Опубликовано в журнале:
Пульмонология Том 10 /N 1/ 2008

Растворимая лекарственная форма амоксициллина/клавуланата: эффективность и безопасность при остром среднем отите у детей

О.А.Егорова¹, Е.П.Карпова², С.Н.Владимиров³, А.Ф.Неретина^4
1Смоленская государственная медицинская академия;
²Российская медицинская академия последипломного образования;
³Детская городская больница,Таганрог;
⁴Воронежская государственная медицинская академия им. Бурденко

Острый средний отит (ОСО) у детей является одной из самых актуальных проблем современной оториноларингологии. Это связано в первую очередь с весьма широкой распространенностью данного заболевания. В возрасте до года 62% детей переносят один эпизод ОСО, а 17% детей - три и более. К 3,5 и 7 годам отитом болеют 83, 91 и 93% детей соответственно [1].

Этиология ОСО зависит от возраста ребенка и эпидемиологической ситуации. У детей старше 1 мес в 80% случаев основными возбудителями ОСО являются S.pneumoniae и нетипируемые штаммы H.influenzae, реже M.catarrhalis. Менее чем в 10% случаев ОСО вызывается S.pyogenes, S.aureus или ассоциацией микроорганизмов. У новорожденных детей ОСО вызывают грамотрицательные палочки семейства Enterobacteriaceae (E.coli, K.pneumoniae и др.) [2, 3].

В настоящее время актуальным становится распространение резистентных штаммов S.рneumoniae, H.influenzae, M.catarrhalis. Проблема резистентности S.pneumoniae к пенициллину усугубляется тем, что она довольно часто ассоциируется с формированием устойчивости к другим классам антибактериальных препаратов (АБП), включая макролиды, тетрациклины, ко-тримоксазол, усложняя тем самым решение вопроса о выборе адекватных антибиотиков и ухудшая прогноз заболевания [4]. Как показали многоцентровые исследование "ПеГАС-1" и "ПеГАС-2", проведенные в различных регионах России в 2001-2005 гг., распространенность резистентности S.pneumoniae к пенициллину составляет 9%, причем 7% приходится на штаммы с умеренной резистентностью. При этом в Центральной части России сохраняется высокая чувствительность пневмококков к аминопенициллинам [5].

Уровень устойчивости пневмококков к макролидным антибиотикам в России не превышает 6%. В то же время существенной клинико-микробиологической проблемой для России является высокий уровень резистентности S.pneumoniae к тетрациклину и ко-тримоксазолу - 27 и 33% соответственно [4,5].

Полученные в последнее время данные свидетельствуют о том, что в странах, где широко распространена вакцинация детей пневмококковой вакциной, роль H. influenzae как возбудителя ОСО резко возрастает. Одной из современных проблем является рост резистентности H.influenzae к аминопенициллинам и ко-тримоксазолу [6-8]. По данным исследования Alexander Project, резистентность к аминопенициллинам, обусловленная продукцией β-лактамаз, составила от 15,6 до 25,1% [7].

Однако в России распространенность β-лактамазопродуцирующих штаммов гемофильной палочки остается низкой, не выходя за рамки 5%, что позволяет по-прежнему широко использовать в клинической практике амоксициллин. По имеющимся данным, в центральных регионах страны 95,2% штаммов данного микроорганизма чувствительны к аминопенициллинам, 99,5% - к амоксициллину/клавуланату, 100% - к цефалоспоринам III-IV поколения. Наибольшее значение для России имеет резистентность H.influenzae к ко-тримоксазолу, которая превышает 15% [4].

M.catarrhalis как возможный возбудитель инфекций верхних дыхательных путей имеет значительно меньшую этиологическую значимость по сравнению с S.pneumoniae и H.influenzae. Поскольку большинство (более 90%) штаммов моракселлы вырабатывают β-лактамазы, она устойчива к природным и полусинтетическим пенициллинам. В отношении M.catarrhalis проявляют активность ингибиторозащищенные пенициллины, цефалоспорины и макролиды [9].

ОСО занимает первое место среди причин назначения антибиотиков (АБ). В современных руководствах для врачей по ОСО нет однозначного подхода к использованию АБ. Рекомендации варьируют от обязательного назначения всем детям до избирательного назначения, особенно для детей старше 2 лет [2]. На сегодняшний день отсутствуют исследования эффективности различных вариантов терапии ОСО, построенные на принципах доказательной медицины. Абсолютными показаниями к антибактериальной терапии (АБТ) считаются возраст детей до 2 лет, дети с двусторонним ОСО, с ОСО, сопровождающимся отореей, тяжелые формы ОСО с выраженным болевым синдромом, температурой тела выше 38°C и сохранением симптомов более суток. В остальных случаях ОСО симптоматическая терапия является альтернативным методом лечения, приемлемым для родителей, который сокращает число назначений АБ и затраты на них, а также уменьшает количество полирезистентных штаммов S. pneumoniae [10].

