ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

ПРОГРАФ^®

PROGRAF^®

Регистрационный номер:

Торговое название препарата: ПРОГРАФ^®

Международное непатентованное название (МНН): Такролимус

Лекарственные формы:

• концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения 5 мг/мл;
• капсулы 0,5 мг, 1 мг, 5 мг.

Состав:

концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения 5 мг/мл:
активное вещество: такролимус – 5 мг;
вспомогательные вещества: касторовое масло гидрогенизированное полиоксиэтиленом (НСО-60) – 200 мг, спирт безводный – 638 мг.
капсулы:

Активное вещество:
Такролимус	0,5 мг	1,0 мг	5,0 мг
Вспомогательные вещества:
Гидроксипропилметилцеллюлоза	0,5 мг	1,0 мг	5,0 мг
Натрия кроскармеллоза	0,5 мг	1,0 мг	5,0 мг
Лактоза	62,85 мг	61,35 мг	123,60 мг
Магния стеарат	0,65 мг	0,65 мг	1,4 мг
Состав капсулы:
Титана диоксид	0,338 мг	0,395 мг	0,564 мг
Железа оксид желтый	0,048 мг
Железа оксид красный			0,008 мг
Вода очищенная	4,2 мг	4,2 мг	6,0 мг
Желатин	23,414 мг	23,405 мг	33,428 мг

Описание

Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения 5 мг/мл. Прозрачный бесцветный раствор.
Капсулы 0.5 мг: твердые желатиновые капсулы размером №5, корпус и крышечка непрозрачные светло-желтого цвета с надпечаткой красного цвета «0,5 mg» на крышечке капсулы и «[f]607» на корпусе капсулы. Содержимое капсул – белый порошок.
Капсулы 1 мг: твердые желатиновые капсулы размером №5, корпус и крышечка непрозрачные, белого цвета с надпечаткой красного цвета «1 mg» на крышечке капсулы и «[f]617» на корпусе капсулы. Содержимое капсул – белый порошок.
Капсулы 5 мг: твердые желатиновые капсулы размером №4, корпус и крышечка непрозрачные, серовато-красного цвета, с надпечаткой белого цвета «5 mg» на крышечке капсулы и «[f]657» на корпусе капсулы. Содержимое капсул – белый порошок.

Фармакотерапевтическая группа: Иммунодепрессант группы макролидов

Код ATX: L04AA05

Фармакологическое действие

Фармакодинамика
На молекулярном уровне эффекты такролимуса опосредуются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс РКВР12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, предотвращая таким образом транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.
Такролимус является высокоактивным иммуносупрессивным препаратом: подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и γ-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Фармакокинетика
Абсорбция
Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта; основным местом абсорбции является верхний отдел желудочно-кишечного тракта.
Концентрации (Смах) такролимуса в крови достигают пика примерно через 1-3 часа. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительного ровного профиля абсорбции. Средние значения параметров абсорбции следующие:

Популяция	Дозировка (мг/кг/сутки)	Cmax (нг/мл)	Tmax (час)	Биодоступность (%)
Трансплантат печени взрослого человека (равновесная концентрация)	0,30	74,1	3,0	21,8 (±6,3)
Трансплантат печени ребенка (равновесная концентрация)	0,30	37,0 (± 26,5)	2,1 (±1,3)	25 (± 20)
Трансплантат почки взрослого человека (равновесная концентрация)	0,30	44,3 (±21.9)	1,5	20,1 (±11,0)

