Возможности лечения заболеваний печени с применением растительных средств

С.С. Вялов
Европейский медицинский центр, Москва

Отклонения лабораторных показателей часто обнаруживаются у бессимптомных пациентов при скрининговых исследованиях крови. По результатам исследований, проведенных в США с 1999 по 2002 гг., средняя частота повышения такого показателя, как АСТ, составляет 8,9% всей популяции. Однако единой статистики по заболеваниям печени не существует, кроме терминальных стадий [1].

Поражения печени различной этиологии происходят примерно в одной и той же последовательности, называемой «печеночный континуум», конечным звеном которого является гепатоцеллюлярная карцинома. В США по результатам национальной программы регистрации рака частота встречаемости первичного рака печени составляет от 2,7 до 3,2 на 100 тыс. населения, по данным за 2001-2006 гг. В менее благополучных регионах частота диагностики гепатоцеллюлярной карциномы составляет: в Китае - 15 случаев на 100 тыс., в Африке - 24,2, в Восточной Азии - 35,5 [2].

Наиболее распространенной среди заболеваний печени считается неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). По разным данным, в США распространенность НАЖБП составляет от 10 до 46%, причем исследования, основанные на проведении биопсии у пациентов, сообщают о 3-5% случаев стеатогепатита. В среднем в мире распространенность НАЖБП оценивается в 20% (6-35%) [3-5].

Кроме этого, все чаще встречаются лекарственные и токсические гепатиты (до 30% всех острых гепатитов) [6-10]. По данным разных авторов, частота гепатотоксических реакций в среднем составляет 14 случаев на 100 тыс. населения. Наибольшее число случаев связано с самостоятельным приемом медикаментов, в т.ч. безрецептурных и фитопрепаратов [11-14].

На сегодняшний день существует множество современных препаратов, используемых для коррекции состояния печени и снижения показателей цитолиза. Причем среди этих лекарственных средств представлены действующие вещества различной природы, обладающие разными механизмами действия. В настоящее время в научной среде дискуссионной является сама тема гепатопротекции - так, часть врачей считают, что в западной медицине отсутствует понятие «гепатопротекторы».

Среди всего многообразия лекарственных средств с гепатопротективной активностью можно выделить 3 большие группы:

- препараты растительного происхождения;
- препараты животного происхождения;
- витамины и аминокислоты.

Наиболее часто используемыми являются растительные препараты, к которым относятся эссенциальные фосфолипиды (соевые бобы), силибинин (расторопша), цинарин (артишок), глицирризиды (солодка). При этом достаточно интересными являются исследования гепатопротективных свойств лекарственных растений в соответствии с принципами доказательной медицины. На сегодняшний день проведено более 400 исследований растительных средств при различных заболеваниях, в т.ч. и заболеваниях печени. Сопоставимую доказательную базу для применения гепатопротекторов имеют только эссенциальные фосфолипиды - порядка 250 клинических исследований. В связи с этим утверждения о недостаточной изученности растительных препаратов можно считать необоснованными.

Множество международных исследований посвящено изучению лекарственных средств, применяемых в аюрведической медицине. Аюрведа является традиционной системой индийской медицины, одной из разновидностей альтернативной медицины. Изучение аюрведических препаратов началось задолго до появления доказательной медицины.

Среди растительных средств, обладающих активностью при заболеваниях печени, представляют интерес 3 лекарственных растения: андрографис метельчатый (Andrographis paniculata), вербезина (эклипта) белая (Eclipta alba), филлантус нирури (Phyllanthus niruri).

Андрографис метельчатый.

Травянистое многолетнее растение, имеющее ветвящийся стебель, длина которого достигает метра. Ареал произрастания - Индия, Китай, Цейлон. Основным активным компонентом являются андрографолиды А и В. Научные исследования андрографиса были начаты в 1970-е гг. Он включен в фармакопеи Великобритании и Индии (Британский фармацевтический кодекс 49, Индийский фармацевтический кодекс 53), в официальные медицинские справочники многих стран и признан Всемирной организацией здравоохранения.