При выборе антибактериальных препаратов (АБП) необходимо учитывать региональные данные о резистентности основных патогенов, однако этот выбор должен быть ориентирован в первую очередь на ключевого возбудителя - пневмококка (наименьшая вероятность самоизлечения, наибольший риск осложнений). Препаратом выбора является амоксициллин [2, 11]. При отсутствии эффекта в течение 2-3 дней терапии рекомендуется его заменить на амоксициллин/клавуланат. Альтернативный режим (особенно у детей, часто получающих АБТ) предполагает использование в качестве препаратов первого ряда амоксициллина/клавуланата, цефалоспоринов II-III поколения [12].

Выбор АБП и пути его введения до сих пор представляет сложную задачу для врача. Анализируя пути введения антибиотиков (парентеральный и пероральный) у детей, следует отдавать предпочтение пероральному как наиболее щадящему, исключающему психотравмирующий фактор у ребенка [13].

Всем перечисленным требованиям в педиатрической практике отвечает амоксициллин/клавуланат (Флемоклав Солютаб^®), содержащий амоксициллин и клавулановую кислоту в соотношении 4:1. Отличительной чертой этого препарата является создание оптимальных концентраций активных компонентов в очаге инфекции за счет максимально полного и предсказуемого всасывания амоксициллина и клавулановой кислоты в желудочно-кишечном тракте. Этот эффект достигается за счет структуры лекарственной формы: таблетка состоит из микросфер, содержащих амоксициллин и клавулановую кислоту. Микросферы начинают "раскрываться" в верхних отделах тонкого кишечника, где создаются оптимальные условия для максимального всасывания активных веществ. С клинической точки зрения это означает, что диспергируемая лекарственная форма обеспечивает более стабильное и прогнозируемое терапевтическое действие и способствует минимизации вероятности развития нежелательных лекарственных реакций, в частности развитие диареи и диспепсических расстройств [14]. Помимо прочего, новая форма амоксициллина/клавуланата - диспергируемые таблетки Солютаб - позволяет максимально улучшить комплаентность - таблетки можно принимать разными способами - проглотить целиком или растворить в воде, образующаяся жидкая лекарственная форма обладает приятным вкусом и намного удобнее в приготовлении и хранении по сравнению с суспензией амоксициллина/клавуланата.

Все это послужило основанием для проведения исследования по изучению клинической эффективности и безопасности препарата Флемоклав Солютаб^® при ОСО у госпитализированных детей раннего и младшего дошкольного возраста, назначаемого внутрь в течение 7-14 дней.

Материалы и методы

В открытое несравнительное многоцентровое исследование были включены дети в возрасте от 1 года до 4 лет с диагнозом ОСО, требующим назначения АБТ, которые по тяжести течения заболевания могли принимать АМП внутрь, и не получавшие системных АМП на протяжении 2 нед до включения в исследование, включая настоящий эпизод заболевания, или неэффективностью предшествующей АБТ данного эпизода ОСО, определяемое как сохранение или ухудшение клинических симптомов и признаков заболевания и/или развитие осложнений через ≥48 ч с момента начала лечения.

В исследование не включались дети, имеющие в анамнезе аллергические реакции на препараты пенициллинового ряда, аллергические реакции немедленного типа на β-лактамные антибиотики, симптомы инфекционного мононуклеоза, лимфолейкоза, с дисфункцией печени и/или желтухой на прием клавулановой кислоты в анамнезе, а также дети, нуждающиеся в одновременном назначении других системных АМП и/или более продолжительной АБТ, с тяжелым течением заболевания и/или другими факторами, определяющими целесообразность парентерального введения АМП и имеющие госпитализацию по любому поводу в предшествующие 14 дней.

В ходе исследования дети получали Флемоклав Солютаб^® в форме диспергируемых таблеток из расчета 30-60 мг/кг массы тела в сутки в 3 приема непосредственно перед приемом пищи. Длительность лечения определялась характером и клинической картиной заболевания и составила 7-10 дней.