После перорального применения (0,30 мг/кг/сутки) препарата пациентами с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации ПРОГРАФА® достигались в течение 3 дней.
У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность ПРОГРАФА® понижалась при пероральном применении лекарства после приема пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также понижение площади под фармакокинетической кривой AUC (27%), максимальной концентрации Сmax (50%) и увеличение tmax (173%) в цельной крови. При одновременном применении препарата с пищей снижалась скорость и степень абсорбции ПРОГРАФА®.
Выделение желчи не влияет на абсорбцию ПРОГРАФА®.
Наблюдается сильная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в цельной крови при достижении равновесного состояния, в связи с этим мониторинг минимальных уровней препарата в цельной крови может служить для адекватной оценки системного воздействия препарата.
Распределение
Распределение такролимуса после внутривенного введения препарата человеку имеет двухфазный характер.
В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в цельной крови плазменных концентраций составляет примерно 20:1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается (> 98,8%) с белками, в основном, с сывороточным альбумином и α-1-кислым гликопротеином.
Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе цельной крови, в среднем, составляет 47,6 л.
Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемого по концентрациям препарата в цельной крови, составило 2,25 л/час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки значения этого параметра составили 4,1 л/час и 6,7 л/час, соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.
Период полувыведения такролимуса продолжителен и изменчив. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из цельной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения, в среднем, составляет 11,7 часов и 12,4 часа, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с трансплантатом почки.
Метаболизм
При использовании in vitro моделей выявлены 8 метаболитов, среди которых только один метаболит обладает существенной иммуносупрессивной активностью.
Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом Р-4503А4 изоэнзимом (CYP3A4).
Экскреция
После внутривенного и перорального введения такролимуса, меченного 14С изотопом, большинство радиоактивно-меченного препарата выводилось с фекалиями. Примерно 2% выводится с мочой. Менее 1% неизмененного такролимуса было выявлено в моче и фекалиях, что указывает на то, что такролимус почти полностью метаболизируется до элиминации. Основным путем элиминации является желчь.

Показания к применению

Предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердца, в том числе резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.

Противопоказания

Известная гиперчувствительность к такролимусу или другим макролидам.
Известная гиперчувствительность к полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу (НСО-60) или структурно связанным компонентам.

Способ применения и дозы

ПРОГРАФ® можно применять как перорально, так и внутривенно. Если потребуется, содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.
Дозировку ПРОГРАФА® необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных потребностей пациента, с учетом результатов мониторинга уровней препарата в крови больного.

ПРОГРАФ® капсулы по 0.5 мг/ ПРОГРАФ® капсулы по 1 мг/ ПРОГРАФ® капсулы по 5 мг.
Рекомендуется разделить суточную пероральную дозу препарата на два приема (например, утром и вечером). Капсулы следует принимать немедленно после извлечения их из блистерной упаковки. Капсулы необходимо проглотить, запивая жидкостью (предпочтительно водой).
Для достижения максимальной абсорбции капсулы следует принимать на пустой желудок (натощак) или, как минимум, за 1 час или 2-3 часа после приема пищи.
Не отмечено заметного влияния пищи на абсорбцию препарата у пациентов с трансплантатом почки.

ПРОГРАФ® концентрат для приготовления раствора для инфузии по 5 мг/мл.
Концентрат для внутривенной инфузии следует использовать только после разведения его соответствующим растворителем.
ПРОГРАФ® концентрат для инфузии, содержащий 5 мг/мл, не следует вводить неразведенным.
ПРОГРАФ® концентрат для инфузии, содержащий 5 мг/мл, необходимо развести 5% раствором декстрозы или физиологическим солевым раствором в стеклянных, полиэтиленовых или полипропиленовых флаконах. Следует использовать только прозрачные и бесцветные растворы.
Не рекомендуется струйное введение препарата.
Концентрация раствора для инфузий должна варьироваться в пределах 0,004-0,100 мг/мл Общий объем инфузий за 24 часа должен колебаться в пределах 20-500 мл.
Неиспользованный концентрат для инфузий в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный раствор необходимо сразу же выбросить для того, чтобы избежать его загрязнения (контаминации).

