Урогенитальная хламидийная инфекция. Подходы к диагностике и терапии

проф. Г. А. Дмитриев
ГУ ЦНИКВИ МЗ РФ (г. Москва) ,  2002 г.

Хламидиозы - разнообразные по патогенезу и клиническим проявлениям заболевания людей и животных. Наибольшее значение приобрели урогенитальные хламидийные инфекции, относящиеся к инфекциям, передаваемым половым путем (ИППП). Они поражают мужчин и женщин, регистрируются у детей и новорожденных, окажывают негативное влияние на репродуктивное здоровье и часто являются причиной бесплодия. Уровень заболеваемости урогенитальным хламидиозом в мире ежегодно составляет, по данным некоторых авторов, 90 млн. человек, что, в свою очередь, ведет к колоссальным экономическим потерям(16).

Хламидии – грамотрицательные бактерии с облигатным внутриклеточным энергозависимым паразитизмом  и уникальным циклом развития, что и определяет таксономическое положение этих микроорганизмов в системе прокариотов. Chlamydia trachomatis  - первый представитель обширной группы микроорганизмов, объединенных в порядок Chlamydiales. Открытие новых микроорганизмов с характерным для хламидий циклом развития параллельно с исследованиями генома ранее известных представителей рода Chlamydia привело к необходимости пересмотра классификации и номенклатуры порядка Chlamydiales (10). В соответствии с этим семейство Сhlamydiacеae, которое ранее включало только один род  Chlamydia  и Chlamydophila . Два новых вида, Сh. muridarum  и  Ch. suis, присоединившись к Ch. trachomatis, вошли в состав рода  Chlamydia. Род  Chlamydophila составляют уже известные виды Chlamydophila psittaci (Chlamydia psittaci), Chlamydophila pneumoniae (Ch. pneumoniae)  и Сhlamydophila pecorum (Ch. pecorum).

Наиболее значимые для развитых стран урогенитальные инфекции хламидийной этиологии и их осложнения напрямую связаны с сероварами Сh. trachomatis от Д до К.

Значение и роль урогенитальных инфекций хламидийной этиологии определяется их распространением, однако его оценка связана с рядом трудностей. В частности, по различным данным, 60-80% инфекций среди женщин и до 50% - среди мужчин являются бессимптомными. Данные о частоте положительных результатов лабораторных исследований зависят от чувствительности и специфичности тестов, а также особенностей контингентов, среди которых проводилось обследование (8).

Проблемы детекции возбудителя урогенитального хламидиоза связаны и с другими обстоятельствами: наличием сочетанных (хламидийно-уреаплазменных, хламидийно-гонококковых, хламидийно-трихомонадных  и других) ИППП, а также возможностью существования латентных или персистентных форм (2). Эти формы могут не отличаться по клинической картине вызываемых заболеваний, но представляют собой результат нарушения жизненного цикла хламидий на различных фазах. Латентные формы хламидий наблюдаются при ингибировании жизненного цикла на стадии элементарных телец (ЭТ) (инфекционные метаболически неактивные формы) при невозможности вступления в новый цикл развития (например, сохранение ЭТ при отсутствии чувствительных клеток-мишеней). Ингибирование перехода внутриклеточных ретикулярных телец (РТ) (вегетативные инфекционные формы) в ЭТ приводит к персистированию атипичных включений с делящимися РТ хламидий. При этом отмечается изменение чувствительности хламидий к антибиотикам. Существование персистеных форм затрудняет диагностику урогенитального хламидиоза и требует комплексного подхода к лабораторному обследованию пациентов с учетом давности заболевания и наличия симптоматики (3).

Основные принципы диагностики хламидийной инфекции заключаются в использовании:

• люминесцирующих антител (прямая и непрямая иммунофлюоресценция);
• культурального исследования (выделение хламидий на клетках линий L-929, Mc Coy, Hela  и других);
• серологических тестов (ИФА для выделения иммуноглобулинов классов G, M, A);
• ДНК-диагностика (ПЦР-анализ, ДНК-зонды и другие);
• «быстрых» тестов (иммунохроматографические, скрининговые методы) (1).

Все они имеют свои преимущества и недостатки: время проведения анализа, чувствительность, специфичность и воспроизводимость, достоверность, соотношение – «цена – качество» и другие. Вместе с тем, в последние годы подавляющее большинство исследователей склоняется к мнению о том, что лишь комплекс тестов способен дать достоверные данные о наличии (отсутствии) хламидийной инфекции (4).