Андрографис традиционно использовался в аюрведической медицине для лечения различных инфекционных болезней до появления антибиотиков. В народной медицине Индии и медицине Великобритании применялся как тонизирующее средство, при простудных заболеваниях, для лечения воспалений горла, снижения высокой температуры. В индийской медицине андрографисом пользовались для лечения кишечных инфекций, дизентерии, диспепсии, различных нарушений деятельности печени и общего истощения организма. Малоизвестный факт: в 1918 г. во время эпидемии гриппа («испанка»), унесшей жизни 50 млн людей во всем мире, в Индии ее распространение остановилось благодаря использованию в т.ч. и андрографиса. В качестве натурального антибиотика андрографис в настоящее время применяется в китайской армии.

В последние 10 лет андрографис метельчатый стал очень популярным в США и Скандинавии, где он используется как превентивное средство (под названием «индийская эхинацея») против сезонных простудных заболеваний и гриппа [Zhao et al. (2002), Chen et al. (2006), Koteswara Rao et al. (2004), Li et al. (2007), Majewska-Sawka, Nothnagel (2000)]. Активность препаратов андрографиса в отношении инфекций верхних дыхательных путей была доказана в ряде клинических исследований и подтверждена в их систематических обзорах [Caceres et al. (1999), Coon, Ernst (2004), Poolsup et al. (2004)]. В Европе и США получил распространение комбинированный препарат андрографиса с элеутерококком колючим (Eleutherococcus senticosus) в качестве противопростудного средства, который, по данным исследований Melchior et al. (2000), Roxas, Jurenka (2007), сокращает длительность острой фазы заболевания и снижает частоту осложнений гриппа [15-17].

Подобное действие особенно интересно с точки зрения гепатопротекции в лечении токсических гепатитов. Исследование Choudhury, Poddar (1984), включавшее эксперимент на крысах, показало, что экстракт андрографиса и выделенный из него андрографолид (основное действующее вещество) при введении крысам подавляют процессы перекисного окисления в микросомах печени, индуцированные 4-хлористым углеродом, эталонным токсином. Применение экстракта растения в исследовании Trivedi, Rawal (2001) способствовало сохранению активности антиоксидантных ферментов (каталазы, супероксиддисмутазы, глутатионредуктазы), концентрации восстановленного глутатиона и уровня перекисного окисления липидов в печени при отравлении бензолгексахлоридом.

Андрографолиды показали интересные результаты в исследовании P.K. Jain, N. Khurana (2013), в котором сравнивался окислительно-восстановительный потенциал их и стандартизованного силибинина. Авторы контролировали уровни АСТ и АЛТ, которые значительно улучшились на фоне терапии андрографолидами после токсического воздействия тетрахлорметаном [18].

Также Handa, Sharma (1990) экспериментально установили способность андрографолида предотвращать токсический гепатит, вызванный галактозамином или парацетамолом. Учитывая положительное действие при обеих моделях повреждения печени, авторы пришли к заключению, что андрографолид обладает неспецифической гепатопротекторной активностью.

В экспериментах Visen et al. (1993) андрографолид in vivo дозозависимо предохранял гепатоциты от токсического воздействия парацетамола, превосходя по этому показателю силибинин. Андрографолид, андрографизид и неоандрографолид в экспериментах Kapil et al. (1993) показали профилактическое гепатопротективное действие в отношении токсического поражения 4-хлористым углеродом и бутилгидроксипероксидом.

Последние исследования R. Krithika, R. Verma (2013) показывают высокую антиоксидантную и гепатопротективную способность андрографолидов. Антиоксидант ный потенциал в проведенном ими исследовании определялся высокотехнологичными методами: с помощью тонкослойной хроматографии, обратно-фазовой высокоточной жидкостной хроматографии, ультрафиолетовой спектрофотометрии, элементарного анализа, инфракрасной трансформации Фурье, ядерного магнитного резонанса, масс-спектрометрии. Было обнаружено, что андрографолиды имеют значимо высокий антиоксидантный потенциал, позволяющий нейтрализовать и стабилизировать свободные радикалы, в т.ч. дифенилпикрилгидразин. Данная антиоксидантная активность сопоставима с антиоксидантной активностью эталонов и аскорбиновой кислоты.