Рекомендации по дозировке

Трансплантация печени
Первичная иммуносупрессия – взрослые
Пероральную терапию ПРОГРАФОМ® необходимо начинать с дозировки 0 10 – 0 20 мг/кг/сутки, разделив эту дозу на два приема (например, утром и вечером). Применение препарата следует начать примерно через 12 часов после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, внутривенную терапию необходимо начать с дозировки 0,01 – 0,05 мг/кг/сутки, вводя лекарство в виде внутривенной инфузий в течение 24 часов.
Первичная иммуносупрессия – дети
Первоначальную дозу препарата для перорального применения 0,30 мг/кг/сутки следует разделить на два приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать лекарства внутрь, следует начать внутривенную терапию с дозировки 0,05 мг/кг/сутки, в виде внутривенной инфузий в течение 24 часов.
Поддерживающая терапия – взрослые и дети
В ходе поддерживающей терапии дозировки ПРОГРАФА® обычно понижаются. В некоторых случаях возможно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив ПРОГРАФ® в качестве базовой монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса и возникнет потребность в коррекции дозы препарата.
Для достижения сходных уровней препарата в крови детям обычно требуются дозировки в 1,5 – 2 раза выше, чем дозы для взрослых.
Лечение отторжения – взрослые и дети.
Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз ПРОГРАФА® в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности может потребоваться понижение дозы ПРОГРАФА®.

Трансплантация почки
Первичная иммуносупрессия – взрослые
Пациентам, которым не проводится базисная терапия (направленная на стимуляцию выработки антител) пероральную терапию ПРОГРАФОМ® необходимо начинать с дозировки 0,30 мг/кг/сутки, разделив эту дозу на два приема (например, утром и вечером) Терапию препаратом следует начать примерно через 24 часа после завершения операции.
Пациентам, получающим базисную терапию, рекомендуется начать пероральное применение препарата с дозировки 0,20 мг/кг/ сутки, разделив её на два приема (например, утром и вечером).
Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, внутривенную терапию необходимо начать с дозировки 0,05 – 0,10 мг/кг/ сутки, вводя лекарство в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.
Первичная иммуносупрессия – дети
До проведения операции препарат назначается детям в дозировке 0,15 мг/кг для приема внутрь. После операции следует проводить внутривенную терапию препаратом в дозировке 0,075 – 0,100 мг/кг/сутки, капельно, в течение 24 часов, пока больной не сможет принимать лекарство внутрь, после этого необходимо назначить пероральную терапию препаратом в первоначальной дозировке 0,30 мг/кг/сутки, разделив на два приема.
Поддерживающая терапия – взрослые и дети
В ходе поддерживающей терапии дозировки ПРОГРАФА® обычно понижаются. В некоторых случаях, возможно, отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив ПРОГРАФ® в качестве базовой монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, и возникнет потребность в коррекции дозы препарата.
В основном, принцип дозирования препарата должен базироваться на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата каждым больным индивидуально. Если клинические признаки отторжения очевидны, необходимо рассмотреть вопрос об изменении режима иммуносупрессивной терапии.
Для достижения сходных уровней препарата в крови, детям обычно требуются дозировки в 1,5-2 раза выше, чем дозы для взрослых.
Лечение реакции отторжения – взрослые и дети.
Для лечения эпизодов отторжения проводилось повышение дозировок ПРОГРАФА®, назначалась дополнительная глюкокортикостероидная терапия и короткие курсы введения моно/поликлональных антител. При появлении признаков токсичности может потребоваться понижение дозы ПРОГРАФ®.
Для получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на ПРОГРАФ® смотрите руководство в конце данного раздела «Корректировка дозы препарата у особых популяций пациентов».

Отторжение трансплантата сердца
Первоначальная терапия отторжения
Первоначальную дозу препарата для перорального применения 0,30 мг/кг/сутки следует разделить на два приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать лекарства внутрь, следует начать внутривенную терапию с дозировки 0,05 мг/кг/сутки, капельно, вводя препарат в течение 24 часов