Комплексное клиническое обследование детей включало анамнестические данные, общеклиническое обследование, наличие воспалительных изменений со стороны уха, горла, носа, лабораторное обследование - клинические анализы крови и мочи. При сборе анамнеза выявляли количество предшествующих ОСО у ребенка, данные об АБТ ранее и конкретно при данном заболевании, наличие симптоматической терапии. Проводили общеклиническое обследование ребенка: наружный осмотр, температурная реакция, оценка общего состояния, органов дыхания, сердечно-сосудистой системы и пищеварения.

Диагноз ОСО устанавливался на основании жалоб, клинической картины, данных традиционной и пневматической отоскопии, риноскопии и орофарингоскопии. При описании состояния барабанной перепонки фиксировали ее цвет, подвижность, положение, выраженность опознавательных контуров, наличие перфорации, характер свободного отделяемого.

Осмотр оториноларингологом осуществлялся в день постановки диагноза (визит 1), на 3-5-й день приема исследуемого препарата (визит 2), через 1-2 дня (визит 3) по окончании приема исследуемого препарата (8-й или 12-й день) и через 7-10 дней (визит 4) после окончания АБТ (14-24-й день).

Оценка нежелательных явлений (НЯ) проводилась во время всего периода лечения и на визите 4. Клиническая эффективность оценивалась во время визита 3 как выздоровление (полное исчезновение клинических симптомов ОСО), улучшение (значительное уменьшение выраженности клинических симптомов ОСО до состояния, при котором пациент не нуждается в продолжении системной АБТ и/или назначения других АМП), отсутствие эффекта (отсутствие положительной динамики, прогрессирование основных симптомов ОСО и/или развитие осложнений) и неопределенный результат (в случае досрочного выхода из исследования по причине, не связанной с клинической неэффективностью). Также отмечалась оценка переносимости исследуемого препарата на визите 3 как очень хорошая (отсутствие НЯ на фоне терапии исследуемым препаратом и наблюдения за пациентом), удовлетворительная (легкие транзиторные НЯ, которые не потребовали отмены исследуемого препарата), плохая (умеренно выраженные или выраженные НЯ, которые потребовали отмены исследуемого препарата и/или назначения дополнительных методов обследования, корригирующей терапии), невозможно оценить (оценка переносимости исследуемого режима терапии невозможна).

Результаты и обсуждение

Всего в исследование было включено 80 пациентов с ОСО, госпитализированных в специализированные отделения 5 стационаров России: Смоленск - 32 (40%) ребенка, Москва - 29 (36,3%), Воронеж - 17 (21,3%), и Таганрог - 2 (2,5%). Средний возраст детей составил 3,2±1,2 года, из них девочек - 41 (51,3%), мальчиков - 39 (48,8%).

Сопутствующие заболевания выявлены у 9 (11,3%) детей, среди которых в большинстве случаев отмечалась дискинезия желчевыводящих путей - 5 (6,3%). Такие заболевания, как атопический дерматит, доброкачественный невус глаза, состояние после операции при рождении по поводу атрезии ануса, двусторонняя хроническая нейросенсорная тугоухость, имели по одному ребенку.

Для большинства пациентов (90%) ОСО развился впервые. Однако данные анамнеза показали, что 10% детей имели ранее эпизоды ОСО, по поводу которых они получали АМП: цефтриаксон и амоксициллин - по 3 ребенка (75%), амоксициллин/клавуланат - 2 (25%) детей. До поступления в стационар АБТ по поводу данного эпизода ОСО и в предшествующие 14 дней дети не получали.

В исследование были включены пациенты, состояние которых оценивалось как средней степени тяжести. Длительность заболевания на момент постановки диагноза составила 3,6±5,3 дня. Анализ заболеваний, предшествующих ОСО, показал, что у 26/80 (33%) детей ОСО развился после перенесенной острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ), у 54/80 (67%) - на фоне ОРВИ. Известно, что ОСО у детей в большинстве случаев развивается как осложнение ОРВИ, в результате которой происходит отек слизистой оболочки носоглотки и евстахиевой трубы, приводящей к ее обструкции, нарастанию отрицательного давления в барабанной полости с аспирацией в дальнейшем бактерий из носоглотки в среднее ухо [2]. Выделения из носа наблюдались у 26,3% детей, причем у 24% носили характер слизисто-гнойных.

Оталгия явилась основным симптомом, послужившим поводом обращения за медицинской помощью в стационар. Боль в ухе наблюдалась у 68/80 (85%) детей. По степени выраженности она носила характер "очень выраженной" у 29 (42,6%), "выраженной" - 17 (25%), "умеренной" - 17 (25%) и "легкой" - 5(7,4%). Повышение температуры тела отмечено у 32,5% детей, причем у 38,5% пациентов - >39°С, у 26,9 % - >38°С, но <39°С и у 34,6% >37°С, но <38°С. Средняя температура тела составила 37,6±0,8°С. Наряду с характерными симптомами отмечались нарушения сна (32,5%), снижение аппетита (32,5%), общее беспокойство ребенка (8,8%).

Всем детям была выполнена традиционная отоскопия и у 67/80 (83,8%) детей была проведена пневматическая отоскопия. При пневматической отоскопии были выявлены следующие изменения барабанной перепонки: гиперемия (43,9%), выбухание (19,5%), нарушения подвижности (17,1%), сглаженность опознавательных контуров 19,5%). Спонтанная оторея была выявлена у 13/80 (16,3%) детей. Перфорация соответствовала центральной части барабанной перепонки. В большинстве случаев выделения из уха имели гнойный (53,8%) или слизисто-гнойный (38,5%) характер и у 8% детей геморрагический.

Снижение слуха выявлено у 20/80 (25%) детей. Всем детям выполнено аудиометрическое обследование. Нарушение слуха по звукопроведению отмечалось у 19 детей, у 1 ребенка в анамнезе констатировалась двусторонняя хроническая нейросенсорная тугоухость, не связанная с данным эпизодом ОСО.

При лабораторном обследовании клинически значимые изменения в общем анализе крови были выявлены у 16,2% детей: лейкоцитоз - 22,1%, лимфоцитоз - 14,7%, нейтрофилез - 9,6%, палочкоядерный сдвиг - 9,6%, ускорение СОЭ - 31,6%. Патологические изменения в общем анализе мочи выявлены только у 3% детей в виде протеинурии и лейкоцитурии. Средняя ЧСС составила 106,9±15,7 в мин, ЧДД - 29,2±8 в мин. Показатели артериального давления находились в пределах нормальных значений.

Продолжительность курса АМТ составила 8,1±1,9 дня при длительности госпитализации 10,3±3,1 дня.

Помимо исследуемой АМТ всем детям назначалась дополнительная терапия: антигистаминные препараты - 78,6%, деконгестанты - 97,5%, капли в уши - 62,4%.

При оценке эффективности АМТ через 3-5 дней в большинстве случаев отмечено улучшение всех симптомов ОСО. Боль в ухе (легкая степень выраженности) беспокоила только 37,5% детей по сравнению с 85% на визите 1. Повышение температуры на визите 3 сохранялась у 1,3% детей. У детей нормализовался сон и аппетит, отсутствовало общее беспокойство ребенка. Наблюдалась положительная динамика при пневматической отоскопии: барабанные перепонки не выбухали, были подвижны. К визиту 2 сохранялась гиперемия барабанной перепонки у 18% детей и сглаженность опознавательных контуров - у 9%.

Ухудшение состояния на визите 2 отмечалось у одного ребенка, связанное с усилением гнойных выделений из уха, повышением температуры тела до 38,6°С, усилением явлений ринита. Данный ребенок досрочно выбыл из исследования в связи с неэффективностью проводимой терапии.

К окончанию курса АМП на визите 3 у всех пациентов, продолживших лечение, отмечалась практически полная нормализация общих симптомов заболевания, лабораторных показателей. У детей восстановилась слуховая функция, кроме 1 ребенка с хронической нейросенсорной тугоухостью. При проведении пневматической отоскопии только в 6,3% случаев сохранялась краевая гиперемия барабанной перепонки. Дополнительного лечения не назначалось.

На визите 4 у детей отсутствовали симптомы ОСО. При проведении пневматической отоскопии барабанные перепонки были обычного цвета, подвижны, целостны. Слух в пределах возрастной нормы.

Комплаентность терапии ОСО Флемоклавом Солютаб^® составила 97,5%, только у 2 пациентов (2,5%) были небольшие отклонения в режиме приема препарата. Завершили исследование 77 (96,3%) детей, 3 пациента преждевременно выбыли из исследования. Причинами досрочного выхода из исследования явились: желание родителей на визите 3 - 1 ребенок, отсутствие эффекта от проводимой терапии на визите 2 - 1 ребенок, развитие нежелательного явления средней степени тяжести между визитом 2 и визитом 3 - 1 ребенок.

Клиническая эффективность терапии ОСО Флемоклавом Солютаб^® составила 98,7%, выздоровление отмечено у 91% пациентов, улучшение - 7,7% и отсутствие эффекта - 1,3%.