Цитопротективная роль андрографолидов при стандартизованном токсическом воздействии тетрахлорметана (CCl₄) в клетках печени человека была определена в исследовании на основании снижения уровня печеночных трансаминаз и повышения уровня глутатиона. Исследование показало возможности андрографолидов в ингибировании токсически обусловленного перекисного окисления липидов [19].

Получены данные об антитоксическом действии компонентов андрографиса при потреблении алкоголя. По данным Singh et al. (2006), профилактический 7-дневный прием андрографолида в высокой дозе предохраняет от патологического изменения активности ряда ферментов: АСТ, АЛТ, кислой и щелочной фосфатазы в печени и почках. Эффект данных соединений андрографиса сравним с действием силибинина. Это позволяет сделать вывод о том, что андрографолиды могут отвечать за гепато- и нефропротекторное действие при алкогольной интоксикации.

Значительный интерес представляют данные о влиянии экстракта андрографиса на ферменты системы цитохрома печени, отвечающие за обезвреживание токсических и канцерогенных метаболитов, продуктов окисления различных ксенобиотиков. В экспериментах Singh et al. (2001), Okubo et al. (2003) показано, что экстракт растения в невысоких дозах повышает содержание цитохрома Р450 и цитохром-редуктазы, увеличивает активность глутатион-трансферазы, хинон-редуктазы, супероксиддисмутазы, а также каталазы, АСТ и АЛТ в печени. Повышение активности ряда этих ферментов наблюдается также в легких, почках и желудке.

Известно, что ферменты детоксикации и система цитохрома играют существенную роль не только в подавлении реакций цитотоксичности, включая канцерогенез, но и в обезвреживании катехол-хинонов в центральной нервной системе, что имеет большое значение в патогенезе печеночной энцефалопатии и абстинентного синдрома.

В экспериментах Shukla et al. (1992) показано дозозависимое желчегонное действие низких доз андрографолида, сопровождающееся увеличением содержания желчных солей и желчных кислот в желчи, что оказывает положительное действие при желчнокаменной болезни. Более того, предварительное введение андрографолида предотвращает уменьшение объема и обеднение состава желчи эффективнее, чем силибинин.

Таким образом, множество исследований, проведенных в разных странах на высоком научном уровне, демонстрируют широкие возможности применения андрографолидов и экстрактов андрографиса в лечении заболеваний печени, в т.ч. жирового, алкогольного, лекарственного и токсического генеза, а также дополнительные эффекты в отношении паразитарных и грибковых заболеваний.

Вербезина (Эклипта) белая.

Однолетнее травянистое прямостоячее растение с белыми цветками, содержит велолактон, эклептин, дубильные вещества. В народной медицине употреблялось внутрь в виде отвара в качестве резорбтивно-кровоостанавливающего и общеукрепляющего средства.

В исследованиях K. Ma-Ma, N. Nyunt (1978) изучалось токсическое воздействие тетрахлорметана, эталонного токсина в отношении гепатоцитов. Одним из препаратов, корректирующих его токсическое действие, был экстракт эклипты. Данная работа показала выраженное нормализующее действие, приводящее к восстановлению структуры клеток печени и показателей трансаминаз [20].

Еще одно исследование, оценивающее антигепатотоксическую активность эклипты после воздействия тетрахлорметаном, было проведено V.N. Mutrthy, B.P. Reddy (1992). В этой работе эффективность оценивалась на основании изменений отношения массы печени к массе тела, определении трансаминаз (АЛТ, АСТ), уровня щелочной фосфатазы и билирубина. Результаты исследования подтвердили высокую эффективность экстракта эклипты при токсическом воздействии на печень [21].