Корректировка дозы препарата у особых популяций пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью: пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы для того, чтобы поддерживать минимальный уровень препарата в рамках рекомендуемых градаций.
Пациенты с почечной недостаточностью: так как фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от функции почек, не требуется корректировки дозы препарата. Однако, в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в том числе концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренса креатинина и уровень диуреза).
Пожилые пациенты: в настоящее время отсутствуют свидетельства необходимости корректировать дозу препарата для пожилых пациентов.
Перевод с терапии циклоспорином: сопутствующее применение циклоспорина и ПРОГРАФ® может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию ПРОГРАФОМ®. Лечение ПРОГРАФОМ®. следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови больного и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенных уровней циклоспорина в крови больного. На практике лечение ПРОГРАФОМ® начиналось через 12-24 часа после прекращения применения циклоспорина. Терапию следует начинать с первоначальной пероральной дозировки, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате (как у взрослых больных, так и у детей).
После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг уровней циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушений в клиренсе циклоспорина.
Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации препарата в цельной в крови.
В раннем периоде после операции следует контролировать минимальные уровни такролимуса в цельной крови. При пероральном применении для определения минимальных уровней препарата в крови необходимо получить образцы крови через 12 часов после приема лекарства, непосредственно до применения следующей дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови должна зависеть от клинических потребностей. Так как ПРОГРАФ® является препаратом с низким уровнем клиренса, корректировка режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровней препарата в крови станут очевидными. Минимальные уровни препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальные уровни такролимуса в крови после изменения дозы препарата, изменения иммуносупрессивного режима или после совместного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в цельной крови.
Результаты анализа клинических исследований позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальные уровни такролимуса в крови поддерживаются ниже 20 нг/мл.
В клинической практике во время раннего периода после проведения трансплантации минимальные уровни препарата в цельной крови обычно колебались в пределах 5-20 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и 10-20 нг/мл у пациентов с трансплантатом почки. Следовательно, в ходе поддерживающей терапии концентрации препарата, в крови должны быть 5-15 нг/мл, как у реципиентов трансплантата печени, так и трансплантата почки.

Беременности и лактация

Результаты доклинических исследований и исследований, проведенных на людях, показывают, что препарат может проникать через плаценту. Так как безопасность применения ПРОГРАФА® у беременных женщин не установлена в достаточной степени, не следует назначать этот препарат беременным женщинам, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода.
Результаты доклинических исследований и исследований, проведенных на людях, показывают, что такролимус выделяется с грудным молоком. Так как нельзя исключить нежелательное воздействие на новорожденных детей, женщины, принимающие ПРОГРАФ®, не должны кормить ребенка грудью.