В процессе исследования у большинства (95%) детей отмечалась очень хорошая переносимость Флемоклава Солютаб^®. У 4 (5%) пациентов развились НЯ, характерные для β-лактамных антибиотиков: аллергическая сыпь - 2 детей, тошнота, боль в эпигастрии и диарея - 1, эритема в области лица - 1.

В случаев НЯ протекали в легкой форме и лишь в 1 случае зарегистрировано НЯ средней тяжести. При анализе связь НЯ с исследуемым препаратом была возможной в 2 случаях, сомнительной - также в 2 и вероятной - в 1 случае. Один ребенок прекратил прием препарата Флемоклав Солютаб^® из-за НЯ в виде диареи, которая протекала в легкой форме. Средняя продолжительность НЯ составила 2,8±0,8 дня. Все случаи НЯ закончились выздоровлением и не потребовали назначения дополнительной терапии.

Заключение

Одним из ведущих препаратов для лечения ОСО у детей на сегодня является амоксициллин/клавуланат. Проведенное многоцентровое исследование клинической эффективности и безопасности амоксициллина/клавуланата, в частности препарата Флемоклав Солютаб^®, назначаемого в дозе 30-60 мг/кг массы тела в сутки в 3 приема в течение 7-10 дней у детей с ОСО, подтвердило его высокую клиническую эффективность (98,7%), переносимость и благоприятный профиль безопасности.

Улучшенная фармакокинетика новой лекарственной формы амоксициллина/клавуланата - диспергируемых таблеток Солютаб обеспечивают не только высокую клиническую эффективность, но и улучшают его переносимость. Нежелательные явления в виде аллергической сыпи, изменений со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, боль в эпигастрии), диарейного синдрома и эритемы лица встречались с частотой 5% и характеризовались нетяжелым течением.

Результаты проведенного исследования позволяют рекомендовать использование Флемоклава Солютаб^® при лечении ОСО у детей как препарата выбора.

Литература:
1. Страчунский Л.С., Богомильский М.Р. Антибактериальная терапия острого среднего отита у детей // Детский доктор. 2000. № 2. С. 32-33.
2. Каманин Е.И., Стецюк О.У. Инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии/ Под ред. Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. Смоленск: МАКМАХ, 2007. С.248-58.
3 ohola A, Meurman O, Nikkari S, et al. Microbiology of acute otitis media in children with tympanostomy tubes: prevalences of bacteria and viruses. Clin Infect Dis 2006; 43(11):1417-22.
4. Решедько Г.К., Козлов Р.С. Состояние резистентности к антиинфекционным химиопрепаратам в России. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Л.С. Страчуского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова - Смоленск: МАКМАХ , 2007: 32-46.
5. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и др. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России в 1999-2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I и ПеГАС-II. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2006. № 1. С. 33-47.
6. David P. McCormick. Nonsevere Acute Otitis Media: A Clinical Trial Comparing Outcomes of Watchful Waiting Versus Immediate Antibiotic Treatment. Pediatrics May 2005; 115: 1455-65.
7. Hoban D, Felmigham D.The PROTEKT surveillance study: antimicrobial susceptibility of Haemophilus influenzae and Moraxella catarralis form community acquired respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother 2002; 50(Suppl. S1):49-59.
8. Hoban D.J., Doern G.V., Fluit A.C., et al. Worlwide prevalence of antimicrobial resistance in Streptococcal pneumoniae, Haemophilus influenzae and Moraxella catarralis in the SENTRY antimicrobial surveillance program 1997-1999. Clin.Infect.Dis. 2001;32:81-93.
9. Бачинская Е.Н. Инфекции дыхательных путей: могут ли антибиотики предотвратить рецидив? Сonsilium medicum.2004; 2:3-4.
10. McEwen LN, Farjo R, Foxman B. Antibiotic prescribing for otitis media: how well does it match published guidelines? Pharmacoepidemiol Drug Safety.2003;12:213-19.
11. Maroeska M.Rovers et al. Antibiotics for acute otitis media: a meta-analysis with individual patient data. Lancet. Oct. 21, 2006;368:1429-35.
12. American Academy of Pediatrics and American Academy of Family Physicians. Subcommittee on management of acute otitis media: clinical practice quideline: diagnosis and management of acute otitis media. Pediatrics 2004; 113: 1451-65.
13. Brook I., Gober A.E. Effect of amoxicillin and co-amoxiclav on the aerobic and anaerobic nasopharangeal flora. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2002; 49: 689- 92.
14. Ушкалова Е. Значение лекарственных форм для рациональной антибиотикотерапии. Лекарственная форма Солютаб // Врач. 2007. № 3. С. 1-4.