных объективного и лабораторно-инструментальных методов обследования, установлено, что течение ИМ было наиболее благоприятным в группе пациентов принимавших карведилол, а количество осложнений (сердечная смерть, рецидивирующий инфаркт миокарда, развитие постинфарктной стенокардии, развитие/прогрессирование сердечной недостаточности) – наименьшим.

Как показало динамическое наблюдение, практически все больные хорошо переносили проводимую терапию карведилолом. Не было зарегистрировано ни одного случая выраженной артериальной гипотензии и брадикардии.

Хорошая клиническая эффективность составила – 78,3%, удовлетворительная – 13,0%, неудовлетворительная – 8,7%. Среди пациентов этой группы не было зарегистрировано летальных исходов и рецидивов инфаркта миокарда. Постинфарктная сердечная недостаточность I-II ФК по NYHA развилась у двух пациентов.

Во второй группе больных, получавших атенолол, только у 68,2% достигнута хорошая клиническая эффективность, у 22,7% - удовлетворительная и у 9,1% - неудовлетворительная. К третьим суткам наблюдения, у одного пациента развился рецидив инфаркта миокарда, осложненный острой левожелудочковой недостаточностью, с последующим развитием постинфарктной сердечной недостаточности II ФК. На 60 сутки наблюдения, у 4 пациентов этой группы зарегистрирована НК I ФК по NYHA. Худшие результаты нами наблюдались у пациентов, имеющих противопоказания к терапии β-АБ. Продолжительность госпитализации у больных этой группы, была выше. У трех пациентов имелась ранняя постинфарктная стенокардия, у одного из них развился рецидив инфаркта миокарда; постинфарктная сердечная недостаточность II ФК отмечена у 5 больных, I ФК NYHA – у 6. В этой группе у 46,6 % больных зарегистрирована хорошая клиническая эффективность, у 40% - удовлетворительная и у 13,4 % -неудовлетворительная. Более благоприятное течение ИМ у больных I-ой и II-ой групп, вероятно, обусловлено способностью β-АБ обеспечить ограничение зоны некроза и положительным воздействием на нейрогуморальные звенья патогенеза в условиях гемодинамической разгрузки.

Также оценивалась толерантность к физической нагрузке с помощью тредмил-теста у пациентов во всех трех группах на 60 сутки течения QИМ. К концу наблюдения высокая толерантность к физической нагрузке в первой группе составила – 20%, во второй – 15%, в третей – 15%. Средняя толерантность - 60%, 55%, 45% - соответственно. Наибольший процент больных с низкой толерантностью к физической нагрузке отмечался у пациентов не принимавших β-АБ, где он составил 40%, в группе атенолола – 30% и в группе карведилола – 20% (Рисунок № 2).

Рисунок № 2
Толерантность к физической нагрузке на 60 сутки наблюдения, %

Результаты, полученные при анализе данных холтеровского мониторирования ЭКГ, учитывались нами при оценке клинической эффективности проведенной терапии. Они демонстрируют большую эффективность комплексной терапии QИМ у I группы больных, получавших карведилол, по сравнению со II и III группами (Таблица № 2).

Таблица № 2
Антиишемический эффект терапии (Δ%) у больных ОИМ

Группы обследованных пациентов	Количество эпизодов депрессии сегмента ST	Продолжительность депрессии сегмента ST
I группа (карведилол)	-58,4**	-75,2**
II группа (атенолол)	-50,4*	-64,3**
III группа (без β-АБ)	-36,1	-41,7*

Примечание:
**р<0,05
*р<0,01

У больных, принимавших β-АБ, существенно уменьшились как количество ишемических событий 58,4% (р<0,05) и 50,4% (р<0,01) в первой и второй группах, соответственно, так и их общая продолжительность, в то время как в группе пациентов, не получавших β-АБ, положительная динамика была не столь существенной.

Как показали результаты ЭхоКГ, проведенной всем больным при поступлении и на 60 сутки наблюдения, более значимая положительная динамика основных показателей (КСО, КДО, ФВ) отмечалась в группе пациентов, получавших карведилол. КСО снизился на 19,8% и 13,8% (р<0,05) в I и II группах, соответственно. В III группе снижение КСО было менее значительным (11,3%). Уменьшение КДО было недостоверным. Фракция выброса левого желудочка увеличилась во всех трех группах: у пациентов получавших карведилол – на 11,3% (р<0,05), атенолол – на 7,2% (р<0,05), у больных, имеющих противопоказания к терапии β-АБ – на 6,7%.

Таким образом, у пациентов всех трех групп произошли улучшения основных показателей гемодинамики, но в группе пациентов не получавших β-адреноблокаторы, динамика была наименьшей, это позволяет предположить, что процесс постинфарктного ремоделирования левого желудочка будет значительно менее выражен у пациентов, получавших карведилол, в первую очередь, за счет снижения КСО.