В исследованиях, проведенных A.K. Saxena, B. Singh (1993), на клеточном уровне изучались гепатопротективные эффекты растения при токсическом воздействии тетрахлорметана. Экстракт эклипты значимо противодействовал токсическому блокированию микросомального метаболизма, инактивации ферментов амидопириндеметилазы и мембранной глюкозо-6-фосфатазы. На фоне применения экстракта эклипты достоверно уменьшались потери в печеночных лизосомах кислой и щелочной фосфатазы. Действие на митохондриальную сукцинатдегидрогеназу и АТФ-азу было незначимым. Данное исследование продемонстрировало гепатопротективную активность экстракта эклипты, ее действие на метаболизм в митохондриях [22].

В целом ряде исследований продолжалось изучение гепатопротективного потенциала экстракта эклипты на индуцированную токсичность. В экспериментальных исследованиях B. Singh, A.K. Saxena (2001) изучалось гексобарбитоновое время сна, зоксазоламиновое время парализации, клиренс бромсульфанила, уровень трансаминаз сыворотки и билирубина. Очищенная фракция экстракта листьев эклипты, содержащая апигенин, лутеолин, 4-гидроксибензойную кислоту (основные компоненты), продемонстрировала высокую гепатопротективную активность. Кроме того, исследования острой гепатотоксичности показали безопасность данного экстракта [23].

В исследованиях эффективности блокирования свободнорадикального окисления, проведенных V. Ramesh, R. Hari (2011), был отмечен высокий антиоксидантный потенциал экстракта эклипты. Авторами оценивалось действие дифенилпикрилгидразила, пероксидов, оксида азота и гидроксильных радикалов. Результаты показали линейную зависимость эффекта эклипты от силы перекисного окисления, что представляется весьма интересным с практической точки зрения, т.к. не требует специальной коррекции дозы во время лечения. Также значимой оказалась возможность комбинирования экстракта эклипты с другими действующими веществами без ущерба для эффективности лечения и безопасности терапии [24].

В настоящее время исследования целебных свойств данного растения продолжаются. Так, в эндокринологии исследуется антидиабетический эффект экстракта эклипты, уже получены положительные результаты, связанные с ингибированием а-глюкозидазы и альдозаредуктазы. Изучаются также возможности применения данного растения в комплексной терапии вирусного гепатита В после обнаружения возможности блокирования поверхностных антигенов этого вируса [25].

Таблица 1

Эффекты компонентов препарата Адлив

Андрографис 12,5 мг	Эклипта 25 мг	Филлантус 25 мг
Стимуляция микросомального окисления Choudhury S.K., Lid. J. Exp. Bfo. 1978	Ингибирование 5-липооксигеназы Mithun N.M., Shashidhara S., Kumar V.R. 2011	Детоксикационная активность Manjrekar A.P., Jisha V., Adhikary B. 2008. Naik A., Juvekar A. 2003
Нормализация состава желчи и желчевыделения Ref. Nadkami's Indian Materia medica. 2010	Восстановление паренхимы печени Mehrotra R., Rawat S., Kulshreshtha D.K. 1990	Гепатопротективная активность Bagalkotkar G., Sagineedu S.R., Saad M.S. 2006
Антигельминтная и антиамебная активность Ref. J.IS Ind. Med. 1972. Zein U., Fitri L.E., Saragih A. 2013	Детоксикация, антиоксидантная защита Majumbar A.S., Saraf M.N., Kamble R.Y. 2010. Mansoorali K.P., Prakash T., Kotresha D. 2012	Блокирование ДНК-полимеразы вируса гепатита В Thyagarajan S.P. et al. Lancet. 1988. Venkateswaran P.S., Millman I., Blumberg B.S. 1987
Гепатопротективная активность Jarukamjorn K., Nemoto N. 2008	Противовоспалительное действие Manvar D., Mishra M., Kumar S. 2012
Ослабление токсического действия Suriyakalaa U., Antony J.J., Suganya S. 2013	Инактивация поверхностного антигена вируса гепатита В Thayagarajan et al. 1988. Saxena A.K., Singh B., Anand K.K. 1993	Стимуляция экскреции желчи Oudhia P. 2002

Таким образом, международные исследования, в т.ч. и экспериментальные, посвященные изучению механизма действия экстракта эклипты, показывают широкие возможности его применения в лечении заболеваний печени, в т.ч. жирового, лекарственного и токсического генеза, а также дополнительные эффекты в отношении вирусных гепатитов.