Предпочтительным является следующий алгоритм  обследования пациентов с подозрением на урогенитальный  хламидиоз:

• прямая иммунофлюоресценция (ПИФ) с культурой клеток или ПЦР-анализ при диагностике симптоматических форм заболевания;
• ИФА для определения бессимптомных и осложненных форм хламидиоза обязательно в комплексе с культурой клеток, или ПЦР-анализом.

Определенной диагностической проблемой является оценка критерия излеченности: сроки исследования после терапии и используемые тесты.

Оптимальным, на наш взгляд, является исследование материала от пациента через 1 мес. после окончания лечения в культуре клеток. Вместе  с тем имеются единичныые сообщения о том, что с этой целью может быть использован и ПЦР-анализ (5).

Необходимо отметить, что адекватная диагностика во многом зависит от квалификации персонала и качества применяемых тест-систем.

Основными группами антибиотиков, обладающими активностью в отношении C. traсhomatis и проявляющими клиническую эффективность при соответствующих инфекциях, являются тетрациклины, макролиды, фторхинолоны, и в гораздо меньшей степени беталактамы (6, 8, 9). Оценка антибиотикочувствительности облигатных внутриклеточных паразитов – хламидий осуществляется преимущественно в культуре ткани. Вместе с тем сведения о корреляции между исследованиями чувствительных хламидий в культуре ткани и эффективностью терапии - отсутствуют. В последние годы для оценки активности антибиотиков используют детекцию в монослое  инфицированных клеток хламидийной  р-РНК- методом амплификации с обратной транскриптазой (13). Для большинства антибиотиков МПК, определяемая этим методом, оказывается выше, чем полученная при использовании классического культурального метода.

По всей вероятности исследования in vitro позволяют лишь качественно выявлять наличие у антибиотиков некой антихламидийной активности и предполагать большую или меньшую клиническую эффективность; результаты клинических испытаний также далеки от истины в последней инстанции, т.к. оценку чувствительности хламидий в ходе терапии практически не проводят, отдаленные результаты часто не оценивают, причины неудач лечения анализируют  редко.

Как полагают многие авторы, в силу вышеуказанных причин многие эмпирически обснованные схемы терапии хламидиоза далеки от оптимальных (8).

Поскольку терапия урогенитальнного хламидиоза является весьма сложной проблемой, то наряду с известными лекарственными препаратами: тетрациклинового ряда -  доксициклин; фторхинолонов – офлоксацин ; макролиды (эритромицин, азитромицин и другие)  находят в последние годы при этой инфекционной патологии самое широкое применение, демонстрируя определенные преимущества перед  другими  группами антибиотиков.

Макролиды представляют собой антибиотики, получившие свое название из-за наличия макроциклического лактонного ядра. Кроме широко известных препаратов – эритромицина и рокситромицина, к 14-членным полусинтетическим макролидам относится кларитромицин, имеющий большое клиническое значение в отношении подавления грамположительных кокков (стафилококков, стрептококков), грамотрицательных микробов (гонококков, энтеробактерий, бордетелл, маракселл, всех видов легионелл), анаэробных бактерий (видов бактероидов, клостридий, пропионбактерий, пептококков), а также особенно  микоплазм и хламидий (11).

Антимикробный эффект обусловлен нарушением синтеза белка рибосомами микробной клетки. Как правило, макролиды оказывают бактериостатическое действие, но в высоких концентрациях способны на бактерицидное воздействие. Кроме антибактериального действия макролиды обладают умеренной иммуномодулирующей и противовоспалительной активностью (17).

Кларитромицин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, достигая максимальной концентрации через 1 ч. (250 мг) или 2 ч.(500 мг) - 1,2 и 2,41 мг/л соответственно; его биодоступность после приема внутрь составляет 55%.

Кларитромицин, как и другие макролиды обладает низкой степенью ионизации и растворим в липидах, в связи с чем хорошо распределяется в органах и тканях. Этот антибиотик хорошо проникает в различные клетки макроорганизма; максимальная концентрация кларитромицина в мононуклеарах и полиморфных лейкоцитах превышает сывороточные в 10-40 раз, что является более предпочтительным по сравнению с эритромицином, джозамицином  и рокситромицином. Важными отличиями кларитромицина от азитромицина является то, что его активность не зависит от рН среды; кларитромицин не создает длительных субингибирующих концентраций, и его всасываемость не зависит от приема пищи.