Побочное действие

Многие из НЛР, заявленные ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозировки. При пероральном применении частота развития НЛР ниже, чем при внутривенном введении. Ниже перечислены реакции в нисходящем порядке, в зависимости от частоты развития:
Очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); не часто (>1/1000, <1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000, в том числе единичные случаи).
Сердечно-сосудистая система
Очень часто: гипертония
Часто: гипотония, тахикардия, сердечные аритмии и нарушения проводимости, тромбоэмболические и ишемические проявления, стенокардия, заболевания сосудов.
Не часто: отклонения в параметрах ЭКГ, инфаркт, сердечная недостаточность, шок, гипертрофия миокарда, остановка сердца.
Заболевания ЖКТ и печени
Очень часто: диарея, тошнота и/или рвота
Часто: дисфункция ЖКТ (например, диспепсия), отклонения в уровнях ферментов печени, боль в животе, запор, изменения веса и аппетита, воспаление и язвы в ЖКТ, желтуха, заболевания желчных путей и желчного пузыря.
Не часто: асцит, кишечная непроходимость (илеус), поражение ткани печени, панкреатит.
Редко: печеночная недостаточность
Кровь и лимфатическая система
Часто: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, геморрагия, лейкоцитоз, нарушения коагуляции.
Не часто: недостаточность гематопоэтической системы, в том числе панцитопения, тромботическая микроангиопатия.
Почки
Очень часто: нарушение функции почек (например, повышение уровня креатинина в сыворотке крови)
Часто: поражение ткани почек, почечная недостаточность
Не часто: протеинурия.
Метаболизм и электролиты
Очень часто: гипергликемия, гиперкалиемия, сахарный диабет
Часто: гипомагниемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гипокальциемия, ацидоз, гипонатриемия, гиповолемия, другие нарушения электролитного баланса, дегидратация.
Нечасто: гипопротеинурия, гиперфосфатемия, повышение уровня амилазы, гипогликемия.
Мышечно-скелетная система
Часто: судороги
Не часто: миастения, заболевания суставов
Нервная система/система чувств
Очень часто: тремор, головная боль, бессонница
Часто: нарушения чувствительности (например, парестезия), нарушения зрения, спутанность сознания, депрессия, головокружение, возбуждение, нейропатия, судороги, раскоординированность, психоз, тревожность, нервозность, нарушение сна, нарушение сознания, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нарушения слуха, нарушение мышления, энцефалопатия.
Не часто: гипертония, заболевания глаз, амнезия, катаракта, нарушения речи, паралич, кома, глухота.
Очень редко: слепота
Система дыхания
Часто: нарушение респираторной функции (например, одышка), плевральный выпот
Не часто: ателектазия, бронхоспазм.
Кожа
Часто: зуд, алопеция, сыпь, потливость, акне, фоточувствительность
Не часто: гирсутизм
Редко: синдром Лайэлла
Очень редко: синдром Стивенса-Джонса
Смешанные проявления
Очень часто: локализованная боль (например, артралгия)
Часто: жар, периферический отек, астения, нарушение мочеиспускания
Не часто: отечность и другие нарушения со стороны гениталий у женщин.
Новообразования
Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, входят в группу повышенного риска развития злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено развитие как доброкачественных, так и злокачественных опухолей, в том числе развитие вирус Эпштейн-Барр – ассоциированных (EBV) лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.
Реакции гиперчувствительности
У пациентов, получающих такролимус, были отмечены аллергические и анафилактические реакции.
Инфекции
У пациентов, получающих такролимус, как и при лечении другими иммуносупрессивными препаратами, повышен риск развития инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний.
В редких случаях наблюдалось развитие гипертрофии желудочка или гипертрофии межжелудочковой перегородки сердца, зарегистрированных, как кардиомиопатии. В большинстве случаев эти проявления были обратимыми, развиваясь, в основном, у детей, у которых минимальные концентрации такролимуса в крови намного превышали рекомендуемые максимальные уровни. Другими факторами, которые повышают риск развития таких клинических состояний, являлись: ранее существующее заболевание сердца, применение кортикостероидов, гипертония, дисфункции почек или печени, инфекции, избыток жидкости в организме и отеки.
Как и при применении других потенциальных иммуносупрессивных препаратов, у пациентов, получавших ПРОГРАФ®, отмечено развитие EBV лимфопролиферативных нарушений. У больных, которых перевели на терапию ПРОГРАФОМ®, это может быть вызвано избыточной иммуносупрессией до начала применения данного препарата. Пациентам, которых перевели на терапию ПРОГРАФОМ®, запрещено сопутствующее применение антилимфоцитарной терапии. У очень маленьких EBV-cepoнегативных детей (в возрасте до 2 лет) отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (у этой группы больных до начала применения ПРОГРАФА® необходимо серологическое определение вируса EBV-вируса).

Передозировка

Клинический опыт лечения передозировки – ограничен. Отмечены несколько случаев случайной передозировки препарата, при этом наблюдались следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, увеличение уровня азота мочевины крови и повышение сывороточных концентраций креатинина, и увеличение уровней аланин аминотрансферазы.
Специфический антидот к ПРОГРАФУ® отсутствует. Если развилась передозировка, необходимо принять стандартные меры купирования и проводить симптоматическое лечение.
В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимостью в воде и связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови в значительной степени, ожидается, что при передозировке такролимуса диализ не будет эффективен. У отдельных больных с очень высокими уровнями препарата в плазме крови гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, понижая токсические концентрации лекарства. В случаях развития интоксикации после перорального приема препарата может помочь промывание желудка и/или прием адсорбентов (таких как активированный уголь).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Фармакокинетические взаимодействия
Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом Р-4503А4 изоэнзимом (CYP3A4). Сопутствующее применение лекарственных или растительных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса, и таким образом, снизить или повысить уровни такролимуса в крови.
Такролимус также оказывает широкое и мощное воздействие на CYP3A4 зависимый метаболизм; таким образом, совместное применение такролимуса с препаратами, которые метаболизируются CYP3A4 зависимыми путями, может повлиять на метаболизм этих лекарств (например, кортизон, тестостерон).
Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Следует учесть возможные взаимодействия с другими лекарствами, которые обладают высокой аффинностью к белкам крови (например, НПВС, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические препараты).