Филлантус нирури.

Данное растение содержит целый спектр биологически активных веществ, включая лигнаны, филлантин, терпены, флавоноиды, бензеноиды, алкалоиды, стероиды, витамин С, танины и сапонины. Филлантин, астрагалин и кверцетин защищают гепатоциты от повреждений экзо- и эндотоксинами, антителами В-лимфоцитов и препятствуют проникновению вирусов гепатита в клетки печени. Благодаря нормализации антитоксической, метаболической и желчегонной функций печени растение используется также в комплексном лечении атопических дерматитов. Лигнаны, содержащиеся в растении, являются сильными холеретиками, обеспечивая желчегонное и литолитическое действие. Они угнетают синтез холестерина в печени и увеличивают его обратный захват из плазмы крови, а ситостерины препятствуют его обратному всасыванию.

Исследование, проведенное специалистами кафедры нефрологии Федерального университета Сан-Паоло (Бразилия), выявило ингибирующий эффект филлантуса на рост кристаллов оксалата кальция и их агрегацию в моче человека, а также то, что препарат препятствует образованию камней на ранних стадиях и может представлять альтернативную форму лечения и профилактики уролитиаза.

Другое исследование, проведенное V. Murugaiyah, K.L. Chan (2009) в Малазийском университете, выявило гипоурикемический эффект экстракта филлантуса, что обусловлено урикозурическими свойствами и ингибированием ксантиноксидазы [26].

В одном из недавних исследований, проведенном A.P Manjrekar, V. Jisha et al. (2008) на кафедре биохимии Колледжа Кастурба (Индия), изучался эффект экстракта филлантуса на печень, почки и семенники после воздействия 4-хлористого углерода. Контролировались уровень малонового альдегида, трансаминаз и содержание глутатиона, а также гистологическая картина. На фоне лечения в группе, принимавшей экстракт филлантуса, достоверно снизился уровень малонового альдегида и печеночных трансаминаз, увеличилось содержание глутатиона, произошло улучшение гистологической картины, проявившееся в уменьшении признаков воспаления в биоптатах, что свидетельствует об антиоксидантных и гепатопротекторных свойствах филлантуса [27].

Другое экспериментальное исследование токсического действия этанола на окислительный стресс показало на фоне 3-недельного курса терапии достоверное улучшение показателей антиоксидантной активности, уровня глутатиона, каталазы, супероксиддисмутазы. Применение филлантуса привело к успешному ослаблению токсических эффектов, существенному дозозависимому увеличению антиоксидантной активности.

Рис. 1. Динамика активности трансаминаз при токсическом поражении печени нимесулидом

Одним из интересных исследований по изучению гепатопротективной активности филлантуса является работа M. Chatterjee, PC. Sil (2007), посвященная действию нимесулида. В исследовании оценивались показатели АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза, глутамат-пируват-трансаминаза сыворотки, содержание антиоксидантных ферментов, супероксиддисмутазы и каталазы, уровень содержания свободных радикалов, уменьшение количества глутатиона и тиобарбитуровой кислоты на фоне приема нимесулида. Было отмечено снижение уровня АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы до нормальных значений за счет цитопротективного и антихолестатического действия препарата (рис. 1). Кроме того, экстракт филлантуса восстанавливал нарушенный нимесулидом уровень печеночной супероксиддисмутазы, каталазы и глутатиона, повышая таким образом антиоксидантный и антитоксический потенциал гепатоцитов. Данные о дозозависимости эффекта свидетельствуют о том, что травяной экстракт может восстанавливать функцию печени даже при тяжелых поражениях [28].