Значительный интерес представляют данные о влиянии кларитромицина на иммунную систему человека (12). Этими и другими исследователями установлено, что кларитромицин повышает фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов и усиливает миграцию их в очаг воспаления, где концентрация препарата увеличивается  в десятки (30-40) раз; кроме того, он повышает активность Т-киллеров. Кларитромицин продемонстрировал очень высокую активность (МПК₅₀ in vitro)  против Сh. trachomatis и M. hominis: 0,007мг/л и 0,12мг/л соответственно, что значительно превосходит широко используемые в клинике другие макролиды и доксициклин.

Очень  ценно  для  клиницистов  и  другие  особенности  кларитромицина -  это  единственный  макролид , который  имеет  высокоактивный  главный  метаболит ( 14-гидроксикларитромицин), который  не  уступает ( а  для  ряда  патогенов  и  превосходит) по  антибактериальному  действию  основной  препарат. Все  макролиды  при  приёме  внутрь  проходят  так  называемый «эффект  первого  прохождения  через  печень» с  образованием  фармакологически  неактивных  метаболитов ( все, кроме  кларитромицина).

Весьма  ценно  и  то  обстоятельство, что  кларитромицин – это  единственный  макролид  с  высоким  процентом  выведения  через  почки ( остальные  макролиды  имеют  ярко  выраженный  печёночный  путь  выведения ). Это  позволяет  рассчитывать  на  лучшую  клиническую  эффективность  при  лечении  уретритов , простатитов  и  других  инфекционно-воспалительных  заболеваний  органов  мочевыводящей  системы.

Исследования чувствительности Сh. trachomatis  к антибактериальным препаратам у амбулаторных пациентов (неопубликованные данные О.Е. Орловой, МБЦ «Пастер», Москва, 2000 г.) продемонстрировали наличие чувствительных штаммов хламидий к кларитромицину (клабакс) в 98% случаев, по сравнению  с азитромицином - 76%, рокситромицином – 93%, спирамицином (ровамицином) – 72%. Аналогичные данные получены В.А. Исаковым (НИИ гриппа РАМН, С.-Петербург). В 1998 году при изучении чувствительности к С. trachomatis  у неоднократно леченных пациентов (хронический хламидиоз с неоднократной безуспешной терапией антибиотиками): кларитромицин продемонстрировал наибольшую чувствительность среди других макролидов, уступая только  офлоксацину.

Установлена удовлетворительная переносимость кларитромицина (15). Побочные реакции (включая незначительные  жалобы) встречаются 19,6%; среди которых чаще наблюдалась тошнота (3%), диарея (3%), диспепсия (2%), боли в животе (2%), головная боль (2%). При сравнении этих данных с другими макролидами (эритромицин, джозамицин, рокситромицин) получены близкие показатели: от 15,7 до 19%; однако реакции со стороны желудочно-кишечного тракта встречались достоверно ниже при лечении кларитромицином (7,6 и 14%). На фоне применения кларитромицина не отмечено значительных изменений лабораторных показателей. В ряде других работ процент  побочных  реакций кларитромицина ещё ниже, и не превышает 10%. Вообще  для  всех  макролидов  характерна хорошая переносимость и  безопасность. Побочные действия нечасты и , как правило , не требуют отмены препарата. Макролиды – единственная  группа  антибиотиков , применяемая  для  лечения  хламидиоза  у  беременных.

Таким образом, исходя из требований, предъявляемых к антихламидийным препаратам: активность в отношении патогена (Ch. trachomatis), хорошая переносимость, создание  высоких внутриклеточных концентраций, можно заключить, что кларитромицин  полностью  соответствует этим положениям.

В последние годы получены сведения о высоком клиническом эффекте кларитромицина при терапии ИППП (7, 15). Отличный клинический эффект наблюдался у 188 из 204 больных с хламидийным уретритом (92%) и у 99 из 116 больных с нехламидийным, негонококковым уретритом, (преимущественно уреаплазменным); менее выраженный эффект получен у больных со смешанным (хламидийно-гонококковым) уретритом (55%) и уретритом, вызванным гонококками (48%). Поэтому  кларитромицин (как и другие макролиды) активно не позиционируется для лечения гонорейной инфекции. 

 Очень хорошие результаты получены при терапии женщин с цервицитом, обусловленным Ch. trachomatis в Японии (18) –100%, причём  в короткие сроки. Процент эрадикации хламидии (100%) был одинаков при 7 и 14 дневных курсах кларитромицина. Похожие данные были  продемонстрированы  П.В.Будановым (19) при лечении уреаплазмоза у беременных – кларитромицин  опережал  в  среднем на 3,21 дня  азитромицин и джозамицин  по скорости исчезновения микробиологических  признаков уреаплазмоза.

