Опубликовано в журнале:
«Гинекология», том 15, №3, с. 4-9

Эффективность и безопасность генистеина в лечении вазомоторных симптомов у женщин в постменопаузе (обзор исследований)

И.В.Кузнецова
ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава РФ; ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов, Москва

Резюме
В обзоре рассматриваются вопросы эффективности и безопасности фитоэстрогенов, преимущественно изофлавонов сои, в лечении симптомов климактерического синдрома. Особое внимание уделяется синтетическому генистеину. Наиболее высокая по сравнению с другими фитоэстрогенами эффективность генистеина подтверждается сравнительными и плацебо-контролируемыми исследованиями. Вместе с тем длительное применение генистеина не влияет на пролиферативные процессы в эндометрии и молочных железах. Генистеин можно считать достойной альтернативой гормональной терапии в случаях, когда она невозможна или нежелательна. Ключевые слова: постменопауза, фитоэстрогены, генистеин, приливы жара, эндометрий, молочная железа, безопасность.

The efficacy and safety of genistein in the treatment of vasomotor symptoms in postmenopausal women (research review)

I.V.Kuznetsova

Summary
The review discusses the efficacy and safety of phytoestrogens, preferably soy isoflavones in treating the menopausal syndrome symptoms. Particular attention is paid to the synthetic genistein. The highest genistein efficacy, when compared to other phytoestrogens is confirmed by comparative and placebo-controlled trials. However, prolonged use of genistein does not affect the proliferate processes in the endometrium and breast. Genistein can be considered a good alternative to hormone therapy when it is proved to be impossible or undesirable. Key words: postmenopause, phytoestrogens genistein, hot flushes, endometrial, breast, security.

Сведения об авторе
Кузнецова Ирина Всеволодовна – д-р мед. наук, проф., глав. науч. сотр. НИО женского здоровья НИЦ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова.

---

Актуальность проблемы

Значительная часть ( 50–70%) женщин в период менопаузального перехода и в постменопаузе жалуются на приливы жара, которые снижают качество жизни и становятся поводом для обращения за медицинской помощью [1–3]. Гормональная терапия эффективно облегчает менопаузальные симптомы, но существует ряд противопоказаний и ограничений к ее назначению и продолжительности применения [4–6]. После публикаций результатов исследований Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study, Women`s Health Initiative, Million Women Study в средствах массовой информации многие женщины по всему миру самостоятельно отказались от приема заместительной гормональной терапии и стали искать альтернативные способы облегчения приливов жара [7, 8]. Таким образом, потребность в эффективной и безопасной негормональной альтернативе для лечения менопаузальных симптомов существует, и такую альтернативу представляют фитоэстрогены.

Фитоэстрогены

Наблюдательные исследования на рубеже веков продемонстрировали, что жительницы Японии и Юго-Восточной Азии реже страдают от приливов жара, чем коренные представительницы Европы и их потомки в Северной Америке, более того, количество и выраженность приливов у японок обратно зависит от количества потребляемой сои и циркулирующей концентрации изофлавонов [9, 10]. Одновременно у женщин указанного региона отмечалась меньшая склонность к переломам шейки бедра и сердечно-сосудистым заболеваниям в постменопаузе. Это положило начало многочисленным работам по изучению соединений, способных уменьшить выраженность симптомов, связанных с менопаузой, благодаря специфическому взаимодействию с эстрогеновыми рецепторами. Число этих соединений достаточно велико, причем они содержатся в некоторых растениях в виде биологически активных веществ или как их предшественники. Получив название «фитоэстрогены», они были подразделены на две группы: изофлавоны, соответствующие по структуре гетероциклическим фенолам, и лигнаны, структурно относящиеся к классу дифенолов.

Изофлавоны – более изученные на сегодняшний день фитоэстрогены – представляют собой производные гликозидов и содержатся в больших количествах в соевых бобах, других стручковых растениях, чечевице, гранатах, финиках, семенах подсолнечника, капусте, красном клевере. К основным изофлавонам соевых бобов относят генистеин (4',5,7-тригидрокси-изофлавон), дайдзеин (4',7-дигидрокси-изофлавон), и глицитеин (7,4'-дигидрокси-6-ме-токси-изофлавон), которые присутствуют в сое, главным образом в форме Р-гликозидов – генистин, дайдзин и глицитин, которые составляют приблизительно 50, 40, и 10% от общего содержания изофлавонов в соевых бобах соответственно. В кишечнике Р-гликозиды подвергаются гидролизу и дальнейшему метаболизму, в результате чего образуются эстрогеноподобные вещества: формононетин, дайдзеин, генистеин, биоканин-А и другие, часть из которых (формононетин и биоканин-А) метаболизируются до дайдзеина, эквола и генистеина, обладающих наибольшей эстрогенной активностью.