Таким образом, положительный эффект филлантуса в отношении гепатотоксичных препаратов (в т.ч. нимесулида) обусловлен его антиоксидантным защитным действием. Кроме этого, филлантус оказывает холеретическое и литолитическое, антиоксидантное действие при лечении НАЖБП и метаболического синдрома (табл. 1). Исследования показывают также, что растение можно применять в комплексной терапии вирусных гепатитов благодаря блокированию ДНК-полимеразы вируса гепатита В, при лекарственных и токсических поражениях печени.

С клинической точки зрения представляет интерес препарат Адлив, состоящий из экстрактов андрографиса метельчатого 12,5 мг, вербезины (эклипты) белой 25 мг, филлантуса нирури 25 мг. Данная комбинация лекарственных растений и их дозировки подобраны индийскими специалистами в области аюрведы, применялись в течение многих лет и используются в настоящее время.

Адлив применяется для лечения хронических гепатитов различной этиологии (алкогольный, токсический, аутоиммунный), НАЖБП (в стадии стеатоза и стеатогепатита), в комплексной терапии вирусных гепатитов, лекарственных гепатитов и для профилактики гепатотоксичности (при назначении статинов, оральных контрацептивов, антибактериальной или противогрибковой терапии, противоопухолевых и противотуберкулезных препаратов). Адлив назначается по 1 капсуле 1-3 р./сут курсом от 1 до 4 нед., длительность применения определяется необходимостью продолжения терапии заболевания.

Множество международных исследований, проведенных на высоком научном уровне, показывают широкие возможности применения указанных растительных экстрактов (как в отдельности, так и в комбинациях) в лечении заболеваний печени различной этиологии, в т.ч. жирового, алкогольного, лекарственного и токсического генеза, а также дополнительные эффекты в отношении паразитарных и вирусных заболеваний.

ЛИТЕРАТУРА

1. Pratt D.S., Kaplan M.M. Evaluation of abnormal liver-enzyme results in asymptomatic patients // N Engl J Med. 2000. Vol. 342. Р. 1266.
2. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Hepatocellular carcnoma - United States, 2001-2006// MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2010. Vol. 59. Р. 517.
3. Wiliams C.D., Stengel J., Asike MI et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: a prospective study// Gastroenterology. 2011. Vol. 140. Р. 124.
4. Vernon G, Baranova A, Younossi Z.M. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults // Aliment Pharmacol Ther. 2011. Vol. 34. Р. 274.
5. Lazo M., Hernaez R., Eberhardt M.S. et al. Prevalence of nonalcoholic Fatty liver disease in the United States: the third national health and nutrition examination survey, 1988-1994 //Am J Epidemiol, 2013. Vol. 178. Р. 38.
6. Shapiro MA, Lewis J.H. Causality assessment of drug-induced hepatotoxicity: promises and pitfalls // Clin Liver Dis. 2007. Vol. 11. Р. 477.
7. Galan M.V., Potts JA, Silverman AL, Gordon S.C. The burden of acute nonfulminant drug-induced hepatitis in a United States tertiary referral center [corrected] // J Clin Gastroenterol. 2005. Vol. 39. Р. 64.
8. De Valle M.B., Av Klinteberg V., Aem N. et al. Drug-induced liver injury in a Swedish University hospital out-patient hepatology clinic // Aiment Pharmacol Ther 2006. Vol. 24. Р. 1187.
9. D ssing M., Andreasen P.B. Drug-induced liver disease in Denmark. An analysis of 572 cases of hepatotoxicity reported to the Danish Board of Adverse Reactions to Drugs// Scand J Gastroenterol. 1982. Vol. 17. Р. 205.
10. Meier Y, Cavallaro M., Roos M. et a. Incidence of drug-induced liver injury in medical inpatients // Eur J Clin Pharmacol. 2005. Vol. 61. Р. 135.
11. Friis H., Andreasen P.B. Drug-induced hepatic injury: an analysis of 1100 cases repored to the Danish Committee on Adverse Drug Reactions between 1978 and 1987// J Intern Med. 1992. Vol. 232. Р. 133.
12. Pillans P.I. Drug associated hepatic reactions in New Zealand: 21 years experience // N Z Med J. 1996. Vol. 109. Р. 315.
13. Sgro C., Clinard F. Ouazir K. et al. Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population-based study // Hepatology. 2002. Vol.36. Р. 451.
14. Larrey D. Epidemiology and individual susceptibility to adverse drug reactions affecting the liver // Semin Liver Dis. 2002. Vol. 22. Р. 145.
15. Suriyakalaa U., Antony J.J., Suganya S. et al. Hepatocurative activity of biosynthesized silver nanoparticles fabricated using Andrographis paniculata. // Colloids Surf B Biointerfaces. 2013 Feb. Vol. 1 (102). Р. 189-194.
16. Renugadevi G., Ramanathan T., Shanmuga P.R. et al. Studies on effects of Andrographis paniculata and Andrographis lineate nees extracts against two mosquitos Culex quinquefasciatus and Aedes aegypti// Asian Pac J Trop Med. 2013 Mar. Vol. 6 (3). Р. 176-179.
17. Sule A, Ahmed Q.U., Latip J. et al. Antifungal activity of Andrographis paniculata extracts and active principles against skin pathogenic fungal strains in vitro // Pahrm Biol. 2012 Jul. Vol. 50 (7). Р. 850-866.
18. Jain P.K., Khurana N. Pounikar Y. et al. Enhancement of absorption and hepatoprotectve potential through soya-phosphatidylcholine-andrographolide vesicular system // J Lposome Res. 2013 Jun. Vol. 23 (2). Р. 100-108.
19. Krithika R, Verma R. Shrivastav P. Antoxidative and cytoprotectve effects of andrographolide against CCl4-induced hepatotoxity in HepG2 cells // Hum Exp Toxicol. 2013 May. Vol. 32 (5). Р. 530-543.
20. Ma-Ma K, Nyunt N,, Tin KM. The protective effect of Eclipta alba on carbon tetrachloride-induced acute liver damage // Toxicol Appl Pharmacol. 1978 Sept. Vol. 45 (3). Р. 723-728.
21. Mutrthy V.N., Reddy B.P., Venkateshwarlu V. et al. Antihepatotoxic activity of eclipta alba, tephrosia purpurea and boerhaavia diffusa //Anc Sci Lie. 1992 Jan. Vol. 11(3-4). Р. 182-186.
22. Saxena AK, Singh B, Anand KK. Hepatoprotective effects of Eclipta alba on subcellular levels in rats // J Ethnopharmacol. 1993 Dec. Vol. 40 (3). Р. 155-161.
23. Singh B., Saxena AK, Chandan B.K. et al. In vivo hepatoprotective actvity of active fracton from ethanolic extract of Eclipta alba leaves// Indian J Physiol Pharmacol. 2001 Oct. Vol. 45 (4). Р. 435-441.
24. Ramesh V., Hari R., Pandian S. et al. Antioxidant activity of combined ethanol extract of Eclipta aba and Piper longum Lnn // J Complement Integr Med. 2011 Dec. Vol. 7. Р. 8.
25. Jaiswal N., Bhatia V., Srivastava S.P. et al. Antidiabetic effect of Eclipta alba associated with inhibition fo alpha-glucosidase and aldose reductase // Nat Prod Res. 2012. Vol. 26 (24). Р. 2362-2367.
26. Murugayah V., Chan K.L. Mechanisms of antihyperuricemic effect of Phyllanthus niruri and its lignan constituents // J Ethnopharmacol. 2009 Jul 15. Vol. 124 (2). Р. 233-239.
27. Manjrekar A.P., Jisha V, Bag P.P. et al. Effect of Phyllanthus niruri Lnn. treatment on liver, kidney and testes in CCl4 induced hepatotoxic rats // J Exp Biol. 2008 Jul. Vol. 46 (7). Р. 514-520.
28. Chatterjee M., Si P.C. Protective role of Phyllanthus niruri against nimesulide hepatic damage // Indian J Clin Biochem. 2007 Mar. Vol. 22 (1). Р. 109-116.