 Проведя терапию кларитромицином, Н.С. и Н.Н. Потекаевы (7) достигли положительного результата в 92% (24 из 26 пациентов), причем почти в половине случаев (12) хламидиоз был ассоциирован с другими урогенитальными инфекциями: трихомонады, гонококк, микоплазмы.

Таким образом, новый макролид – кларитромицин обладает высокой эффективностью против многих грамоположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе особенно  против возбудителя урогенитального хламидиоза; хорошей переносимостью, биодоступностью, иммуномодулирующим воздействием  на фагоцитарно-макрофагальную систему; редкими побочными явлениями, не требующими отмены препарата; удобством в применении: 250 мг 2 раза в сутки или 500 мг 1 раз в сутки (пролонгированная форма).

В последнем обзоре по современной антибиотикотерапии (20) проф. С.В.Яковлев и В.П.Яковлев  отнесли  кларитромицин  в  число  препаратов  первого  ряда ( вместе с традиционными доксициклином  и  азитромицином) для  лечения  хламидиоза.

Безусловно, этот препарат в ближайшее время займет ведущее место в терапии хламидиоза, микоплазмоза и других ( в том числе сочетанных) инфекций, передаваемых половым путем, а также других мочеполовых инфекций.

Список литературы
1. Аковбян В.А., Дмитриев Г.А. /Инфекции, передаваемые половым путем. Приложение к журналу “Здоровье”. 2000 г. 62 с.
2. Bragina E.E., Gomberg M.A., Dmitriev G.A. /Electron microscopic evidence of persistent chlamydial infection following treatment. JEADV, 2001, 15, 405–409.
3. Дмитриев Г.А. и соавт. Лабораторная диагностика урогенитального хламидиоза. Пособие для врачей. М., 1999, 19 с.
4. Киселев В.И., Дмитриев Г.А., Латыпова М.Ф., Полимеразная цепная реакция в диагностике урогенитальных инфекций. Пособие для врачей. М., 2000, 16 с.
5. Киселев В.И., Латыпова М.Ф. Дмитриев Г.А. и др. /ПЦР-анализ в качестве критерия излеченности урогенитального хламидиоза. ВДиВ, 2001, №4, с. 4-5.
6. Методические материалы по диагностике и лечению наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) и заболеваний кожи. М., 2001, с. 39-43.
7. Потекаев Н.С., Потекаев Н.Н. /Кларитромицин (клацид) в терапии урогенитального хламидиоза. Кремлевская медицина. Клин. вестник, 1998, №4, с. 1-4.
8. Сидоренко С.В. /Антибактериальная терапия инфекций, вызываемых C. trachomatis. Антибиотики и химиотерапия, 2001, 46, 2, с. 3-9.
9. Страчунский Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. Антибактериальная терапия. Практическое руководство. М., 2000, с. 42-46.
10. Эдельштейн И.А. Фундаментальные изменения в классификации хламидий и родственных им микроорганизмов порядка Сhlamydiales. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 1999, №1, т.1, с.5-11.
11. Яковлев В.П. /Новый макролидный антибиотик кларитромицин. Клиническая антимикробная химиотерапия. 1999, т.1, с. 1-13.
12. Auteri A., Pasgui A., Bruni F. Intern. J. Immunother. 1993, IX, №4, 211-216.
13. 13. Cross N.A. et al. Antimicrobial susceptibility tenbing of C. trachomatis using, a revise transcriptase PCR-Based method. Antimicrob. Agents Chemother., 1999, 43, 2311-2313.
14. Neu H.C. The development of macrolides: clarithromycin in perspective. J. Antimicrob. Chemother., 1991, 27 (suppl.A.) 1-9.
15. Peters D.H., Clissold S.P. Clarithromycin. A review of its antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic potential. Drags, 1992, 44, 117-64.
16. Stephens R.S. Chlamydia. Intracellular Biology, Pathogenesis and Immunity. Washington: ASM Press, 1999, 143-146.
17. The second international conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Venic, Italy, 1994, 12-22 Jan.
18. Mikamo H. et al. Adequate macrolide treatment schedules for uterine cervicitis caused by Chlamydia trachomatis. Chemotherapy. 45(5):396-8, 1999  Sep-Oct.
19. Буданов П.В. и соавт. Возможности использования кларитромицина для лечения перинатальных инфекций. Материалы 8-го Российского национального конгресса «Человек и лекарство» 2001г.
20.    С.В.Яковлев, В.П.Яковлев. Антимикробная терапия в таблицах. Consilium medicum  2001,   .                       том  3, №1.

Клабакс -