Изофлавоны классифицируют как фитоэстрогены, поскольку они связываются с рецепторами эстрогенов и оказывают влияние, подобное эстрогенам [11]. Но главным их отличием от эндогенных овариальных эстрогенов является отсутствие способности вызывать пролиферацию гормонозависимых тканей при сохранении непролиферативных свойств. Фитоэстрогены обладают более слабым действием по сравнению с эндогенными гормонами, но, поступая в организм в значительных количествах, они начинают конкурировать с эстрадиолом за рецепторы и таким образом снижают его действие при избыточной эстрогенной насыщенности. В условиях эстрогенного дефицита изофлавоны проявляют свою слабую гормональную активность, не препятствуя связыванию с рецепторами незначительных количеств эндогенного эстрадиола. Следовательно, фитоэстрогены действуют как селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, обеспечивая в зависимости от эстрогенной насыщенности слабое антиэстрогенное или эстрогенное воздействие.

В постменопаузе, мимикрируя действие эстрогенов, фитоэстрогены сохраняют безопасность в отношении пролиферативных процессов репродуктивной системы. Это объясняется еще одной особенностью, отличающей их от эндогенных гормонов и связанной с разным сродством к двум типам эстрогеновых рецепторов [12]. Преимущественное взаимодействие с рецепторами типа b позволяет фитоэстрогенам оказывать основные эффекты на сосуды и нервную систему. В результате, связываясь с широко представленными в лимбико-ретикулярном комплексе и гипоталамусе b-рецепторами, фитоэстрогены нормализуют синтез и обмен катехоламинов мозга (серотонин, дофамин, норадреналин), повышают уровень b-эндорфина, нейротензина, нормализуют активность центра терморегуляции и тонус вегетативной нервной системы. Одновременно достигаются незначительное гипотензивное действие, стабилизация сердечного ритма, легкий седативный эффект и улучшение качества сна.

Обзор проведенных исследований

Начиная с 1995 г. были проведены десятки клинических исследований для оценки эффективности изофлавонсодержащих продуктов применительно к облегчению симптомов менопаузы, опубликованы несколько систематических обзоров и метаанализов. Эти исследования и их метаанализы дали неоднозначные и противоречивые результаты [13–22]. Противоречивость суждений систематических обзоров и метаанализов закономерно ставит вопрос о возможных причинах в расхождениях полученных данных и выводов.

Одной из причин неоднозначных результатов исследовательских работ может оказаться разница между выборками пациентов. Некоторые авторы [13, 23] указывают на прямую зависимость эффективности терапии от исходной частоты приливов у наблюдаемой когорты, хотя эту точку зрения разделяют не все исследователи [15]. Однако обращает на себя внимание то, что достоверная редукция частоты приливов на фоне приема изофлавонов наблюдалась в выборках пациентов, имевших умеренно выраженный климактерический синдром (7–10 приливов жара в сутки). Вероятно, отсутствие существенных жалоб мешает достоверной оценке их редукции, так же как и тяжелый климактерический синдром не дает возможности почувствовать существенного облегчения, несмотря на уменьшение числа приливов.

Далее следует принимать во внимание вероятные различия метаболизма изофлавонов у разных испытуемых [24]. Помимо исходных особенностей обмена веществ, на циркуляцию изофлавонов в организме может оказать влияние состояние желудочно-кишечного тракта. Большинство фитопрепаратов и биологически активных добавок, используемых сегодня в клинической практике для купирования менопаузальных симптомов, представляют собой экстракты, то есть водные, спиртовые, спиртоводные или эфирные извлечения из сырья растительного происхождения, содержащие Р-гликозиды. Для превращения Р-гликозидов в агликолевую форму необходима нормальная работа микробиоты кишечника, что далеко не всегда характеризует женщин в постменопаузе. Разрешение данной проблемы лежит в плоскости создания синтетических препаратов в агликолевой форме. Этот путь предполагает одновременное избавление и от еще одного «неудобства» использования растительных экстрактов – трудности в подборе адекватной дозы.