На фоне проводимой терапии зарегистрировано достоверное уменьшение величины относительного среднего радиуса агрегатов при спонтанной агрегации тромбоцитов на 18,5%, 15,2%, 11,7% (р<0,05), в первой, второй и третей группах соответственно; и индуцированной агрегации на 15,6 % (р<0,01), 12,2 % (p<0,05) и 15,3 % (p<0,05). Остальные показатели агрегации тромбоцитов, изменялись мало. При исходной оценке реологических свойств крови, установлено увеличение вязкости крови, индекса агрегации эритроцитов (ИАЭ) и индекса деформации эритроцитов (ИДЭ), что приводит к существенным нарушениям микроциркуляции, тканевого кровотока и тромбообразованию. Через 2 месяца терапии имелась значительная положительная динамика показателей. Снижение показателей вязкости крови при различных скоростях сдвига было более выражено у пациентов 1 и 2 групп, реологические показатели крови в группе больных, не получавших β-АБ, изменялись менее значимо. ИАЭ и ИДЭ во всех трех группах, изменялись статистически недостоверно. (Таблица № 3).

Таблица № 3.
Изменение показателей (Δ %) тромбоцитарного гемостаза и реологических свойств крови на фоне терапии

Показатель	карведилол	атенолол	без β-АБ
Спонтанная агрегация тромбоцитов	-18,5*	-15,2*	-11,7*
5,0 мкМ АДФ индуцированная агрегация тромбоцитов	-5,8	-5,2	-5,3
0,5 мкМ АДФ индуцированная агрегация тромбоцитов	-15,6**	-12,2*	-15,3*
V200,сПз	-6,0*	-5,8*	-5,9*
V100,сПз	-7,9**	-7,1**	-6,3*
V20,сПз	-8,9**	-7,4**	-5,7*
ИАЭ	-2,3	-3,1	-1,5
ИДЭ	-0,9	-0,9	-0,9
V100 плазмы,сПз	-5,9*	-8,1*	-6,4*

* p<0,05;
**p<0,01

У больных в остром периоде QИМ терапии были выявлены следующие гемодинамические типы микроциркуляции: гиперимически-стазический – 20%, спастически-стазический – 32%, спастически-застойный – 18%, спастический – 20% и нормоциркуляторный – 10% типы микроциркуляции.

Наиболее неблагоприятными являются спастически-стазический и спастически-застойный гемодинамические типы, за счет дисбаланса между активными и пассивными механизмами микроциркуляции. Данные типы характеризуются спазмом приносящих артериол, стазом крови на уровне капиллярного звена, выраженными реологическими нарушениями, что является одним из основных патогенетических звеньев обострения коронарной недостаточности и обуславливает высокий риск развития осложнений, инфаркта миокарда и смерти.

Изначально не отмечалось различий между группами пациентов, ни по распределению ГТМ, ни по основным параметрам микроциркуляции. При лечении карведилолом получены значительные положительные сдвиги измененных показателей микрососудистой гемодинамики. Уменьшилось количество больных со спастически-стазическим и спастическим ГТМ, которые трансформировались в менее тяжелые формы нарушения микроциркуляции.

Так, на фоне применения карведилола, количество пациентов с нормоциркуляторным типом микроциркуляции составило – 30%. Было выделено – 28% пациентов с «чистым» гиперимическим ГТМ, который расценивается как благоприятный для больных с инфарктом миокарда, так как достаточный диаметр микрососудов при нормальной скорости кровотока позволяет нивелировать потребность кардиомиоцитов в кислороде, быстро восстанавливая перфузию в ишемизированных участках миокарда. Уменьшилось количество пациентов со спастически-стазическим и спастически-застойным типом микроциркуляции, на 17% и 8%, соответственно, что можно объяснить возможным модулирующим действием препарата на соотношение пассивных и активных компонентов микроциркуляции. Одновременно, препарат обладает тонизирующим действием на резистивные и емкостные сосуды, что предупреждает развитие застойных явлений в микроциркуляторном русле.

У пациентов двух других групп положительная динамика в микроциркуляторном русле была не столь значительной. У больных получавших терапию атенололом, частота спастического ГТМ оставалось на высоком уровне – 20%, что, по-видимому, связано с усилением периферического сосудистого спазма, за счет блокады β2-адренорецепторов. В III группе, пациенты которой не получали β-АБ, оставалось достаточно много (15%) больных с гиперимически-стазическим ГТМ, который характеризуется замедлением тока крови в расширенных микрососудах, и создаются условия для прогрессирования тромбообразования. (Таблица № 4).

Таблица № 4.
Динамика гемодинамических типов микроциркуляции (%) на фоне терапии

Типы микроциркуляции	карведилол		атенолол		без-βАБ
	до терапии	после терапии	до терапии	после терапии	до терапии	после терапии
спастически-стазический	32	15	32	26	32	22
спастически-застойный	18	6	18	9	18	12
спастический	20	10	20	20	20	6
нормоциркуляторный	10	30	10	21	10	27
гиперимически-стазический	20	11	20	14	20	15
гиперимический	-	28	-	10	-	18

Уровень фактора Виллебранда в крови является патофизиологически, экспериментально и клинически верифицированным маркером дисфункции эндотелия, позволяющим оценивать наличие и степень выраженности нарушения функционального состояния эндотелия при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. У пациентов в остром периоде ИМ повышение активности фактора Виллебранда обусловлено высвобождением свободных радикалов, а так же выбросом этого белка из поврежденных клеток эндотелия [1,13].

У пациентов с острым инфарктом миокарда в исходе, был зарегистрирован высокий уровень активности фактора Виллебранда – 125,7±9,5 %. На фоне проводимой терапии отмечалось снижение этого показателя во всех трех группах, но более значительное уменьшение (-16,5% (р<0,05)) активности фактора Виллебранда, зафиксировано в группе пациентов принимавших карведилол. Во 2-ой и 3-ей группах снижение этого показателя составило 14% и 13%, соответственно.

Заключение

Применение карведилола, у больных в остром периоде ИМ, значительно повышает клиническую эффективность проводимой терапии, улучшает толерантность к физической нагрузке и снижает риск развития осложнений. Благоприятное влияние карведилола и, в меньшей степени атенолола, на основные показатели центральной гемодинамики (КСО, КДО, ФВ ЛЖ) создают предпосылки для предотвращения процессов постинфарктного ремоделирования.

Так же, полученные данные свидетельствуют о том, что применение β-АБ, особенно карведилола, вызывают нормализацию функционального состояния тромбоцитов, уменьшение застойных явлений в микроциркуляторном русле и трансформацию тяжелых, прогностически неблагоприятных ГТМ, в более легкие. Снижение уровня фактора Виллебранда, в большей степени у пациентов 1 группы, отражает корригирующее действие терапии на состояние эндотелия и выраженность его дисфункции.

Литература
1. Бокарев И.Н., Привалова Е.В., Привалова Н.В. Особенности изменения фактора Виллебранда у больных ишемической болезнью сердца. Кардиология 1988, том 28, № 5: 101-103.
2. Журавлева М.В., Желябовская С.В. Клинические аспекты применения карведилола – β-адреноблокатора с вазодилятирующими свойствами. Фарматека. 2003; 12: 23-27.
3. Задионченко В.С., Горбачева Е.В., Данилова Н.В. и др. Микроциркуляция и реология крови у больных острым коронарным синдромом и Q-инфарктом миокарда при лечении гепаринами. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2002, том 1; № 1: с. 41-46.
4. Метод лазерной допплеровской флоуметрии в кардиологии// Пособие для врачей. Москва,1999.
5. Мингазетдинова Л.Н., Максютова Л.Ф., Валеева Л.А. и др. Оценка влияния карведилола на основные показатели систоло-диастолической функции левого желудочка у больных, перенесших острый инфаркт миокарда. Российский кардиологический журнал 2001; № 4 (30): 50.
6. Обрезан А.Г., Вологдина И.В. Хроническая сердечная недостаточность. СПб.: Вита Нова, 2002: 320.
7. Староверов И.И. В-блокаторы при лечении больных с острыми коронарными синдромами. Сердце 2002, том 1, № 1 (1): 42-43.
8. Сыркин А.Л., Добровольский А.В.. Место β-блокаторов в лечении острого коронарного синдрома: какие препараты, у каких пациентов и когда следует применять? РМЖ 2002; том 10, № 4: 181-183.
9. Criqui MN, Fronek A, Barret-Connor E, et al. The prevalence of peripheral disease in a defined population. Circulation 1985; 71: 510-15.
10. Donetti E., Soma M. R., Barberi L. et al. Dual effect of the antioxidant agents probucol and carvedilol on proliferative and fatty lesion in hypercholesterolemic rabbit. Atherosclerosis. 1998; 141 (1): 45-51.
11. Hayes O.W. Emergency management of acute myocardial infarction. Focus on pharmacological therapy. Amer. Med. Clin. North Am. 1998; 16(3): 541-563.
12. Hiatt WR, Hoag S, Hamman RF. Effect of diagnostic criteria on the prevalence of peripheral arterial disease: the San Luis Valley Diabetes Study. Circulation1995; 91: 1472-9.
13. Mannucci P.M. Von Willebrand factor. A marcer of endothelial damage? Atheroscler. Thromb. Vasc. Biol. 1998 Vol. 18. P. 1359-1362.
14. Murray CLJ, Lopez AD. Global mortality, disability and the contribution of risk factor: global burden of disease study. Lancet 1997; 349: 1436-42.
15. Noguchi N., Nishino K., Niki E. Antioxidant action of the antihypertensive drug, carvedilol, against lipid peroxidation. Biochem. Pharmcol. 2000; 59 (9): 1069-1076.
16. Лупанов В.П. Функциональные нагрузочные пробы в диагностике ИБС. Сердце 2002; том 1 № 6 (6): 294-305.