Фармакодинамические взаимодействия
Сопутствующее применение такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическими или нейротоксическими эффектами, может повысить уровень токсичности (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы (ДНК-топоизомераза II рода), ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВС, ганцикловир или ацикловир).
Так как лечение такролимусом может сопровождаться развитием гиперкалиемии, или может усилить ранее существующую гиперкалиемию, следует избегать:

• Избыточного приема калия, или
• Применения калийсберегающих диуретиков (например, амилорид, триамтерен, или спиронолактон).

Другие взаимодействия
В ходе применения такролимуса, вакцины могут обладать меньшей эффективностью, и следует избегать введения живых аттенуированных вакцин.
Клинически значимые взаимодействия
Следующие взаимодействия такролимуса с препаратами сопутствующей терапии наблюдались при клиническом применении. Основной механизм взаимодействия известен. Препараты, помеченные звездочкой, потребуют изменения дозировки такролимуса почти у всех пациентов. Другие препараты, перечисленные ниже, могут потребовать корректировки дозы в отдельных случаях.
Следующие препараты ингибируют CYP3A4, и было показано, что они повышают уровни такролимуса в крови:

• Кетоконазол*, флюконазол*, интраконазол*, клотримазол, вориконазол*
• Нифедипин, никардипин
• Эритромицин*, кларитромицин, джозамицин
• Ингибиторы ВИЧ протеаз
• Даназол, этинилэстрадиол
• Омепразол
• Антагонисты кальциевых каналов, такие как дилтиазем
• нефазодон

Следующие препараты индуцируют CYP3A4, и было показано, что они понижают уровни такролимуса в крови:

• рифампицин* (рифампин)
• фенитоин*
• фенобарбитал
• зверобой продырявленный

Такролимус повышал уровень фенитоина в крови.
Отмечено, что метилпреднизолон как повышал, так и понижал уровни такролимуса в плазме крови.
Наблюдалось усиление нефротоксичности после применения любого из следующих препаратов совместно с такролимусом:

• Амфотерицин В
• Ибупрофен

Показано, что период полувыведения циклоспорина повышался при одновременном применении с такролимусом. Кроме того, могут развиться синергетические/аддитивные эффекты. По этим причинам не рекомендуется комбинированное применение циклоспорина и такролимуса при назначении такролимуса пациентам, которые раннее получали циклоспорин.
Взаимодействие с пищей
Отмечено, что грейпфрутовый сок повышает уровень такролимуса в крови за счет ингибирования активности CYP3A4.

Потенциальные взаимодействия
Вещества, ингибирующие систему цитохрома Р-450 ЗА.
На основе результатов исследований in vitro следующие вещества можно рассматривать как потенциальные ингибиторы метаболизма: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, порэтидрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил)олеандомицин и верапамил.
Вещества, индуцирующие систему цитохрома Р-450 A3.
Карбамазепин, метамизол, и изониазид индуцируют цитохром Р-450 A3.
Ингибирование такролимусом метаболизма, опосредованного системой цитохрома Р-450 A3, других веществ.
Так как такролимус может влиять на метаболизм стероидных контрацептивов, особое внимание следует уделить решению о мерах по защите от беременности.
В щелочной среде такролимус не стабилен. Следует избегать совместного применения восстановленного концентрата для инфузий, 5 мг/мл, ПРОГРАФА®, с другими лекарственными средствами, которые существенно подщелачивают раствор (например, ацикловир и ганцикловир).