Содержание изофлавонов в препаратах и биодобавках, оцененных в разных исследованиях, отличалось весьма существенно [15], что могло стать основой неоднозначных результатов. При изучении пищевых соевых продуктов испытуемые обычно употребляли количество, не обеспечивающее поступление 50 мг изофлавонов, т.е. недостаточное для облегчения приливов [25].

Необходимо принимать во внимание и возможные отличия в действии самих фитоэстрогенов, по поводу чего неоднократно проводились исследования, сравнивающие разные варианты фитоэстрогенов, а также фитоэстрогены с плацебо или традиционными лекарственными средствами для заместительной гормональной терапии. В одном из таких исследований, включавшем многочисленные препараты, ни клопогон кистевидный, ни красный клевер не продемонстрировали эффективность, превышающую действие плацебо [26]. Аналогичный результат был получен в другом плацебо-контролируемом исследовании эффективности клопогона кистевидного [27]. В сравнительном исследовании, направленном на оценку действия препаратов клопогона кистевидного и консультирования женщин по увеличению потребления соевых продуктов, ни один из вариантов лечения не сопровождался облегчением приливов [25]. Несмотря на то что экстракты сои сокращают число приливов, возникающих в течение суток, менее эффективно, чем оральный эстроген (на 1,15 и 2,6 соответственно), экстракт красного клевера демонстрирует еще меньший результат [28]. По совокупности сравнительных исследований возникает предположение, что изофлавоны сои отличаются наилучшим лечебным профилем среди всех фитоэстрогенов. Это подтверждает недавний систематический обзор и метаанализ, продемонстрировавший достоверно большую эффективность экстрактов сои и синтетических изофлавонов по сравнению с плацебо [14], причем различия по редукции частоты приливов составили 20,6%, а тяжести приливов – 26,2%.

Анализ эффективности изофлавонов

Но и в группе изофлавонов сои существуют свои лидеры. Согласно данным другого систематического обзора [15] продукты, содержащие изофлавоны с преимущественным присутствием генистеина, неизменно оказывались более эффективными, чем продукты с низким содержанием генистеина. Общепризнанно, что, по крайней мере в отношении связывания с рецепторами и трансактивации, генистеин является наиболее активным изофлавоном [29], проявляющим максимальные (среди фитогормонов) эстрогеноподобные свойства [30]. Прицельная оценка эффективности генистеина отдельно от других изофлавонов продемонстрировала его способность значительно уменьшать приливы жара [31–33]. Эффект генистеина является дозозависимым и начинает проявляться при поступлении в организм от 15 мг/сут и более [15].

Синтетический генистеин в дозе 30 мг/сут обеспечивает уровень генистеина в организме, вдвое превышающий пороговый уровень воздействия, необходимый для облегчения приливов [30]. Именно такое количество генистеина поступает в организм азиатских женщин, употребляющих традиционную пищу [34]. Фармакокинетика синтетического агликолевого генистеина подробно изучена на здоровых добровольцах и среди женщин в постменопаузе [35–38], что позволяет говорить о достижении и предсказуемости необходимой концентрации изофлавона в циркулирующей крови. В настоящее время накоплено немало результатов исследований по влиянию 30 мг синтетического генистеина и более высоких доз на приливы жара у женщин в постменопаузе.

Исследование эффективности генистеина

Эффективность 30 мг/сут синтетического генистеина была оценена в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании [39], включившем 84 женщины в постменопаузе с количеством приливов не менее 7 в сутки, общая продолжительность лечения в котором составила 12 нед. Анализ результатов исследования показал, что у женщин, получавших генистеин, снижение частоты приливов за сутки было более выраженным, чем у женщин, получавших плацебо: от 9,4 до 4,7 – генистеин, от 9,9 до 7,1 – плацебо. У женщин из группы лечения генистеином, завершивших 12-недельное лечение в период исследования, частота приливов снизилась, в среднем на 51%, что статистически значимо отличалось от снижения частоты приливов на 30% в группе плацебо. Аналогичные результаты получили авторы крупного исследования [31], изучавшие эффективность генистеина в дозе 54 мг/сут. Редукция частоты приливов была более значимой в группе (n=198), получавшей генистеин, и превышала таковую в группе плацебо (n=191) на 22% [95% доверительный интервал (ДИ) -38 – -6,2; p<0,01] через 3 мес, 29% (95% ДИ -45 – -13; p<0,001) через 6 мес и 24% (95% ДИ -43 – -5; p<0,01) через 12 мес. В еще одном плацебо-контролируемом исследовании генистеина в дозе 30 мг/сут [33] среднее сокращение частоты приливов составило около 41%, но при этом в группе плацебо наблюдалось незначительное увеличение частоты приливов, в результате отличия в группах оказались достоверными. Таким образом, результаты трех указанных исследований сходны и подтверждают эффективность генистеина.

В исследовании P.Albertazzi и соавт. [32] было получено значимое уменьшение симптомов у женщин (n=41) с умеренно выраженной симптоматикой климактерического синдрома (31,25% по сравнению с 20% в группе плацебо, p=0,02). Совокупность имеющихся данных указывает на то, что синтетический генистеин облегчает умеренно выраженные симптомы менопаузы, редуцируя частоту приливов, причем оптимальный эффект наступает при использовании суточной дозы 30 мг.

При оценке спектра действия генистеина с использованием разных шкал значимое улучшение было продемонстрировано только в отношении частоты, но не интенсивности вазомоторных симптомов. Лишь в одном из трех исследований, оценивших интенсивность приливов жара на фоне приема генистеина [33], было обнаружено, что генистеин в дозе 54 мг/сут значимо снижает среднюю интенсивность приливов приблизительно на 25% по сравнению с исходным уровнем. Вероятно, редукция интенсивности приливов зависит от использованной дозы генистеина, но подтверждение этого предположения требует дальнейших исследований.

Влияние на костную ткань

Помимо действия генистеина на частоту вазомоторных симптомов, обсуждается его позитивный эффект в отношении сохранения минеральной плотности кости. Клинически значимое положительное влияние генистеина на костную ткань было исходно обозначено данными крупного долговременного (в течение 2 лет) исследования динамики минеральной плотности кости и маркеров костного метаболизма [40, 41], ставшего основой последующего менее масштабного, но более длительного (в течение 3 лет) исследования. В этом плацебо-контролируемом исследовании [42] участницы – женщины с остеопенией – получали ежедневно 54 мг синтетического генистеина (n=71) или плацебо (n=67). Обе группы получали кальций и витамин D3 в терапевтических дозировках. Результаты исследования продемонстрировали повышение минеральной плотности костной ткани как в проксимальном отделе бедренной кости, так и в поясничном отделе позвоночника в группе женщин, принимавших генистеин по сравнению с плацебо. Генистеин также значимо уменьшал концентрации пиридинолина (PYR), сывороточного С-концевого перекрестно-связанного телопептида (CTX), остеокластактивирующего фактора (sRANKL) и растворимого лиганда ядерного фактора kВ (NF-kB), повышая при этом концентрации костной щелочной фосфатазы, инсулиноподобного фактора роста 1 и остеопротегерина. Указанные эффекты сохранялись на протяжении всего периода применения генистеина. Авторы приведенных работ предположили, что эффекты синтетического генистеина в отношении кости реализуется преимущественно через рецепторы эстрогенов типа b, следовательно, не несут пролиферативного потенциала.

Заслуживает внимания тот факт, что эффективность генистеина наблюдается при назначении препарата 1 раз в сутки. Применение его в несколько приемов возможно, и не исключено, что такое использование позволит поддержать более высокие дозы циркулирующего генистеина и повысить лечебное действие. Но следует принимать во внимание, что в режиме реального использования соблюдение схемы лечения обратно пропорционально частоте приема препарата, значит, рекомендации двукратного приема могут поставить под угрозу эффективность лечения из-за снижения комплаенса.

Безопасность и переносимость

Не менее важным аспектом применения изофлавонов является безопасность и переносимость. В целом изофлавоны признаны безопасным методом купирования менопаузальных расстройств [40–44]. Только в одном 5-летнем исследовании, проведенном в Италии [45], было обнаружено, что одновременное назначение нескольких изофла-вонов в общей дозе 90 мг/сут приводило к небольшому увеличению частоты возникновения простой гиперплазии эндометрия у женщин в постменопаузе. Простая гиперплазия очень редко прогрессирует и малигнизируется (имеет популяционный риск развития рака эндометрия), является обратимым состоянием, тем не менее этот факт поставил под сомнение безопасность фитоэстрогенов. Однако корректность данного исследования вызвала сомнение у некоторых экспертов [46]. В частности, удивляло абсолютное отсутствие случаев гиперплазии в группе плацебо, и это обстоятельство хотя и не было признано погрешностью дизайна исследования, все же указывало на то, что результаты могли носить случайный характер. Обычно сравнительные и плацебо-контролируемые исследования выявляют случаи спонтанной гиперплазии эндометрия в группах, использовавших плацебо. Сопоставляя процент гиперплазии на фоне применения фитоэстрогенов в итальянской работе [45] с показателями развития гиперплазии на фоне плацебо в других исследованиях, равно как и в плацебо-контролируемых исследованиях комбинаций половых гормонов, можно сделать вывод, что различия между плацебо и изофлавонами не имеют статистической значимости. Это подтвердили более поздние работы [47], продемонстрировавшие отсутствие стимулирующего влияния на ткань эндометрия изофлавонов сои в течение первых трех лет использования. В других сообщениях [48] отмечалось, что потребление соевых продуктов или смеси соевых изофлавонов связано со снижением риска рака эндометрия у женщин в постменопаузе.

Тем не менее вопрос о безопасности фитоэстрогенов окончательно не закрыт ввиду того, что разные изофлавоны могут иметь несколько отличающиеся друг от друга свойства, следовательно, каждый из них должен быть подвергнут индивидуальной проверке.

Подтверждения безопасности синтетического генистеина суммированы в хорошую доказательную базу. Прежде всего, она включает четыре токсикологических исследования, проведенных на двух видах животных [49–52], два исследования переносимости дозы, проведенных среди молодых здоровых добровольцев [35, 36], и одно исследование многократной оральной дозы, проведенное среди женщин в постменопаузе [38]. Исследования долговременной безопасности, выполненные на лабораторных животных (крысы, собаки) [50, 51], были признаны альтернативной популяционным исследованиям на людях и обосновывали одобрение генистеина в качестве биологически активной добавки, признанной полностью безвредной (список GRAS). Не обнаружено различий по частоте нежелательных явлений между группой лечения генистеином в суточной дозе 30 мг и группой плацебо [39]. Также не выявлены различия между группами по результатам лабораторных анализов биохимических параметров, функциональных печеночных проб, гематологических показателей, концентраций фолликулостимулирующего гормона и 17b-эстрадиола и по толщине эндометрия при сонографической оценке.

Подтверждение долговременной безопасности 54 мг/сут генистеина было получено в исследованиях длительностью от 1 года до 3 лет, проведенных среди женщин в постменопаузе [31–42]. В этих исследованиях было показано отсутствие различий между группой лечения генистеином и группой плацебо по частоте и спектру нежелательных явлений, а также влияния генистеина на конечные точки безопасности, включавшие плотность ткани молочной железы, толщину эндометрия, состояние влагалищного эпителия и функцию щитовидной железы. Результаты приведенных работ [33, 53] указывают на отсутствие гиперплазии эндометрия и снижение частоты обмена сестринских хроматид, что является дополнительным обоснованием безопасности и, вероятно, снижения риска рака эндометрия на фоне применения синтетического агликона генистеина.

Риски при раке молочной железы

Наиболее спорным вопросом, касающимся применения изофлавонов, является вопрос о потенциальном риске, которым сопровождается применение данных веществ женщинами, больными раком молочной железы (РМЖ), и женщинами с риском развития этого заболевания [54]. Ни одного исследования по изучению влияния изофлавонов, содержащихся в соевых продуктах или пищевых добавках, на рецидивы опухоли у больных РМЖ не проводилось. Тем не менее клинические данные показывают, что, в отличие от гормональной терапии, применение изофлавонов не оказывает нежелательного влияния на маркеры риска РМЖ, такие как маммографическая плотность или пролиферация клеток молочной железы [55]. Более того, результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют, что употребление соевых продуктов с высоким содержанием изофлавонов после диагностики РМЖ улучшает прогноз заболевания и не снижает эффективности тамоксифена [56, 57]. Трехлетнее наблюдение за динамикой маркеров и факторов риска РМЖ показало, что генистеин в дозе 54 мг/сут не влияет на плотность ткани молочной железы и поддерживает уровень экспрессии генов BRCA1 и BRCA2, тогда как в группе плацебо наблюдали снижение экспрессии этих генов [42]. Вероятно, именно поддержка экспрессии указанных генов на фоне приема изофлавонов объясняет улучшение прогноза РМЖ, упомянутое выше [56, 57]. По крайней мере есть основания считать применение изофлавонов безопасным. Но, учитывая отсутствие до сегодняшнего дня убедительных данных, полученных в результате длительных исследований, пациенткам с РМЖ следует обсуждать возможность применения продуктов с высоким содержанием генистеина со своим лечащим врачом.

Результаты по эффективности и безопасности синтетического генистеина необходимо рассматривать в контексте применения сбалансированной диеты, обедненной насыщенными жирами, богатой фруктами и овощами. Наиболее важным результатом цитируемых исследований является обоснование эффективности и безопасности длительного использования синтетического генистеина в течение 3 лет. Таким образом, на сегодняшний день накоплено достаточное количество доказательств эффективности и безопасности генистеина, позволяющих предположить потенциальную роль этого фитоэстрогена как стратегически значимой терапевтической альтернативы при ведении женщин с клиническими симптомами в перименопаузе и постменопаузе.

Выбор препарата

В России агликолевая форма синтетического генистеина представлена средством Менорил, в состав которого входит 30 мг активного вещества, содержащегося в 1 капсуле. Суточная доза варьирует от 30 до 60 мг в день в один или два приема. Это соответствует суточным дозам синтетического генистеина (30 и 54 мг), изученным в ходе долговременных исследований эффективности и безопасности фитоэстрогенов.

Еще одно средство, содержащее в качестве действующего вещества генистеин, Менорил плюс, включает комплекс биологически активных соединений: генистеин 15 мг, ресвератрол 15 мг, витамины D3 – 0,005мг и К1 – 0,06 мг (рекомендованный режим дозирования 2 капсулы в день). Менорил плюс имеет эстрогеноподобное действие, обусловленное генистеином и ресвератролом, мощное антиоксидантное действие (ресвератрол) с позитивным влиянием на кожу, сердечно-сосудистую систему (ресвератрол, витамин D3), дополнительный протективный эффект в отношении костной ткани (витамины D3 и К1).

Особенности состава Менорила и Менорила плюс позволяют предлагать преимущественное назначение Менорила женщинам с умеренно выраженным климактерическим синдромом для купирования приливов жара, тогда как Менорил плюс может быть использован при легком течении климактерического синдрома преимущественно для профилактики метаболических менопаузальных расстройств. Учитывая хорошую доказательную базу, накопленную в связи с применением синтетического генистеина, можно рекомендовать длительное (до 3 лет) использование данных средств для женщин в пери- и постменопаузе, не нуждающихся в гормональной терапии или имеющих к ней противопоказания.

ЛИТЕРАТУРА
1. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. Вып. 2. Под ред. В.И.Кулакова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.
2. Nelson HD, Haney E, Humphrey et al. Management of menopause-related symptoms. Summary, Evidence Report/Technology Assessment No. 120 (Prepared by the Oregon Evidence-based Practice Center, under contract No. 290-02-0024). AHRQ Pub. No. 05-E016-1. Rockville, MD: Agency for Health Research Quality, 2005.
3. Maclennan AH, Broadbent JL, Lester S et al. Oral oestrogen and combined oestrogen/progestogen therapy versus placebo for hot flashes. Cochrane Database Syst Rev 2004; 4: CD002978.
4. Beral V. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003; 362: 419–27.
5. Gompel A, Rozenberg S, Barlow DH. The EMAS 2008 update on clinical recommendations on postmenopausal hormone replacement therapy. Maturitas 2008; 61: 227–32.
6. Hill DA, Hill SR. Counseling patients about hormone therapy and alternatives for menopausal symptoms. Am Fam Physician 2010; 82: 801–7.
7. Tsai SA, Stefanick ML, Stafford RS. Trends in menopausal hormone therapy use of US office-based physicians, 2000-2009. Menopause 2011; 18: 385–92.
8. Kronenberg F, Cushman LF, Wade CM et al. Race/ethnicity and women`s use of complementary and alternative medicine in the United States: results of national survey. Am J Public Health 2006; 96: 1236–42.
9. Melby MK. Chilliness: a vasomotor symptom in Japan. Menopause 2007; 14: 752–9.
10. Melby MK, Watanabe S, Whitten PL et al. Sensitive high-performance liquid chromatographic method using coulometric electrode array detection for measurement of phytoestrogens in dried blood spots. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2005; 826: 81–90.
11. Rimbach G, Boesch-Saadatmandi C, Frank J et al. Dietary isoflavones in the prevention of cardiovascular disease – a molecular perspective. Food Chem Toxicol 2008; 46: 1308–19.
12. Oseni T, Patel R, Pyle J, Jordan VC. Selective estrogen receptor modulators and phytoestrogens. Planta Med 2008; 74: 1656–65.
13. Howes LG, Howes JB, Knight DC. Isoflavone therapy for menopausal flushes: a systematic review and meta-analysis. Maturitas 2006; 55: 203–11.
14. Taku K, Melby MK, Kronenberg F et al. Extracted or synthesized soybean isoflavones reduce menopausal hot flash frequency and severity: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Menopause 2012; 19 (7): 776–90.
15. Williamson-Hughes PS, Flickinger BD, Messina MJ, Empie MW. Isoflavone supplements containing predominantly genistein reduce hot flash symptoms: a critical review of published studies. Menopause 2006; 13: 831–9.
16. Jacobs A, Wegewitz U, Sommerfeld C et al. Efficacy of isoflavones in relieving vasomotor menopausal symptoms – a systematic review. Mol Nutr Food Res 2009; 53: 1084–97.
17. Lethaby A, Brown J, Marjoribanks J et al. Phytoestrogens for vasomotor menopausal symptoms. Cochrane Database Syst Rev 2007: CD001395.
18. Nelson HD, Vesco KK, Haney E et al. Nonhormonal therapies for menopausal hot flashes: systematic review and meta-analysis. JAMA 2006; 295: 2057–71.
19. Krebs EE, Ensrud KE, MacDonald R et al. Phytoestrogens for treatment of menopausal symptoms: a systematic review. Obstet Gynecol 2004; 104: 824–36.
20. Nedrow A, Miller J, Walker M et al. Complementary and alternative therapies for the management of menopause-related symptoms: a systematic evidence review. Arch Intern Med 2006; 166: 1453–65.
21. Tempfer CB, Bentz EK, Leodolter S et al. Phytoestrogens in clinical practice: a review of the literature. Fertil Steril 2007; 87: 1243–9.
22. Bolanos R, Del Castillo A, Francia J. Soy isoflavones versus placebo in the treatment o climacteric vasomotor symptoms: systematic review and meta-analysis. Menopause 2010; 17: 660–6.
23. Messina M, Hughes C. Efficacy of soyfoods and soybean isoflavone supplements for alleviating menopausal symptoms is positively related to initial hot flush frequency. J Med Food 2003; 6: 1–11.
24. De Cremoux P, This P, Leclercq G, Jacquot Y. Controversies concerning the use of phytoestrogens in menopause management: bioavailability and metabolism. Maturitas 2010; 65 (4): 334–9.
25. Newton KM, Reed SD, LaCroix AZ et al. Treatment of vasomotor symptoms of menopause with black cohosh, multibotanicals, soy, hormone therapy, or placebo: a randomized trial. Ann Intern Med 2006; 145: 869–79.
26. Geller SE, Shulman LP, van Breemen RB et al. Safety and efficacy of black cohosh and red clover for the management of vasomotor symptoms: a randomized controlled trial. Menopause 2009; 16: 1156–66.
27. Grady D. Clinical practice. Management of menopausal symptoms. N Engl J Med 2006; 355: 2338–47.
28. Nelson HD. Menopause. Lancet 2008; 371: 760–70.
29. Muthyala RS, Ju YH, Sheng S et al. Equol, a natural estrogenic metabolite from soy isoflavones: convenient preparation and resolution of R- and S-equols and their differing binding and biological activity through estrogen receptors alpha and beta. Bioorg Med Chem 2004; 12: 1559–67.
30. Takeuchi S, Takahashi T, Sawada Y et al. Comparative study on the nuclear hormone receptor activity of various phytochemicals and their metabolites by reporter gene assays using Chinese hamster ovary cells. Biol Pharm Bull 2009; 32: 195–202.
31. Crisafulli A, Marini H, Bitto A et al. Effects of genistein on hot flushes in early postmenopausal women: a randomized, double-blind EPT- and placebocontrolled study. Menopause 2004; 11: 400–4.
32. Albertazzi P, Steel SA, Bottazzi M. Effect of pure genistein on bone markers and hot flushes. Climacteric 2005; 8: 371–9.
33. D’Anna R, Cannata ML, Atteritano M et al. Effects of the phytoestrogen genistein on hot flushes, endometrium, and vaginal epithelium in post-menopausal women: a 1-year randomized, double-blind, placebo-controlled study. Menopause 2007; 14: 648–55.
34. Messina M, Nagata C, Wu AH. Estimated Asian adult soy protein and isoflavone intakes. Nutr Cancer 2006; 55: 1–12.
35. Ullmann U, Oberwittle H, Grossmann M, Riegger C. Repeated oral once daily intake of increasing doses of the novel synthetic genistein product Bonistein in healthy volunteers. Planta Med 2005; 71: 891–6.
36. Ullmann U, Metzner J, Frank T et al. Safety, tolerability, and pharmaco-kinetics of single ascending doses of synthetic genistein (Bonistein) in healthy volunteers. Adv Ther 2005; 22: 65–78.
37. Ullmann U, Bendik I, Fllehmann B. Bonistein (synthetic genistein), a food component in development for a bone health nutraceutical. J Physiol Pharmacol 2005; 56: 79–95.
38. Metzner JE, Frank T, Kunz I et al. Study on the pharmacokinetics of synthetic genistein after multiple oral intake in post-menopausal women. Drug Res Arzneimittelforschung 2009; 59 (10): 513–20.
39. Evans M, Elliott JG, Sharma P et al. The effect of synthetic genistein on menopause symptom management in healthy postmenopausal women: A multi-center, randomized, placebo-controlled study. Maturitas 2011; 68: 196–214.
40. Marini H, Minutoli L, Polito F et al. Effects of the phytoestrogen genistein on bone metabolism in osteopenic postmenopausal women: a randomized trial. Ann Intern Med 2007; 146: 839–47.
41. Marini H, Minutoli L, Polito F et al. OPG and sRANKL serum concentrations in osteopenic, postmenopausal women after 2-year genistein administration. J Bone Miner Res 2008; 23: 715–20.
42. Marini H, Bitto A, Altavilla D et al. Breast safety and efficacy of genistein aglycone for postmenopausal bone loss: a follow-up study. J Clin En-docrinol Metab 2008; 93 (12): 4787–96.
43. Hooper L, Ryder JJ, Kurzer MS et al. Effects of soy protein and isoflavones on circulating hormone concentrations in pre- and post-menopausal women: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2009; 15: 423–40.
44. Tempfer CB, Froese G, Heinze G et al. Side effects of phytoestrogens: a meta-analysis of randomized trials. Am J Med 2009; 122: 939–46, e9.
45. Unfer V, Casini ML, Costabile L et al. Endometrial effects of long-term treatment with phytoestrogens: a randomized, doubleblind, placebo-controlled study. Fertil Steril 2004; 82: 145–8.
46. Foth D, Nawroth F. Effect of phytoestrogens on the endometrium? Fertil Steril 2005; 83: 256–7 [author reply 7], National Toxicology Program UDoHaHS. Center for the Evaluation of Risks to Human Reproduction. NTP-CERHR expert panel report on the reproductive and developmental toxicity of soy formula. http://cerhrniehsnihgov; 2006.
47. Alekel DL, van Loan MD, Koehler KJ et al. The Soy Isoflavones for Reducing Bone Loss. (SIRBL) Study: a 3-y randomized controlled trial in post-menopausal women. Am J Clin Nutr 2009; 91: 218–30.
48. Horn-Ross PL, John EM, Canchola SL et al. Phytoestrogen intake and en-dometrial cancer risk. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1158–64.
49. McClain RM, Wolz E, Davidovich A et al. Acute, subchronic and chronic safety studies with genistein in rats. Food Chem Toxicol 2006; 44: 56–80.
50. McClain RM, Wolz E, Davidovich A et al. Reproductive safety studies with genistein in rats. Food Chem Toxicol 2007; 45: 1319–32.
51. McClain RM, Wolz E, Davidovich A et al. Subchronic and chronic safety studies with genistein in dogs. Food Chem Toxicol 2005; 43: 161–82.
52. McClain RM, Wolz E, Davidovich A et al. Genetic toxicity studies with genistein. Food Chem Toxicol 2006; 44: 42–55.
53. Sammartino A, Di Carlo C, Mandato VD et al. Effects of genistein on the en-dometrium: ultrasonographic evaluation. Gynecol Endocrinol 2003; 17: 45–9.
54. Helferich WG, Andrade JE, Hoagland MS. Phytoestrogens and breast cancer: a complex story. Inflammopharmacology 2008; 16: 219–26.
55. Messina MJ, Wood CE. Soy isoflavones, estrogen therapy, and breast cancer risk: analysis and commentary. Nutr J 2008; 7: 17.
56. Shu XO, Zheng Y, Cai H et al. Soy food intake and breast cancer survival. JAMA 2009; 302: 2437–43.
57. Guha N, Kwan ML, Quesenberry CP et al. Soy isoflavones and risk of cancer recurrence in a cohort of breast cancer survivors: the life after cancer epidemiology study. Breast Cancer Res Treat 2009; 118: 395–405.