Особые указания

Влияние на способность управления автомобилем и работы с механизмами
Такролимус может вызвать визуальные и неврологические нарушения. Пациенты, у которых развились такие нарушения, не должны водить автомобиль или работать с механизмами. Это воздействие может усиливаться при одновременном приеме ПРОГРАФА® с алкоголем.
В ходе первоначального периода после проведения трансплантации необходимо осуществлять рутинный мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический и офтальмологический статус, уровни глюкозы в крови натощак, электролиты (особенно калий), функцию печени и почек, параметры клинического анализа крови, показатели коагуляции и определения белков в плазме крови.
Как и при применении других иммуносупрессивных препаратов, вследствие потенциального риска развития злокачественных изменений на коже, следует ограничить воздействие солнечных лучей и УФ излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.
При случайном введении в артерию или периваскулярно, разведенный концентрат ПРОГРАФ® для инфузий по 5 мг/мл может вызвать раздражение в области введения.
ПРОГРАФ®, концентрат для приготовления раствора для инфузий по 5 мг/мл, содержит полиоксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло, которое, как было отмечено, вызывает анафилактические реакции. Риск развития анафилактической реакции можно уменьшить, вводя восстановленный концентрат ПРОГРАФ® для инфузий по 5 мг/мл с низкой скоростью или предварительно введя антигистаминный препарат.
ПРОГРАФ® капсулы по 0.5 мг/ ПРОГРАФ® капсулы по 1 мг/ ПРОГРАФ® капсупы по 5 мг
Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (PVC). Если содержимое капсул необходимо вводить через назогастральный зонд, последний не должен содержать поливинилхлорид.
ПРОГРАФ® концентрат для приготовления раствора для инфузий, содержащий 5 мг/мл
Такролимус абсорбируется поливинилхлоридной пластмассой. Трубки, шприцы и любое другое оборудование, которое используется для приготовления и введения ПРОГРАФА®, концентрата для инфузий, содержащего 5 мг/мл, не должны содержать поливинилхлорид.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения 5 мг/мл.
Капсулы 0,5 мг, 1 мг, 5 мг.
Стандартная упаковка:
Концентрат:
По 1 мл в ампулы номинальной емкостью 2 мл из бесцветного прозрачного стекла (USP тип I) с кольцом и точкой. По 10 ампул помещают в ячейковую пластиковую упаковку.
По одной упаковке вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Капсулы 0,5 мг. 1 мг, 5 мг:
По 10 капсул в блистере из ПВХ/алюминиевой фольги, по 5 блистеров в запаянном алюминиевом пакете вместе с пакетиком, содержащим 1 г силикагеля.
По 1 запаянному алюминиевому пакету вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Срок годности

ПРОГРАФ концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения, содержащий 5 мг/мл.
2 года
Использовать в течение 24 часов с момента восстановления концентрата
ПРОГРАФ® капсулы по 0.5 мг
Капсулы в алюминиевой блистерной упаковке: 2 года.
Срок годности после вскрытия первичной упаковки (запаянного алюминиевого пакета): 1 год.
ПРОГРАФ® капсулы по 1 мг/ ПРОГРАФ® капсулы по 5 мг
Капсулы в алюминиевой блистерной упаковке: 3 года.
Срок годности после вскрытия первичной упаковки (запаянного алюминиевого пакета): 1 год.
Препарат не следует применять после срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

ПРОГРАФ® концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения 5 мг/мл
Следует хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. После разведения раствор хранить в стеклянном, полиэтиленовом или полипропиленовом сосуде при температуре от 2 до 8°С в течение 24 часов.
ПРОГРАФ® капсулы 0.5 мг/ ПРОГРАФ® капсулы 1 мг/ ПРОГРАФ® капсулы 5 мг
В сухом месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С.

Условия отпуска из аптек

По рецепту врача.

Произведено
Астеллас Ирланд Ко. Лтд, Ирландия Kerry County Killorglin, Ireland Киллорглин, округ Керри, Ирландия
Упаковка и выпускающий контроль
Астеллас Ирланд Ко. Лтд, Ирландия Или ЗАО «ОРТАТ», Россия

Претензии по качеству принимаются представительством в Москве.
Московское Представительство:
109147 Москва, Марксистская ул. 16 «Мосаларко Плаза-1» бизнес-центр, 3 этаж.

: